專利名稱：皂角苷－3－酮的立體定向還原方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-羥基-5β-H甾族皂角苷配基及其衍生物的立體定向合成方法。
背景技術(shù)：
有人曾指出，某些皂角苷配基與它們的衍生物(更具體地說，含有5β氫原子的皂角苷配基，尤其是含有3-羥基與5β氫原子的化合物，如菝葜皂角苷配基(sarsasapogenin)、表菝葜皂角苷配基(episarsasapogenin)、異菝葜皂角苷配基(smilagenin)和表異菝葜皂角苷配基(epismilagenin))可用于治療認(rèn)知障礙等病癥。對這種活性的描述參見例如WO 99/48482、WO99/48507、WO 01/49703、WO 02/079221與WO 01/23406，以上說明書的公開內(nèi)容均以參照的形式引入本文。本發(fā)明中用于命名所述的環(huán)狀系統(tǒng)與碳原子位置的示意圖與這些在先出版物提供的示意圖相同。
文獻(xiàn)中描述了3-羥基甾族化合物與3-羥基甾族皂角苷配基的合成方法。例如，通過使用在四氫呋喃與甲醇中的硼氫化鈉或使用在二乙醚中的氫化鋰鋁，已經(jīng)實(shí)施了從相應(yīng)的3-酮-5α-H甾族化合物合成3β-羥基-5α-H甾族化合物的方法(Helv.Chim.Acta，66，192-217(1983))。
專利號為3,875,195(1975)的美國專利(其公開內(nèi)容以參照的形式引入本文)描述了在加壓條件下在低級羧酸中用蘭尼鎳(Raney nickel)與氫氣將3-酮-5β-H甾族化合物催化還原成3β-羥基-5β-H甾族化合物的方法。其研究人員指出，經(jīng)米爾文-龐道夫-汶爾萊還原反應(yīng)(MPV)得到了3α-羥基甾族化合物與3β-羥基甾族化合物以等比例存在的混合物。據(jù)報(bào)道這種混合物很難分離。
最初于1970年代早期引入了常稱為Selectrides的高受阻三烷基氫化硼系列還原劑(Brown等人，J.Am.Chem.Soc.94，7159-7161(1972)，自那以來，出現(xiàn)了大量出版物，其中提到將這些還原劑應(yīng)用于某些甾醇的合成方法中。例如，在Steriods，36，299-303(1980)；Steriods，45，39-51(1985)；J.Chem.Soc.Commun.1239-1240(1982)；Tetrahedron，40，851-854(1984)；Helv.Chim.Acta，66，192-217(1983)；美國專利第6,150,336號(2000)；以及Tetrahedron，45，3717-3730(1989)(以上公開內(nèi)容均以參照的形式引入本文)中，述及將特定的3-酮-5β甾族化合物與3-酮-5α甾族化合物經(jīng)立體定向選擇性還原為相應(yīng)的3β-羥基，5β-H甾醇與3α-羥基，5α-H甾醇。
關(guān)于甾族皂角苷配基，現(xiàn)有技術(shù)中述及了異菝葜皂角苷配基的合成方法在異丙醇中，用異丙氧基鋁還原菝葜酮而得到，即MPV還原反應(yīng)(Marker等人，J.Amer.Chem.Soc.，62，2525(1940))。Marker曾經(jīng)報(bào)道，菝葜皂角苷酮發(fā)生MPV還原反應(yīng)生成的產(chǎn)物是由菝葜皂角苷配基與表菝葜皂角苷配基組成的混合物(Marker和Rohrmann，J.Amer.Chem.Soc.，61，943(1939))。這些出版物中的公開內(nèi)容均以參照的形式引入本文。
現(xiàn)有技術(shù)也曾報(bào)道了某些催化加氫反應(yīng)，具體例子是Blunden報(bào)道的用惕告精酮(tigogenone)制得表惕告吉寧(epitigogenin)的制備法，該方法是在含2％鹽酸的冰醋酸中，使用亞當(dāng)斯催化劑(氧化鉑(IV))使惕告精酮發(fā)生加氫反應(yīng)來制備表惕告吉寧(J.Nat.Prod.42，478-482(1979)；Onderstepoort J.Vet.Res.，61，351-359(1994))。Marker曾報(bào)道過在乙醇中用亞當(dāng)斯催化劑使菝葜皂角苷酮發(fā)生氫化作用獲得表菝葜皂角苷配基的方法(Marker和Rohrmann，J.Amer.Chem.Soc.，61，943(1939))。現(xiàn)有技術(shù)也曾報(bào)道過硼氫化鈉的還原作用，其具體例子是Miles報(bào)道的用硼氫化鈉從菝葜皂角苷酮制得表菝葜皂角苷配基的制備法(J.Agric.Food Chem.，41，914-917(1993))?，F(xiàn)有技術(shù)還曾報(bào)道過氫化鋰鋁的還原作用，其具體例子是Djerassi報(bào)道的從異菝葜皂角苷酮制得表異菝葜皂角苷配基的制備法(J.Am.Chem.Soc.，74，422-424，(1952))，以及Lajis報(bào)道的從菝葜皂角苷酮制得表菝葜皂角苷配基的制備法(Steroids，58，387-389(1993))。這些出版物中的公開內(nèi)容均以參照的形式引入本文。
