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口服固體藥用晶體及治療排尿困難的包含它的口服固體藥的制作方法

文檔序號:3553519閱讀:351來源:國知局
專利名稱:口服固體藥用晶體及治療排尿困難的包含它的口服固體藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種用于口服固體藥物的晶體。更具體的是,本發(fā)明涉及二氫吲哚口服固體藥物用的晶體,所述二氧吲哚由以下通式表示(下文稱為KMD-3213) 它起到α1-腎上腺素受體(α1-AR)阻斷的作用,并用作排尿困難的治療劑;并涉及一種包含所述晶體作為活性成分的用于治療排尿困難的口服固體藥物。
本發(fā)明還涉及一種口服固體藥物,它包含作為活性成分的用于口服固體藥物的KMD-3213晶體以及選自除KMD-3213以外的α1-AR阻斷劑、抗膽堿藥、5α-還原酶抑制劑、性激素劑、抗焦慮劑、擬膽堿藥、膽堿酯酶抑制劑、消炎劑和抗菌劑中的至少一種。
而且,本發(fā)明涉及一種治療排尿困難的藥物,它包括將包含作為活性成分的KMD-3213口服固體藥物用晶體的藥物和包含選自除KMD-3213以外的α1-AR阻斷劑、抗膽堿藥、5α-還原酶抑制劑、性激素劑、抗焦慮劑、擬膽堿藥、膽堿酯酶抑制劑、消炎劑和抗菌劑中的至少一種的藥物混合。
背景技術(shù)
已知本發(fā)明用于治療排尿困難的口服固體藥物中作為活性成分的KMD-33213對尿道平滑肌收縮具有選擇性的抑制作用,并且是很有用的用于治療排尿困難的藥物化合物,它不會導致強烈的降血壓作用或直位性的血壓過低。但是,并未報道過其具體的制備方法和純化方法。而且,在IR(紅外吸收光譜)、旋光率和NMR(核磁共振譜)數(shù)據(jù)上已經(jīng)報道了KMD-3213的物理性質(zhì),但是沒有報道其外觀和結(jié)晶多晶型物。(見以下文獻1)即,到目前為止,并未報道任何制備KMD-3213結(jié)晶多晶型物的方法。此外,沒有報道和提到晶形以何種類型存在、其制備方法及其性質(zhì)等。
另一方面,至于包含KMD-3213活性成分或其藥物可接受的鹽、或其藥物可接受的溶劑化物的藥物組合物,作為涉及某些通式所示所有化合物(包括KMD-3213)的一般描述,已經(jīng)列舉了這些劑型。僅說明這些組合物可按照一般制藥方法制備(見以下文獻1)。而且,在對于用于治療下尿道疾病的包含作為活性成分的α1-AR阻斷劑(包括KMD-3213)的藥物組合物的一般描述中,示例說明了口服固體劑型。已經(jīng)描述了較好的制劑是連續(xù)釋放類型的緩釋藥物劑型,且所述制劑可以按照已知方法以及藥物添加劑的示例來制備(見以下文獻2)。
即,到目前為止,根本沒有報道或提到本發(fā)明用于固體藥物的較好的KMD-3213晶形以及包含它的用于治療排尿困難的口服固體藥物。
文獻1日本未審定公報H06-220015文獻2日本未審定公報2001-288115發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種用于KMD-3213口服固體藥物的較好的晶體以及包含它的用于治療排尿困難的口服固體藥物;所述KMD-3213作為用于治療排尿困難的治療劑很有用,并且對血壓的影響較少。
本發(fā)明還涉及一種用于治療排尿困難的藥物,它包含作為活性成分的KMD-3213以及選自除KMD-3213以外的α1-AR阻斷劑、抗膽堿藥、5α-還原酶抑制劑、性激素劑、抗焦慮劑、擬膽堿藥、膽堿酯酶抑制劑、消炎劑和抗菌劑中的至少一種。
而且,本發(fā)明提供一種用于治療排尿困難的藥物,它包括將包含作為活性成分的KMD-3213口服固體藥物用晶體的藥物和包含選白除KMD-3213以外的α1-AR阻斷劑、抗膽堿藥、5α-還原酶抑制劑、性激素劑、抗焦慮劑、擬膽堿藥、膽堿酯酶抑制劑、消炎劑和抗菌劑中至少一種的藥物混合。
附圖簡述

