專利名稱：四甲基吡嗪生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，具體而言涉及四甲基吡嗪的化學(xué)合成方法。
背景技術(shù)：
四甲基吡嗪的英文名稱為tetramethylpryazine，英文簡寫為TMPZ或者TMP，化學(xué)名稱是2，3，5，6-四甲基吡嗪。最早是從中藥川芎、莪術(shù)根莖、通風(fēng)麻樹莖等中提取的，所以也叫川芎嗪。四甲基吡嗪的分子結(jié)構(gòu)式如下 藥理研究證明其鹽酸鹽和磷酸鹽均具有抗血小板聚集的作用，并且對于多種疾病和癥狀有良好的作用。相對而言，磷酸川芎嗪較鹽酸川芎嗪在體內(nèi)的吸收更有規(guī)律和較為安全，因此，川芎嗪的各種制劑中的活性成分多用磷酸川芎嗪。參見，中國專利申請02156892.8，名稱為“含磷酸川芎嗪的滲透泵控釋制劑及其制備方法”，申請日為2002年12月20日，申請人是北京中惠藥業(yè)有限公司。
磷酸川芎嗪的化學(xué)名稱為2，3，5，6-四甲基吡嗪磷酸鹽(英文名稱是2，3，5，6-Tetramethylpyrazine phosphate)。其結(jié)構(gòu)式為 分子式C8H12N2·H3PO4·H2O，分子量為252.21。磷酸川芎嗪具有抗血小板聚集和解聚，擴張小動脈，改善微循環(huán)、腦血流和活血化淤作用。用于缺血性腦血管疾病，如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞引起的腦梗死?，F(xiàn)有劑型有片劑、膠囊劑和注射劑。
四甲基吡嗪可以用作香料、食品添加劑、光敏劑、醫(yī)藥和農(nóng)藥的中間體，其香氣特征為烘烤、花生、榛子、可可香氣。在FEMA中，四甲基吡嗪的編號為3237；在CAS中的編號為1124-11-4。
有關(guān)四甲基吡嗪的化學(xué)合成，已經(jīng)進行了大量的研究。例如，H.Fisher and B.Walach，Ann.，447，38(1926)中公開了使用3-氨基-2-丁酮和2-丁酮在堿性溶液中合成2，3，5，6-四甲基吡嗪，但是產(chǎn)率很低。參見A.W.Johnson and R.Price，Organice Syntheses，CV 5，1022中的有關(guān)該方法的評論。
也有使用2，3-丁二酮一肟(英文名稱為2，3-Butanedionemonoxime或Diacetyl monoxime，簡寫為DAM)制備四甲基吡嗪的方法已經(jīng)予以公開，制備方法主要有兩類。一類是用化學(xué)試劑還原2，3-丁二酮一肟；另一類使用氫氣還原2，3-丁二酮一肟。參見中國專利ZL98124478.5，四甲基吡嗪的制備方法，申請日1998年11月11日，專利權(quán)人浙江大學(xué)。
使用2，3-丁二酮一肟經(jīng)過還原制備四甲基吡嗪的方法存在不少缺點。雖然依據(jù)具體采用的還原步驟和方式的不同而有不同的問題，但是最重要的是原料2，3-丁二酮一肟的來源問題。一般來說，2，3-丁二酮一肟是通過丁酮肟化法制備。參見，W.L.Semon and V.R.Damerell，Organic Syntheses，CV2，204。其中需要使用毒性大的氣體亞硝基乙酯。亞硝基乙酯是用濃硫酸與亞硝酸鈉反應(yīng)生成亞硝酸氣體，再與乙醇起反應(yīng)生成。
所以存在對更有效、更方便和更安全的四甲基吡嗪合成方法的需求，本發(fā)明的一個方面就是滿足了這一需求。
另外由于磷酸川芎嗪是重要的藥物化合物，不僅存在高效合成的需要，更是存在合成產(chǎn)物雜質(zhì)少、毒性低的需要。所以，本發(fā)明的另外一個方面是提供了一種制備磷酸川芎嗪的方法，滿足了制藥工業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生的需要。