美國專利第5,703,052號(1997)、第5,807,834(1998)與第5,939,398號(1999)(其公開內(nèi)容均以參照的形式引入本文)報(bào)道了在低溫下使用K-Selectride制取3α-羥基-5α-H皂角苷配基的合成方法。
在WO 02/079221(2002年10月10日公開)的實(shí)施例6中，述及了使用三叔丁氧基氫化鋰鋁還原菝葜皂角苷配基以合成表菝葜皂角苷配基的方法。但此出版物并非在所有國家均屬于現(xiàn)有技術(shù)。
本發(fā)明致力于提供一種較好的立體定向合成3-羥基-5β-H甾族皂角苷配基的方法，所述的3-羥基-5β-H甾族皂角苷配基更優(yōu)選是上述WO99/48482、WO 99/48507、WO 01/49703、WO 02/079221與WO 01/23406中所定義并描述的3β-羥基-5β-H皂角苷配基以及它們的衍生物，諸如可用作前藥的相應(yīng)的皂苷類以及例如鹽類與酯類等其它生理學(xué)上可接受的形式。
在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明致力于提供一種合成以下物質(zhì)的高效的立體定向合成方法菝葜皂角苷配基、異菝葜皂角苷配基、表菝葜皂角苷配基、表異菝葜皂角苷配基與它們的前藥，及其它生理學(xué)上可接受的形式。

發(fā)明內(nèi)容
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種立體定向制備3-羥基-5β-H甾族皂角苷配基或其衍生物的方法，該方法包括使用還原劑來還原3-酮-5β-H甾族皂角苷配基的步驟，所使用的還原劑包含受阻有機(jī)硼烷或有機(jī)鋁氫化物。
先由上述立體定向還原方法得到3-羥基-5β-H甾族皂角苷配基，隨后可利用例如現(xiàn)有技術(shù)已知的衍生化技術(shù)將其轉(zhuǎn)化為所需的衍生物形式。上述的轉(zhuǎn)化過程可就地進(jìn)行或在不同的反應(yīng)體系中進(jìn)行，并且可與所述還原反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行或在所述還原反應(yīng)之后進(jìn)行。
此處所用的“受阻有機(jī)硼烷”一詞特指三烷基堿金屬硼氫化物還原劑或三芳基堿金屬硼氫化物還原劑，如三仲丁基硼氫化鋰，三戊基硼氫化鋰或三苯基硼氫化鋰，或鋰被鉀或鈉取代后的相應(yīng)的還原劑。所述烷基優(yōu)選包含1～7個(gè)碳原子，進(jìn)一步優(yōu)選包含3～7個(gè)碳原子。所述芳基優(yōu)選包含6～12個(gè)碳原子，且可具有烷基作為取代基。這些還原劑有時(shí)被統(tǒng)稱為“Selectride”還原劑，但是，這里用術(shù)語“Selectride”不是為了要將本發(fā)明限制到只能從任何特定制造商或來源地得到還原劑，應(yīng)當(dāng)理解的是，來自任何制造商和來源地的此類還原劑均可使用。更詳細(xì)的討論可參考J.Seyden-Penne(VCH出版公司)所編寫的“有機(jī)合成中鋁氫化物和硼氫化物的還原作用(Reductions by the Alumino-and Borohydrides inOrganic Synthesis)”。在本發(fā)明中使用的受阻有機(jī)硼烷優(yōu)選三仲丁基硼氫化鋰(L-Selectride)、三仲丁基硼氫化鉀(K-Selectride)、三仲丁基硼氫化鈉(N-Selectride)、三戊基硼氫化鋰(LS-Selectride)、三戊基硼氫化鉀(KS-Selectride)、三苯基硼氫化鉀和三苯基硼氫化鋰。
在本發(fā)明中，“有機(jī)鋁氫化物”特指任何包括鋁和氫化物部分及有機(jī)基團(tuán)(如烷基或烷氧基，優(yōu)選是包含1～7個(gè)碳原子的烷基或烷氧基)的還原劑，如二-(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉(Red-Al)、二異丁基鋁氫化物(DIBAL)或三叔丁氧基鋁氫化鋰(LTBA)。更詳細(xì)的討論可參考由J.Seyden-Penne(VCH出版公司)所編寫的“有機(jī)合成中鋁氫化物和硼氫化物的還原作用”。在本發(fā)明中優(yōu)選使用的有機(jī)鋁氫化物是Red-Al、DIBAL和LTBA。