圖1是KMD-3213的晶形α的X-射線粉末衍射圖。所述縱坐標顯示X-射線的強度,以Kcps表示;橫坐標顯示為2θ(°)。
圖2是KMD-3213的晶形β的X-射線粉末衍射圖。所述縱坐標顯示X-射線的強度,以Kcps表示;橫坐標顯示為2θ(°)。
圖3是KMD-3213的晶形γ的X-射線粉末衍射圖。所述縱坐標顯示X-射線的強度,以Kcps表示;橫坐標顯示為2θ(°)。
發(fā)明最佳實施方式在研究對治療排尿困難極其有用的包含作為活性成分的KMD-3213的口服固體藥物在治療排尿困難中的情況時,本發(fā)明人對用于口服固體藥物的KMD-3213的較好是晶形進行廣泛深入的調(diào)查。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種適用于口服固體藥物的新的晶形?;谒霭l(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
要求治療藥物總顯示恒定的作用和效果。為此,藥物中活性成分的含量必須基本相同。在這種情況下,晶體溶劑或殘留溶劑如附著溶劑(adhesion)的量以及活性成分的穩(wěn)定性很重要。至于口服固體藥物,活性成分的溶解性和比體積也是重要的因素。
通常,無定形化合物通常不適用于口服固體藥物,即使它顯示了較好的溶解性,這是因為其穩(wěn)定性差,其比體積是變化的,并且容易附著溶劑或吸濕。另一方面,晶體化合物的溶解性較低,但是它穩(wěn)定,和賦形劑比較相容,或者不會隨時間變化。此外,由于它不是吸濕性的,其比體積大概是恒定的,容易控制活性成分的量。因此,口服固體藥物較好使用晶體活性成分,只要所述晶體不存在溶解性的問題即可。
此外,一些化合物具有許多晶形,即多晶型現(xiàn)象。各晶形顯示了不同的溶解性或穩(wěn)定性,所述差異會影響吸濕性或藥效。因此,當用于藥物的活性成分存在多晶型現(xiàn)象時,要求確認藥物所用多晶型物的特性。
本發(fā)明人已經(jīng)認真研究了KMD-3213的多晶型現(xiàn)象,所述KMD-3213是以上文獻1中所述治療排尿困難的二氫吲哚化合物中最有用的。因此,本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在至少三種晶形,且較好它們中的一個適用于口服固體藥物。
即,KMD-3213具有至少三種晶形,如圖1-3中的粉末X-射線衍射圖所示。具體地,本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在三種晶形,(1)主峰2θ為5.5°±0.2°、6.1°±0.2°、9.8°±0.2°、11.1°±0.2°、12.2°±0.2°、16.4°±0.2°、19.7°±0.2°和20.0°±0.2°的晶體(下文稱為晶形α);(2)主峰2θ為7.0°±0.2°、12.5°±0.2°、18.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.7°±0.2°和21.1°±0.2°的晶體(下文稱為晶形β);(3)主峰2θ為6.0°±0.2°、10.6°±0.2°、12.6°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、20.7°±0.2°和23.7°±0.2°的晶體(下文稱為晶形γ)。這些晶形可以如下所述制備。
所述晶形α可以如下所述制備通過在加熱條件下將其粗晶體溶解在適量的乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、四氫呋喃或者丙酮和乙腈的混合溶劑(1∶1)等中,較好是乙酸乙酯中,并在室溫下靜置,使晶體逐漸沉淀。
所述晶形β可以如下所述制備通過在加熱條件下將其粗晶體溶解在適量的甲醇中,加入作為不良溶劑的石油,劇烈攪拌所述混合物,強制和突然使晶體沉淀。所述晶形β也可以通過將其粗晶體溶解在乙醇或1-丙醇中,并迅速冷卻來制得。