發(fā)明概述第一個方面，本發(fā)明提供了一種合成四甲基吡嗪的新方法，該方法使用氨基丁酮通過縮合反應(yīng)制備四甲基吡嗪。不同于現(xiàn)有技術(shù)采用2，3-丁二酮一肟通過還原反應(yīng)制備四甲基吡嗪。
氨基丁酮與氨基丁酮分子之間的縮合反應(yīng)是一種自行縮合，縮合反應(yīng)形成了四甲基二氫吡嗪；通過通入水蒸汽，利用其中的原子態(tài)氧，[O]，將四甲基二氫吡嗪氧化脫氫形成四甲基吡嗪。因此本發(fā)明的方法從反應(yīng)原理上包括如下兩個步驟a).氨基丁酮縮合為四甲基二氫吡嗪；和b).四甲基二氫吡嗪氧化脫氫為四甲基吡嗪。
在本發(fā)明的方法中，將含有氨基丁酮的溶液置于蒸餾鍋中，加入堿溶液適量，進行縮合反應(yīng)形成四甲基二氫吡嗪，并且夾套通蒸汽使四甲基二氫吡嗪自動氧化脫氫得到四甲基吡嗪。
氨基丁酮在堿性條件下，會發(fā)生的轉(zhuǎn)變。其中烯醇式氨基丁酮更利于進行縮合反應(yīng)。優(yōu)選地，使用氫氧化鈉的水溶液促進酮式氨基丁酮向烯醇式氨基丁酮轉(zhuǎn)變。這種轉(zhuǎn)變也可以使用本技術(shù)領(lǐng)域已知的其他方法進行。
在工藝上，上述的反應(yīng)過程沒有截然分開，而是連續(xù)進行的。也就是在堿性條件下，酮式向烯醇式的轉(zhuǎn)變達到平衡；隨著縮合以及氧化脫氫的進行，氨基丁酮進一步轉(zhuǎn)變?yōu)橄┐际?，從而又進行縮合和氧化脫氫反應(yīng)。所以，本發(fā)明的方法也可以看作是在氨基丁酮溶液中加入堿液和通入蒸汽，得到四甲基吡嗪或者四甲基吡嗪三水合物結(jié)晶。其中優(yōu)選的是，所述氨基丁酮是3-氨基丁酮，所述堿液是氫氧化鈉水溶液，所述蒸汽是水蒸汽。
在本發(fā)明中，烯醇式氨基丁酮通過分子間兩兩縮合形成四甲基二氫吡嗪，經(jīng)過脫氫氧化后可以成為四甲基吡嗪，能夠以四甲基吡嗪三水合物的形式結(jié)晶出來。
在本發(fā)明中，氨基丁酮可以通過下述方法制備將丁酮置于干凈反應(yīng)鍋中，攪拌中，使反應(yīng)鍋溫度保持在15℃以下，加入鹽酸，并通入氯氣，光照下進行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束所得的反應(yīng)液用于下一步反應(yīng)，不需處理。其中含有3-氯丁酮。按照丁酮與氯氣的摩爾比計算，其中氯氣使用量可以過量。
在氨化鍋中通入氨水，加溫并不斷攪拌，在其中溶解碳酸氫銨和氯化銨。制得溶液后，將氨化鍋的溫度控制在50～60℃，然后緩緩滴加上述的含3-氯丁酮的反應(yīng)液，滴加時間控制在1～2時，滴加完畢再保溫2小時，反應(yīng)液中生成了3-氨基丁酮。不需進一步處理可以用于隨后的反應(yīng)。其中按照3-氯丁酮與氨水的摩爾比計算，氨水用量可以過量。
在本發(fā)明中，經(jīng)過上述方法從丁酮制備的含有3-氨基丁酮的溶液可以直接抽入蒸餾鍋中，加入堿液，通入蒸汽，即可以在餾出液中生成四甲基吡嗪。
用丁酮制備氨基丁酮的步驟也可以參考本領(lǐng)域的相關(guān)方法進行。
本發(fā)明的另一個方面是有關(guān)四甲基吡嗪的酸加成鹽的制備法。將四甲基吡嗪置于反應(yīng)鍋中，加熱攪拌溶解在乙醇中；然后逐滴加入磷酸，在1小時內(nèi)加完。滴加完成，再升溫回流30分鐘，通過活性炭脫色，過濾。將過濾所得濾液靜置結(jié)晶得到磷酸川芎嗪。按照四甲基吡嗪與酸的摩爾比計算，酸可以過量。
有關(guān)四甲基吡嗪的酸加成鹽的制備法可以總結(jié)為以下步驟a).溶解四甲基吡嗪于乙醇中，溫度為40-60℃；b).在步驟a)所得溶液中滴加磷酸；和c).結(jié)晶得到磷酸川芎嗪。
