專利名稱：制備5－羥基－3－氧－己酸衍生物的新方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新的制備具有光學活性的5-羥基-3-氧-己酸衍生物或其互變異構體的方法，該衍生物具有下式(1) 其中R代表氫，飽和-C1-C4-烷基，或不飽和-C2-C4烷基，以及X代表鹵素，例如Br，Cl，I等，該衍生物是一種用于制備已知作為高膽固醇血癥和高脂血癥的治療劑的抑制素例如阿托伐他汀，瑞舒伐他汀(rosuvastatin)的有用的中間體。
背景技術：
在已經(jīng)存在的用于制備上述式(1)化合物的方法中，一種光學活性的3-羥基酯化合物與經(jīng)在低溫(-78℃)處理二異丙基酰胺鋰(LDA)或六甲基二硅疊氮化鋰(LHMDS)生成的乙酸叔丁酯烯醇化鋰起反應，生成式(1)化合物(見美國專利5,278,313)。最近，通過在克萊森縮合前添加格氏試劑，與上述相類似的一個反應也得以實現(xiàn)。該條件允許反應在5℃進行(見歐洲專利公開No.1104750)。
但是，上述過程中都使用了過量的六甲基二硅疊氮化鋰或二異丙基酰胺鋰，這在工業(yè)生產(chǎn)中存在一些問題。而且，即使在極低的溫度下，前面的合成路線也會同時生成大量不希望得到的副產(chǎn)物，使合成路線復雜化(見Tetrahedron Lett.，2002，43，2679-2682)。后一方法與前面的相比，其產(chǎn)率相當?shù)汀：笠环椒ㄎㄒ坏膬?yōu)點是反應可以在5℃下進行。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人針對上述方法中存在的問題進行了大量的研究工作。因此，發(fā)明人研究了一種制備式(1)化合物的新方法，即使用有機酸或其衍生物原位活化的鋅金屬來催化(S)-4-鹵代-3-羥基丁腈和α-鹵代乙酸或α-鹵代乙酸酯的布勒斯反應。在這條新的路線中形成副產(chǎn)物的量很少，并且所有的反應可以在室溫附近或更高的溫度下進行。
因此，本發(fā)明提供了一種制備上述所定義的式(1)化合物或其互變異構體的有效的方法，即在布勒斯反應中使用有機酸或其衍生物原位活化的鋅金屬。
完成本發(fā)明的最佳模式本發(fā)明涉及一種制備式(1)化合物或其互變異構體的方法 其中R代表氫，飽和C1-C4-烷基，或不飽和C2-C4烷基，以及X代表鹵素，例如Br，Cl，I等，該方法包括以下步驟1)下式(2)的(S)-4-鹵代-3-羥基丁腈衍生物 其中X的定義如前所述，并且P代表氫或羥基保護基團，與如下式(3)所示的α-鹵代乙酸或α-鹵代乙酸酯反應YCH2CO2R (3)其中，R的定義如前所述，并且Y代表Br或I，該反應在有機溶劑中于被有機酸或其衍生物活化的鋅金屬存在下進行，并且2)在酸水溶液存在下，步驟1)的產(chǎn)物被水解。
式(1)化合物的互變異構體是指下式(1a)的烯醇式形式化合物 但是，按本發(fā)明的方法所得到的主要產(chǎn)物為式(1)化合物。
本發(fā)明的關鍵之處在于，當使用被有機酸或其衍生物激活的鋅金屬時，式(2)的腈官能團與式(3)的α-鹵代乙酸或α-鹵代乙酸酯進行布勒斯反應生成式(1)的β-酮酯基團。該反應機理可描述如反應流程

圖1所示反應流程圖1 在本發(fā)明之方法中，向攪拌下的鋅金屬有機溶劑懸浮液中加入催化量的有機酸或其衍生物，混合液邊回流邊攪拌以活化鋅金屬。然后向混合液中緩慢加入式(2)的腈化合物和式(3)的α-鹵代乙酸或α-鹵代乙酸酯化合物，以制備式(4)的烯胺中間體。反應完成后，將整個混合物用酸水溶液進行水解，以生成所需的式(1)化合物。其各自的反應條件將在后面詳細闡述。