所述晶形γ可以如下所述制備通過在加熱條件下將其粗晶體溶解在適量的甲苯、乙腈和甲苯的混合溶劑(1∶4)、或乙酸乙酯和甲苯的混合溶劑(1∶19)中,較好是甲苯中,并在室溫下靜置,使晶體逐漸沉淀。所述晶形γ也可以通過將其粗晶體溶解在2-丙醇中,往其中加入適量的甲苯以沉淀出晶體來制備。
測量以上制備的各晶形的穩(wěn)定性和吸濕性。結(jié)果,證實這三種晶形的吸濕性比無定形形式的吸濕性好,并且它們之間幾乎不存在差異;上述無定形形式通過將晶體溶解在二噁烷中,并將溶液凍干來制得。而且,也證實這三種晶形的穩(wěn)定性沒有大的差異,但是,晶形α是白色的,在外觀上幾乎沒有顏色,且最穩(wěn)定。因此本發(fā)明人發(fā)現(xiàn),就穩(wěn)定性和吸濕性而言,晶形α是用于口服固體藥物的最佳晶體。
而且,在以上KMD-3213的晶形中,晶形β在工業(yè)制備中存在制備的問題,這是因為它如上所述通過將不良溶劑加入溫熱溶液中,強制和突然使晶體沉淀來制得。例如,用于工業(yè)制備的設備變大,很難制得恒定質(zhì)量的晶體。在通過溶解在乙醇或1-丙醇中,并迅速冷卻來制備晶形β時,由于冷卻速度、溫度以及攪拌程度等的不同,導致其中容易混合不同的晶形,從而存在產(chǎn)率和純度不一致的問題。
所述晶形γ通過冷卻溫熱溶液,使晶體按照普通重結(jié)晶方法逐步且非強制地沉淀來制得,因此,所述工業(yè)設備可以是小的,通過控制溶劑的量、加熱溫度、冷卻溫度、冷卻速度等可以容易地制備均一的晶體。因此,在工業(yè)制備中不存在問題。但是,這種晶形γ的重結(jié)晶溶劑是甲苯或者主要是甲苯的混合溶劑。因此,這種晶形γ存在難以除去所述溶劑的問題,而且要完全除去殘留溶劑是相當困難的,這是因為甲苯的沸點高。至于藥物所用粗原料中的殘留溶劑,根據(jù)溶劑的種類已確定所述量的上限。要求甲苯的量不超過890ppm。因此,晶形γ在這一點上有問題。
另一方面,所述晶形α在工業(yè)制備上沒有制備晶形β所遇到的問題,并且可以容易地有規(guī)律地大規(guī)模制備,此外,沒有晶形γ所遇到的殘留溶劑的問題。因此,就工業(yè)制備方法和質(zhì)量而言,所述口服固體藥物最好使用所述晶形α。
因此,使用KMD-3213的晶形α作為活性成分可以低成本制備包含恒定含量活性成分的用于治療排尿困難的高質(zhì)量穩(wěn)定口服固體藥物。
如上所述,KMD-3213的晶形β和γ的吸濕性和穩(wěn)定性幾乎和所述晶形α的相同。若其質(zhì)量(包括殘留溶劑)處于可接受的范圍內(nèi),所述晶形β、晶形γ及其混合物可以一起用作本發(fā)明口服固體藥物的活性成分。這時,本發(fā)明治療排尿困難的口服固體藥物包含作為活性成分的除晶形α以外其它晶形就不是問題,并且可以使用晶形α和其它晶形的混合物作為本發(fā)明口服固體藥物的活性成分。
本發(fā)明口服固體藥物可以通過常規(guī)制藥步驟來制備。例如,通過將KMD-3213的晶形α或者晶形α和其它晶形的混合物以及賦形劑如D-甘露醇或乳糖混入水中,捏合所述混合物,篩選并干燥制得顆粒,并將所述顆粒和潤滑劑如硬脂酸鎂混合,將所得混合物填充到合適的膠囊中,由此制備膠囊。
通過類似于上述膠囊的方式制得顆粒,將潤滑劑如硬脂酸鎂混入所述顆粒中,通過常規(guī)步驟將所述混合物沖壓成片劑,并用合適的包衣材料包衣,由此制備片劑。
由于本發(fā)明上述通式(I)所示KMD-3213對光相對不穩(wěn)定,根據(jù)保存的條件,活性成分的含量隨時間流逝而降低。因此,對于膠囊或片劑,較好是使用遮光膠囊填充的膠囊或用具有遮光效果的包衣材料包衣的片劑。至于遮光膠囊或具有遮光效果的包衣材料,最好是包含二氧化鈦的膠囊或包含二氧化鈦的包衣材料。
迄今為止,對上式(I)所示二氫吲哚化合物或其藥物可接受的鹽,或者藥物可接受的溶劑化物以及包含它作為活性成分的藥物組合物,已經(jīng)舉例說明了這些一般劑型,并且僅說明了可按照一般或已知方法(例如,在以上文獻1或2中)制得的這些組合物。