本發(fā)明的另一個方面是提供了磷酸川芎嗪的精制方法。采用乙醇作為溶劑溶解磷酸川芎嗪粗品，用活性炭脫色，過濾除雜。將過濾所得濾液靜置結(jié)晶得到磷酸川芎嗪。靜置是在5℃以下進行，保持1小時以上。然后將磷酸川芎嗪晶體用適量冷凍酒精充分打漿洗滌后，甩干，經(jīng)真空干燥得到精制磷酸川芎嗪。為了提高純度，滿足更高的要求，上述方法可以重復(fù)數(shù)次。
本發(fā)明的磷酸川芎嗪精制方法可以和磷酸川芎嗪制備方法結(jié)合使用得到更高純度的磷酸川芎嗪。
發(fā)明詳述本發(fā)明采用丁酮氯化法制備川芎嗪，該生產(chǎn)工藝革除了一般采用丁酮肟化法的弊端。在丁酮肟化法中，要求制備毒性大的氣體亞硝基乙酯。其中亞硝基乙酯是用濃硫酸與亞硝酸鈉反應(yīng)生成亞硝酸氣體，然后通過與乙醇起反應(yīng)生成。
在本發(fā)明中，尤其應(yīng)用了如下反應(yīng)或者作用過程 本發(fā)明首先是有關(guān)于使用氨基丁酮通過縮合反應(yīng)制備四甲基吡嗪。具體而言，氨基丁酮是3-氨基丁酮。通過3-氨基丁酮分子間的縮合反應(yīng)形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的化合物，向其中通入水蒸氣產(chǎn)生四甲基吡嗪。因為水蒸汽中會產(chǎn)生原子態(tài)氧，即[O]，使縮合反應(yīng)形成的環(huán)狀化合物發(fā)生氧化脫氫形成了四甲基吡嗪。在本發(fā)明中，四甲基吡嗪是以三水合物形式結(jié)晶分離的。
在本發(fā)明中，3-氨基丁酮的制備是以丁酮氯化開始的。在鹽酸存在的情況下，與氯氣在15℃以下進行反應(yīng)。反應(yīng)可以有光照。溫度優(yōu)選為8～10℃。反應(yīng)中應(yīng)該小心控制氯元素的用量。丁酮與氯氣的摩爾比控制在1∶1左右，氯氣可以略微多用一點以便保證丁酮氯代完全。氯氣應(yīng)該徐徐通入丁酮中，通氯氣的速度控制在15kg/30min以下。而且通氯氣結(jié)束的時候，應(yīng)該將反應(yīng)液繼續(xù)維持原來溫度半小時，這有利于氯代反應(yīng)。有關(guān)酸催化氯代反應(yīng)中控制一元氯代的方法可以參考已知方法進行。同樣地，采用其他鹵素元素對此處所述方法的變通將在本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員的理解范圍之內(nèi)，應(yīng)該看作沒有背離本發(fā)明。但是優(yōu)選使用酸催化氯代反應(yīng)，因為這有利于進行下一步的氨化反應(yīng)。
氯代丁酮與溶解有碳酸氫銨和氯化銨的氨水反應(yīng)形成氨基丁酮。氯代丁酮形成氨基丁酮是一個難于控制的化學(xué)反應(yīng)。在本發(fā)明中，由于采用了溶解有碳酸氫銨和氯化銨的氨水作為反應(yīng)體系，所以逐滴加入氯代丁酮溶液后，進行取代反應(yīng)形成3-氨基丁酮。反應(yīng)體系中，由于銨鹽和氨的平衡作用，所以反應(yīng)的產(chǎn)物可以得到很好的控制。反應(yīng)結(jié)束后，無需分離，就可以直接用于縮合反應(yīng)制備四甲基吡嗪。在反應(yīng)體系中，碳酸氫銨和氯化銨在氨水中的使用量的重量比優(yōu)選為10∶1。氯代丁酮與氨水的摩爾比控制在1∶1左右，氨水可以略微多用一點以便保證反應(yīng)完全。
3-氨基丁酮在堿性條件下，比如在加入氫氧化鈉溶液的條件下，可以發(fā)生分子內(nèi)電子云分布的變化，達到酮式和烯醇式的平衡。其中烯醇式的氨基丁酮易于進行縮合反應(yīng)。所以，縮合反應(yīng)優(yōu)選在堿性條件下進行?？梢允褂脷溲趸c溶液調(diào)節(jié)。通過對含有3-氨基丁酮的溶液進行蒸餾使3-氨基丁酮分子之間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，縮合形成四甲基吡嗪。通常采用夾套通蒸汽的辦法，在餾出液中形成了四甲基吡嗪結(jié)晶。該結(jié)晶為四甲基吡嗪三水合物。除去結(jié)晶水的方法在本技術(shù)領(lǐng)域已知的，還可以參考其他文獻資料進行。在本發(fā)明中，可以使用四甲基吡嗪三水合物進行成鹽反應(yīng)。