式(2)中的P基團代表氫或羥基保護基團。羥基保護基團包括SiRR1R2，其中R的定義如前面所述，R1和R2分別代表氫、飽和C1-C6-烷基，不飽和C2-C6烷基，或者C6-C12芳香基團，以及乙氧基乙基和四氫吡喃基。SiRR1R2基團優(yōu)選包括三甲基甲硅烷基(TMS)，三乙基甲硅烷基(TES)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。在純度和產(chǎn)率方面，三甲基甲硅烷基是最優(yōu)的羥基保護基團。
反應溶劑可以使用四氫呋喃、苯、甲苯和醚。其中在純度和產(chǎn)率方面，四氫呋喃是最佳選擇。
式(3)的α-鹵代乙酸或α-鹵代乙酸酯化合物在0.5至2.0小時內(nèi)逐滴加入，當加入時間在1.0至1.5小時之間時，純度和產(chǎn)率最令人滿意。優(yōu)選使用相當于式(2)化合物1.0至3.0當量的式(3)化合物。尤其使用R取代基為飽和C1-C4-烷基的式(3)化合物為佳。在各種鹵代乙酸烷基酯中，鹵代乙酸異丙酯要好于鹵代乙酸甲酯或乙酯，并且在產(chǎn)率方面，鹵代乙酸叔丁酯要好于鹵代乙酸異丙酯。
優(yōu)選使用相當于式(2)化合物1.0至3.0當量的鋅金屬。鋅金屬通常在20至120℃的溫度范圍內(nèi)邊與溶劑攪拌邊進行回流。優(yōu)選使用鋅屑或鋅粉。
至于活化鋅金屬的有機酸或其衍生物，優(yōu)選使用相當于式(2)化合物0.001至0.1當量的R3CO2H，R3SO3H，R3CO2TMS，R3SO3TMS，或者(R3SO2)2NH，其中R3代表氫，飽和C1-C6-烷基，不飽和C2-C6烷基，鹵素取代的飽和C1-C6-烷基，鹵素取代的不飽和C2-C6烷基，C6-C12芳香基團或鹵素取代的C6-C12芳香基團。
鹽酸水溶液或硫酸水溶液可被用于水解反應步驟，而鹽酸更合適。考慮純度和產(chǎn)率因素，優(yōu)選將反應溶液的pH值調(diào)至3到4之間。在0至5℃的溫度范圍內(nèi)逐滴加入酸水溶液，優(yōu)選在該溫度下邊攪拌邊水解。
本發(fā)明之方法比以前的方法具有如下優(yōu)點1)副產(chǎn)物生成最少，2)所有的反應在室溫或更高溫度下進行，3)通過使用有機酸介導的活化作用，使各種試劑、α-鹵代乙酸或α-鹵代乙酸酯和鋅的使用量最少。
所有這些改進應該有效地完成該方法，并且增進產(chǎn)品的質量和產(chǎn)率。
本發(fā)明將用以下實施例來做進一步解釋。
實施例實施例1(S)-6-氯-5-羥基-3-氧-己酸叔丁酯的制備
將鋅屑(690mg)，四氫呋喃(4.0m1)和甲烷磺酸(10mg)加入反應容器中，并將混合液邊回流邊攪拌。在1小時內(nèi)向混合液中加入(S)-4-氯-3-三甲基硅烷基氧丁腈(1.00克)，接著加入溴代乙酸叔丁酯(2.04克)?；旌弦夯亓鲾嚢?0分鐘，然后冷卻至0℃。逐滴加入3N的鹽酸水溶液直至反應溶液的酸度值為pH4，然后將反應溶液攪拌3小時。反應結束后，減壓蒸干四氫呋喃，殘渣用乙酸乙酯提取后經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/3，v/v)得到目標化合物，產(chǎn)率為87％(1.07克)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ烯醇型(7％)12.40(bs，1H)，5.01(s，1H)，4.19(m，1H)，3.61(m，2H)，2.88(m，2H)，2.54(m，1H)，2.49(bs，1H)，2.47(m，1H)，1.49(s，9H).