如上所述,上式(I)所示KMD-3213的晶體多晶型物作為活性成分包含于本發(fā)明的口服固體藥物中,它根本沒有經(jīng)過研究,因此,并沒有提到晶形以何種類型存在,如何制備它們以及它們的性質(zhì)。而且,包含作為活性成分的本發(fā)明上式(I)所示二氫吲哚的各晶形的口服固體藥物根本沒有提及。
上式(I)所示的KMD-3213作為活性成分包含于本發(fā)明的口服固體藥物中,它是一種已知的化合物,例如可以按照以上文獻1所述的步驟制備。
本發(fā)明上式(I)所示KMD-3213起到α1-AR阻斷劑的作用,同時對血壓沒有什么影響,并且作為因前列腺肥大等所致排尿困難的治療劑非常有用。也預計本發(fā)明上式(I)所示KMD-3213可以用作與除前列腺肥大以外的尿道組織堵塞(如尿道狹窄、尿道結(jié)石和前列腺癌)有關(guān)的排尿困難、與排尿控制神經(jīng)紊亂有關(guān)的排尿困難以及與尿道功能性堵塞有關(guān)的排尿困難(不包括在上述任何排尿困難中,如膀胱頸硬化、慢性前列腺炎和不穩(wěn)定的膀胱)的治療劑。
與排尿控制神經(jīng)紊亂有關(guān)的排尿困難是指因尿道或膀胱中控制神經(jīng)紊亂導致的排尿困難,例如,腦病(encephalophthy),如大腦血管疾病和腦瘤,脊髓疾病如脊髓損傷以及末梢神經(jīng)疾病如糖尿病和腰區(qū)脊柱狹窄。這些疾病在男人和女人中都出現(xiàn),通常稱為神經(jīng)性膀胱。
與尿道功能性堵塞(并未伴隨出現(xiàn)尿道組織疾病和排尿控制神經(jīng)紊亂)有關(guān)的排尿困難是指除了膀胱頸硬化、慢性前列腺炎和不穩(wěn)定的膀胱以外,還指因排尿困難、膀胱頸封閉、尿道綜合癥、逼尿肌-括約肌協(xié)作不足、慢性膀胱炎、前列腺痛、Hinman綜合癥、Fowler綜合癥、精神性排尿困難、藥物誘發(fā)的排尿困難、衰老等導致的排尿困難。這些疾病通常也稱為下尿道疾病。
由于本發(fā)明的藥物具有精確含量的活性成分和良好的洗提性質(zhì),它們可以有效地呈現(xiàn)本發(fā)明上式(I)所示KMD-3213的作用。因此,本發(fā)明藥物作為治療和尿道組織堵塞如前列腺肥大、尿道狹窄、尿道結(jié)石和前列腺癌有關(guān)的排尿困難、由排尿控制神經(jīng)疾病(即神經(jīng)性膀胱)所致的排尿困難以及由尿道功能性堵塞(即下尿道疾病)所致的排尿困難的藥劑非常有用。
當使用本發(fā)明上述藥物進行實際藥物治療時,活性成分的劑量大致根據(jù)各患者的性別、年齡或體重、要治療的病癥等來確定,大約為每個成人每天1-50mg,較好是4-20mg。
本發(fā)明的藥物包含作為另一活性成分的選自除KMD-3213以外的α1-AR阻斷劑、抗膽堿藥、消炎劑和抗菌劑中的至少一種。
本發(fā)明的藥物也可以和包含選自除KMD-3213以外的α1-AR阻斷劑、抗膽堿藥、5α-還原酶抑制劑、性激素劑、抗焦慮劑、擬膽堿藥、膽堿酯酶抑制劑、消炎劑和抗菌劑中至少一種作為活性成分的藥物一起使用。在本發(fā)明中,用于治療排尿困難的藥物包括將包含作為活性成分的KMD-3213口服固體藥物用晶體的藥物和包含選自除KMD-3213以外的α1-AR阻斷劑、抗膽堿藥、5α-還原酶抑制劑、性激素劑、抗焦慮劑、擬膽堿藥、膽堿酯酶抑制劑、消炎劑和抗菌劑中至少一種的藥物混合,這是指包含KMD-3213作為活性成分的藥物,它制成能和包含選自除KMD-3213以外的α1-AR阻斷劑、抗膽堿藥、5α-還原酶抑制劑、性激素劑、抗焦慮劑、擬膽堿藥、膽堿酯酶抑制劑、消炎劑和抗菌劑中至少一種的藥物混合使用,以及包含所述混合物的藥劑盒。
在這些條件下,上式(I)所示KMD-3213的含量以及除上式(I)所示KMD-3213以外的α1-AR阻斷劑、抗膽堿藥、5α-還原酶抑制劑、性激素劑、抗焦慮劑、擬膽堿藥、膽堿酯酶抑制劑、消炎劑和抗菌劑的含量可以適當?shù)亟档汀?br> 實施例還通過以下參考例、實施例和對比例更詳細地說明了本發(fā)明實施例1制備晶形α往1gKMD-3213粗晶體中加入3ml乙酸乙酯,并將所述混合物加熱至溶解。在濾去不溶物質(zhì)之后,將濾液靜置在室溫下。在所得晶體完全沉淀之后,往其中加入10ml的乙酸乙酯。所得晶體通過過濾收集,并在真空條件下在50℃下干燥16小時,制得930mg的晶形α。