在本發(fā)明中，氨化反應(yīng)液可以在堿性條件下，同時完成縮合反應(yīng)和氧化脫氫反應(yīng)。條件是預(yù)先加入堿液，然后通入蒸汽進行蒸餾就可以完成縮合反應(yīng)和氧化脫氫反應(yīng)。
本發(fā)明的另外一個方面是以四甲基吡嗪為原料進行成鹽反應(yīng)。成鹽反應(yīng)的目的是將四甲基吡嗪轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌崾郊映晌?。在本發(fā)明中，以磷酸川芎嗪形成為例來說明的。
如前所述磷酸川芎嗪，鹽酸川芎嗪等具有更大的藥用價值；特別是磷酸川芎嗪。參見，中國專利申請02156892.8，名稱為“含磷酸川芎嗪的滲透泵控釋制劑及其制備方法”，申請日為2002年12月20日，申請人是北京中惠藥業(yè)有限公司；中國專利申請98122910.7，名稱為“一種治療偏癱的組合藥物注射液”，申請日為1998年11月20日，申請人是李國榮。
具體做法是利用乙醇溶解四甲基吡嗪，然后逐滴滴加計量的磷酸。注意在一小時內(nèi)滴加完畢，而后加熱使其充分作用。最后脫色過濾除雜后，在低溫下結(jié)晶。晶體就是磷酸川芎嗪。其中制備的磷酸川芎嗪是磷酸川芎嗪磷酸鹽一水合物形式。
在一個具體實施方案中，將四甲基吡嗪三水合物74公斤投入反應(yīng)鍋中，加入乙醇160公斤，啟動攪拌，加熱升溫至50～60℃，保溫溶解30分鐘?？梢允褂闷渌炯夹g(shù)領(lǐng)域已知的方法促進溶解過程的進行。而且上述加熱溶解中，也可以對溶解時間等進行一定的變化。
然后向四甲基吡嗪乙醇溶液中，緩緩滴加磷酸55公斤，控制在1小時左右滴完。滴加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，然后加熱升溫至回流30分鐘。隨后稍降溫，加入活性炭6.2公斤，再回流脫色30分鐘，趁熱壓濾，濾液冷卻至5℃以下并保持一小時以上，使結(jié)晶充分析出即可分離，甩干于80℃烘5～6小時。稱重，得磷酸川芎嗪粗品64公斤，供精制用。磷酸川芎嗪粗品是結(jié)晶分離的，所以為磷酸川芎嗪的一水合物。可以通過已知方法除去結(jié)晶水。
本發(fā)明的再一個方面是磷酸川芎嗪的精制。精制過程的要點是用乙醇溶解，和低溫結(jié)晶。
將粗品134公斤投入精制反應(yīng)鍋中，加入計量的乙醇320L，攪拌加熱至回流30分鐘，使粗品完全溶解后，加入活性炭，回流脫色30分鐘，趁熱壓濾至干，濾液冷至5℃以下并保持1小時以上，即可出料離心，甩干。晶體用適量冷凍酒精(約30L)經(jīng)充分打漿泡洗后，再甩干，過顆粒機后進旋轉(zhuǎn)真空干燥器，于60～65℃烘6小時，收粉，過旋渦振蕩篩，稱重，包裝，得產(chǎn)品119公斤。
如上所述的精制過程使用了乙醇作為磷酸川芎嗪的溶劑具有獨到之處。溶解過程在相對高的溫度下進行，而結(jié)晶在較低溫度下進行，除去晶體中乙醇的殘留可以通過高溫烘干進行。所以本發(fā)明的精制過程由于采用乙醇作為溶劑，所以可以通過控制溫度實現(xiàn)精制。具有簡單易行的特點。當(dāng)然也可以采用與乙醇具有類似特性的溶劑進行精制。