酮型(93％)4.32(m，1H)，3.62(m，2H)，3.42(s，2H)，3.00(bd，1H)，2.88(m，2H)，1.48(s，9H).
質譜(ESI，m/z)497(2M+Na+2)，495(2M+Na)，261(M+Na+2)，259(M+Na).
權利要求
1.一種制備式(1)化合物或其互變異構體的方法 其中，R代表氫，飽和-C1-C4-烷基，或不飽和-C2-C4-烷基，以及X代表鹵素，該方法包括以下步驟1)下式(2)的(S)-4-鹵代-3-羥基丁腈衍生物 其中X如上所定義，并且P代表氫或羥基保護基團，與下式(3)所示的α-鹵代乙酸或α-鹵代乙酸酯化合物反應YCH2CO2R(3)其中，R如上所定義，并且Y代表Br或I，該反應在有機溶劑中于被有機酸或其衍生物激活的鋅金屬存在下進行，并且2)在酸水溶液存在下，步驟1)的產(chǎn)物被水解。
2.權利要求1所述的方法，其中式(2)(S)-4-鹵代-3-羥基丁腈衍生物中的P代表氫，或者代表SiRR1R2，其中R的定義如權利要求1所述，并且R1和R2各代表氫、飽和C1-C6-烷基、不飽和C2-C6烷基，或者C6-C12芳香基團，或者代表乙氧基乙基或四氫吡喃基。
3.權利要求2所述的方法，其中P代表三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
4.權利要求3所述的方法，其中P代表三甲基甲硅烷基。
5.權利要求1所述的方法，其中有機溶劑是選自四氫呋喃，苯，甲苯和醚中的一種或幾種溶劑。
6.權利要求5所述的方法，其中有機溶劑是四氫呋喃。
7.權利要求1所述的方法，其中式(3)α-鹵代乙酸或α-鹵代乙酸酯化合物中的R代表飽和C1-C4-烷基。
8.權利要求7所述的方法，其中R代表叔丁基。
9.權利要求1或7所述的方法，其中式(3)α-鹵代乙酸或α-鹵代乙酸酯化合物的用量相當于式(2)化合物的1.0至3.0倍當量。
10.權利要求1所述的方法，其中鋅金屬的用量相當于式(2)化合物的1.0至3.0倍當量。
11.權利要求10所述的方法，其中鋅金屬為鋅屑或鋅粉。
12.權利要求1所述的方法，其中有機酸或其衍生物選自R3CO2H，R3SO3H，R3CO2TMS，R3SO3TMS，以及(R3SO2)2NH，其中R3代表氫，飽和C1-C6-烷基，不飽和C2-C6烷基，鹵素取代的飽和C1-C6-烷基，鹵素取代的不飽和C2-C6烷基，C6-C12芳香基團或鹵素取代的C6-C12芳香基團。
13.權利要求12所述的方法，其中有機酸或其衍生物的用量相當于式(2)化合物的0.001至0.1倍當量。
14.權利要求1所述的方法，其中酸水溶液為鹽酸或硫酸水溶液。
15.權利要求1所述的方法，其中所加酸水溶液的量應使pH值調(diào)至3到4。
16.權利要求15所述的方法，其中酸水溶液應在0至5℃的溫度范圍內(nèi)逐滴加入。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備光學活性5－羥基－3－氧－己酸衍生物或其互變異構體的新方法，所述5－羥基－3－氧－己酸衍生物或其互變異構體可用作制備抑制素，如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的中間體。(S)－4－鹵代－3－羥基丁腈與鹵代乙酸的布勒斯反應被用作提供所述產(chǎn)品的主要反應，其能使副產(chǎn)物形成最小化，并具有優(yōu)良的產(chǎn)率。
文檔編號C07C59/90GK1738789SQ200380108888
公開日2006年2月22日 申請日期2003年11月17日 優(yōu)先權日2003年1月16日
發(fā)明者申鉉翼, 崔輔斘 申請人:株式會社Lg生命科學