實施例2制備晶形β往1gKMD-3213粗晶體中加入0.4ml甲醇,并將所述混合物加熱至溶解。在濾去不溶物質(zhì)之后,往其中加入20ml石油醚,并劇烈振蕩。所得晶體通過過濾收集,并在真空條件下在50℃下干燥16小時,制得930mg的晶形α。
實施例3制備晶形γ往1gKMD-3213粗晶體中加入4ml甲苯,并將所述混合物加熱至溶解。在濾去不溶物質(zhì)之后,將濾液靜置在室溫下。在所得晶體完全沉淀之后,往其中加入10ml的甲苯。所得晶體通過過濾收集,并在真空條件下在50℃下干燥16小時,制得970mg的晶形α。
試驗例1穩(wěn)定性試驗在以下條件靜置之后,確定實施例1-3所得各晶體以及通過凍干KMD-3213的二噁烷溶液制得的無定形物的外觀和純度。至于外觀,用肉眼觀察其顏色和性質(zhì)來確定。純度通過使用液相色譜的積分百分數(shù)來確定。
存儲條件
條件1在40℃的恒溫設備中放置28天;條件2在60℃的恒溫設備中放置28天;條件3在80℃的恒溫設備中放置25天;條件4在40℃和75%相對濕度的恒溫設備中放置28天;液相色譜條件檢測器紫外吸收光譜計(波長225nm)色譜柱Intertsil ODS-3(GL Science,5微米,4.6mm×25cm)色譜柱溫度約25℃移動相往3.9g磷酸二氫鈉中精確地加入2.5ml稀的磷酸溶液(1→20),并加入水,精確地制成1000ml的溶液。一種所得溶液和乙腈的5∶2混合溶液。
流速1.0ml/分鐘結(jié)果如表1所示,就純度和外觀而言,晶形α極其穩(wěn)定。
表1

試驗例2吸濕性試驗如試驗例1所述相同的方式,使用實施例1-3所得的晶體和無定形物進行試驗。精確稱量約1g的試驗物質(zhì),并置于樣品小瓶中。在將試驗物質(zhì)置于如下條件下的敞開式恒溫恒濕的設備中,測量其重量變化。
存儲條件條件1在25℃和60%相對濕度的恒溫恒濕設備中放置3天;條件2在40℃和75%相對濕度的恒溫恒濕設備中放置3天。
結(jié)果如表2所示,晶形α、β和γ幾乎沒有顯示吸濕性,且相比無定形物來說是穩(wěn)定的。
表2

實施例4膠囊1配方KMD-3213的晶形α2.0gD-甘露醇134.4g部分α淀粉(PCS) 26.0g部分α淀粉(淀粉1500)9.0g硬脂酸鎂1.8g月桂基硫酸鈉0.2g根據(jù)以上配方,通過常規(guī)方法配制膠囊中包含2.0mgKMD-3213的1000個膠囊。
實施例5膠囊2配方KMD-3213的晶形α2.0gD-甘露醇134.4g部分α淀粉(PCS) 26.0g部分α淀粉(淀粉1500)9.0g硬脂酸鎂1.8g月桂基硫酸鈉0.5g根據(jù)以上配方,通過常規(guī)方法配制膠囊中包含2.0mgKMD-3213的1000個膠囊。
實施例6膠囊3配方KMD-3213的晶形α2.0gD-甘露醇134.4g部分α淀粉(PCS) 26.0g部分α淀粉(淀粉1500)9.0g硬脂酸鎂0.9g月桂基硫酸鈉1.8g根據(jù)以上配方,通過常規(guī)方法配制膠囊中包含2.0mgKMD-3213的1000個膠囊。
實施例7膠囊4配方KMD-3213的晶形α2.0gD-甘露醇134.4g部分α淀粉(PCS) 26.0g部分α淀粉(淀粉1500)9.0g硬脂酸鎂1.8g月桂基硫酸鈉1.8g
根據(jù)以上配方,通過常規(guī)方法配制膠囊中包含2.0mgKMD-3213的1000個膠囊。
實施例8膠囊5配方KMD-3213的晶形α 4.0gD-甘露醇 132.4g部分α淀粉(PCS) 26.0g部分α淀粉(淀粉1500) 9.0g硬脂酸鎂 1.8g月桂基硫酸鈉 1.8g根據(jù)以上配方,通過常規(guī)方法配制膠囊中包含4.0mgKMD-3213的1000個膠囊。