如上所述本發(fā)明所述成鹽方法和精制過程是以特定的水合物形式作為起始物質(zhì)的。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的方法也可以適合于相應(yīng)物質(zhì)的無水狀態(tài)或者其他水合狀態(tài)。結(jié)晶水的存在與否，以及結(jié)晶水的多少并不限制本發(fā)明的上述方法的應(yīng)用。所以本發(fā)明的成鹽反應(yīng)的反應(yīng)物應(yīng)該認(rèn)為是四甲基吡嗪，不應(yīng)限制其結(jié)晶水的含量；本發(fā)明的精制過程也是針對磷酸川芎嗪而言，而不僅限于磷酸川芎嗪一水合物。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種合成四甲基吡嗪的方法、一種制備磷酸川芎嗪的方法和一種磷酸川芎嗪的精制方法。有關(guān)其原理的闡述已經(jīng)在前面有所總結(jié)和圖示。為了更進一步說明本發(fā)明，現(xiàn)在結(jié)合圖1中的工藝過程再作說明。
在圖1中，丁酮制備氯代丁酮具體是在8-10℃下進行的，需要光照和加入鹽酸，反應(yīng)物是丁酮和氯氣。
氯代丁酮進行氨化的過程比較復(fù)雜，反應(yīng)物是氨水和氯代丁酮。需要用碳酸氫銨和氯化銨調(diào)節(jié)反應(yīng)的平衡。
在圖1中，氯代丁酮合成四甲基吡嗪的兩個步驟是同時進行的。在堿性和進行蒸餾的條件下，氯代丁酮可以實現(xiàn)酮式向烯醇式的轉(zhuǎn)變，進而發(fā)生縮合以及氧化脫氫，形成為產(chǎn)物四甲基吡嗪。
因此本發(fā)明所述用氯代丁酮合成四甲基吡嗪的方法，步驟簡單，易于實現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)，降低生產(chǎn)成本。也沒有使用有毒、有害或者有危險的化學(xué)物質(zhì)，所以有利于進行安全生產(chǎn)。制備的是四甲基吡嗪三水合物，其純度較高，可以適用于多種將四甲基吡嗪作為中間體的用途。
在四甲基吡嗪磷酸加成鹽的制備方法中，先將四甲基吡嗪三水合物溶解在乙醇中，加熱使溫度升高為40-50℃，滴加磷酸，然后通過回流制備出磷酸川芎嗪。
經(jīng)過壓濾、析晶、離心、甩干和烘粉步驟得到磷酸川芎嗪粗品。
有關(guān)磷酸川芎嗪的精制，主要是通過乙醇溶解和重結(jié)晶實現(xiàn)。
圖1的步驟僅僅是本發(fā)明的例證性技術(shù)方案，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以進行各種修改，依然不會背離本發(fā)明的精神。圖1中也包括很多細(xì)節(jié)性信息，不應(yīng)看作是對本發(fā)明的限制。
以上對本發(fā)明的方法的化學(xué)反應(yīng)過程或者步驟進行了描述。對反應(yīng)機理的敘述是極其詳細(xì)的，其中包括了不少細(xì)節(jié)，其用意在于促進對本發(fā)明的理解。正如本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解的那樣，這些描述或者敘述，以及實施例和說明書附圖，旨在說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。略去一些細(xì)節(jié)或者變更、替換一些次要方面也應(yīng)屬于本發(fā)明之內(nèi)。只要不背離本發(fā)明的精神和實質(zhì)，各種變化理應(yīng)看作本發(fā)明的一部分。本發(fā)明僅受所附權(quán)利要求的限制。


圖1是本發(fā)明所述方法的工藝過程圖解。
具體實施例方式
1、氯代反應(yīng)——制備3-氯丁酮將計量丁酮165kg抽入干凈的反應(yīng)鍋中，啟動攪拌，夾套開冰鹽水，內(nèi)溫冷至15℃以下，加入2.5L鹽酸，光照下通入氯氣，調(diào)節(jié)通入氯氣的速度，控制好尾氣真空度，使反應(yīng)液溫度保持在15～20℃，通氯速度控制在15kg/30min以下，待計量的氯氣(175～180kg)通完后，繼續(xù)反應(yīng)半小時反應(yīng)液供氨化用。
2、氨化反應(yīng)——制備3-氨基丁酮將800L氨水抽入氨化鍋，然后加入250kg碳酸氫銨及25kg氯化銨，加熱升溫到40～45℃攪拌溶解30分鐘，然后控制鍋內(nèi)溫度在50～60℃緩緩滴加氯代丁酮，滴加時間控制在1～2時，滴加畢，保溫反應(yīng)2小時。