實施例9片劑配方KMD-3213的晶形α 4.0gD-甘露醇 117.0g玉米淀粉 7.0gL-HPC7.0gHPC-SL 4.0g硬脂酸鎂 1.0g根據(jù)以上配方,通過常規(guī)方法配制片劑中包含4.0mgKMD-3213的1000個膠囊。
工業(yè)應用性在本發(fā)明中,上式(I)所示KMD-3213的晶形α、β和γ幾乎沒有顯示吸濕性,并且穩(wěn)定。由于晶形α是很穩(wěn)定的,并且在工業(yè)制備中沒有什么問題,可以容易地有規(guī)律地大規(guī)模制備。所述晶形α是口服固體藥物中最好的晶體。而且,所述晶形α、β和γ幾乎顯示了相同的均一吸濕性以及純度降低的穩(wěn)定性,而不是外觀穩(wěn)定性,使得所述晶形α和其它晶形的混合物可以作為活性成分用于制備本發(fā)明的口服固體藥物。
因此,用于治療排尿困難的口服固體藥物可以通過包含作為活性成分的晶形α或者晶形α和其它晶形的混合物來制備。
尤其是,本發(fā)明包含晶形α活性成分的口服固體藥物顯示活性成分的含量不變、穩(wěn)定性良好且保藏過程中含量降低小,并且它是一種治療排尿困難的優(yōu)良口服固體藥物。
權(quán)利要求
1.一種用于口服固體藥物的以下通式所示二氫吲哚化合物的晶體, 其特征在于,在X-射線粉末衍射圖中,其主峰2θ為5.5°±0.2°、6.1°±0.2°、9.8°±0.2°、11.1°±0.2°、12.2°±0.2°、16.4°±0.2°、19.7°±0.2°和20.0°±0.2°。
2.一種用于治療排尿困難的口服固體藥物,它包含作為活性成分的權(quán)利要求1所述的晶體。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物,其特征在于,它包含作為另一活性成分的選自除以下通式所示的二氫吲哚化合物以外的α1-腎上腺素受體阻斷劑、抗膽堿藥、5α-還原酶抑制劑、性激素劑、抗焦慮劑、擬膽堿藥、膽堿酯酶抑制劑、消炎劑和抗菌劑中的至少一種
4.如權(quán)利要求2或3所述的藥物,其特征在于,所述劑型是膠囊或片劑。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物,其特征在于,所述膠囊是在遮光膠囊中填充的或者所述片劑是用具有遮光效果的包衣材料包衣的。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物,其特征在于,所述遮光膠囊是包含二氧化鈦的膠囊。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物,其特征在于,所述具有遮光效果的包衣材料是包含二氧化鈦的包衣材料。
8.一種治療排尿困難的藥物,它包括將權(quán)利要求2所述藥物和包含選自除以下通式所示的二氫吲哚化合物以外的α1-腎上腺素受體阻斷劑、抗膽堿藥、5α-還原酶抑制劑、性激素劑、抗焦慮劑、擬膽堿藥、膽堿酯酶抑制劑、消炎劑和抗菌劑中至少一種作為活性成分的藥物混合
9.如權(quán)利要求2-8任一項所述的藥物,其特征在于,所述排尿困難由尿道組織堵塞有關(guān)的排尿困難、排尿控制神經(jīng)紊亂有關(guān)的排尿困難以及尿道功能性堵塞有關(guān)的排尿困難所致。
10.如權(quán)利要求2-8任一項所述的藥物,其特征在于,所述排尿困難由前列腺肥大、尿道狹窄、尿道結(jié)石、前列腺癌、神經(jīng)性膀胱或下尿道疾病所致。
全文摘要
一種用于口服固體藥物的晶體包含起到α
文檔編號C07D209/08GK1694867SQ0382479
公開日2005年11月9日 申請日期2003年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月6日
發(fā)明者靏榮治, 戶田道雄, 平田一滿 申請人:橘生藥品工業(yè)株式會社
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