3、制備四甲基吡嗪三水合物將氨化反應(yīng)液抽入蒸餾鍋中，加入計量液堿200L，夾套通蒸汽蒸餾，直到餾出液無白色或淡黃色四甲基吡嗪結(jié)晶出現(xiàn)，即可結(jié)束蒸餾。棄去殘渣，餾出液冷至5℃以下，冷凍1小時以上，出料離心，甩干。濕品74公斤供成鹽反應(yīng)用。
4、成鹽反應(yīng)——制備磷酸川芎嗪粗品將四甲基吡嗪三水合物74公斤投入反應(yīng)鍋中，加入計量的乙醇160公斤，啟動攪拌，加熱升溫至50～60℃，保溫溶解30分鐘，然后緩緩滴加計量的磷酸55公斤，控制在1小時左右滴完。滴加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，然后加熱升溫至回流30分鐘，稍降溫，加入活性炭6.2公斤，再回流脫色30分鐘，趁熱壓濾，濾液冷卻至5℃以下并保持一小時以上，使結(jié)晶充分析出即可離，甩干于80℃烘5～6小時。稱重，得磷酸川芎嗪粗品64公斤，供精制用。
5.精制磷酸川芎嗪將粗品134公斤投入精制反應(yīng)鍋中，加入計量的乙醇320L，攪拌加熱至回流30分鐘，使粗品完全溶解后，加入活性炭，回流脫色30分鐘，趁熱壓濾至干，濾液冷至5℃以下并保持1小時以上，即可出料離心，甩干。晶體用適量冷凍酒精(約30L)經(jīng)充分打漿泡洗后，再甩干，過顆粒機后進旋轉(zhuǎn)真空干燥器，于60～65℃烘6小時，收粉，過旋渦振蕩篩，稱重，包裝，得產(chǎn)品119公斤。
權(quán)利要求
1.一種合成四甲基吡嗪的方法，該方法包括a).氨基丁酮縮合為四甲基二氫吡嗪；和b).四甲基二氫吡嗪氧化脫氫為四甲基吡嗪。
2.如權(quán)利要求1所述的合成四甲基吡嗪的方法，其中步驟a)中所述的氨基丁酮為3-氨基丁酮。
3.如權(quán)利要求1所述的合成四甲基吡嗪的方法，其中步驟b)中所述氧化脫氫過程是通過通入蒸汽而實現(xiàn)。
4.一種合成四甲基吡嗪的方法，該方法包括在氨基丁酮溶液中加入堿液和通入蒸汽，得到四甲基吡嗪三水合物結(jié)晶。
5.如權(quán)利要求4所述的合成四甲基吡嗪的方法，其中所述氨基丁酮是3-氨基丁酮，所述堿液是氫氧化鈉水溶液，所述蒸汽是水蒸汽。
6.一種制備磷酸川芎嗪的方法，該方法包括a).溶解四甲基吡嗪于乙醇中，溫度為40-60℃；b).在步驟a)所得溶液中滴加磷酸；和c).結(jié)晶得到磷酸川芎嗪。
7.如權(quán)利要求6所述的制備磷酸川芎嗪的方法，其中所述四甲基吡嗪可以是權(quán)利要求1制備的四甲基吡嗪。
8.如權(quán)利要求6所述的制備磷酸川芎嗪的方法，其中所述四甲基吡嗪可以是權(quán)利要求4制備的四甲基吡嗪三水合物。
9.如權(quán)利要求6所述的制備磷酸川芎嗪的方法，其中所述方法可以進一步包括d).將步驟c)所得的磷酸川芎嗪溶解在乙醇溶液中，通過重結(jié)晶獲得純度更高的磷酸川芎嗪制品。
全文摘要
四甲基吡嗪是重要的中間體化合物，用于香料、食品添加劑、光敏劑、醫(yī)藥和農(nóng)藥的合成。本發(fā)明提供了四甲基吡嗪的一種化學(xué)合成方法。在本發(fā)明提供的合成方法中，使用的原料為氨基丁酮，條件是堿性和通入蒸汽，得到的四甲基吡嗪可以為三水合物形式。所以合成方法簡單，得到的產(chǎn)品純度高，特別適用于制藥領(lǐng)域。本發(fā)明還提供了利用四甲基吡嗪制備磷酸川芎嗪的方法以及磷酸川芎嗪的精制方法。
文檔編號C07D241/00GK1546474SQ200310102368
公開日2004年11月17日 申請日期2003年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月27日
發(fā)明者鄧澤庭, 陶德勝, 羅榮, 鄧欽鵬 申請人:麗珠集團利民制藥廠