在本發(fā)明中，與皂角苷配基相關(guān)的“衍生物”一詞特指可作為前藥的相應(yīng)的皂角苷和例如鹽和酯等其它生理學(xué)上可接受的形式。皂角苷配基與其衍生物之間的互變很容易通過現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的反應(yīng)進(jìn)行。皂角苷配基的衍生物形式可在分子的一個(gè)或多個(gè)位置上帶上衍生基團(tuán)。例如，皂角苷和它的酯衍生物可在A環(huán)的3位上攜帶衍生基團(tuán)?！霸斫擒张浠边@一表述在此包括了其所有的衍生物形式，除非從上下文能明顯得出相反的結(jié)論。
與本發(fā)明的第三方面(將在隨后討論)相關(guān)聯(lián)的“衍生物”一詞是特指皂角苷配基的活性衍生物，該衍生物在該反應(yīng)中是有用的。
通過選用合適的還原劑，本方法可利用市售的或易于制備的起始原料以較高或極高的總產(chǎn)率(例如，約高于80％的轉(zhuǎn)化率)制備一系列3α-羥基，5β-H皂角苷配基和3β-羥基，5β-H皂角苷配基和它們的衍生物，所獲得的產(chǎn)物呈實(shí)質(zhì)上的純態(tài)或?yàn)橹辽僖粤Ⅲw異構(gòu)純?yōu)橹鞯男螒B(tài)。該方法通常可避免難度較大的異構(gòu)體混合物分離。
在本發(fā)明以前，未曾將受阻有機(jī)硼烷或有機(jī)鋁氫化物還原劑用于還原3-酮-5β-H甾族皂角苷配基。表菝葜皂苷配基的Miles制備法(見J.Agric.Food Chem，41，914-917(1993))(其公開內(nèi)容以參照的形式引入本文)使用硼氫化鈉作為還原劑，盡管報(bào)道此研究工作時(shí)，選擇性更好的試劑LTBA已為人知。
當(dāng)還原劑是相對高受阻的有機(jī)硼烷(有機(jī)基團(tuán)的碳原子數(shù)大于約2)時(shí)，得到的皂角苷配基應(yīng)主要是3β-羥基，5β-H皂角苷配基。
當(dāng)還原劑是相對低受阻的有機(jī)硼烷(有機(jī)基團(tuán)的碳原子數(shù)最多約為2)時(shí)，得到的皂角苷配基應(yīng)主要是3α-羥基，5β-H皂角苷配基。
當(dāng)還原劑是有機(jī)鋁氫化物時(shí)，得到的皂角苷配基應(yīng)主要是3α-羥基，5β-H皂角苷配基。
在此，使用3-酮，5β-H皂角苷配基這一表述是為了方便起見，其指的是用于還原反應(yīng)的起始原料，但并不一定意味著在分子的其它部分(如在A環(huán)以外)均已飽和或沒有酮基存在，如果必要的話，只要適當(dāng)保護(hù)分子中其它部分存在的任何不需要的活性點(diǎn)即可。起始原料3-酮，5β-H皂角苷配基與所需的最終產(chǎn)物可在分子中除A環(huán)的3位外的多個(gè)位置有所不同；此時(shí)，應(yīng)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方式進(jìn)行必要的轉(zhuǎn)化，以這種轉(zhuǎn)化作為獲得所需最終產(chǎn)物的全合成路線的一部分。
起始原料3-酮，5β-H甾族皂角苷配基可通過氧化相應(yīng)的3-羥基皂角苷配基得到。例如，如Miles所述，通過吡啶鎓重鉻酸鹽進(jìn)行氧化已制得菝葜皂角苷酮(J.Agric Food Chem.，41，914-917(1993))；或者采用Blunden(J.Nat.Prod.，42，478-482(1979))及WO-98/07741中所述的Jones氧化反應(yīng)制得菝葜皂角苷酮；以上公開內(nèi)容均以參照的形式引入本文。利用α，β不飽和酮的雙鍵的還原反應(yīng)，已由薯蕷皂苷酮(本身由薯蕷皂苷配基氧化得到)制得異菝葜皂角苷酮(Marker等人，J.Am.Chem.Soc.2525(1940)，Irismetov&Goryaev，Izv.Akad.Nauk Kaz.SSR，Ser.Khim.，2，47-52(1981))。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案為起始原料3-酮，5β-H甾族皂角苷配基可由相應(yīng)的Δ4，3-酮甾族皂角苷配基(如薯蕷皂苷酮)通過多相催化加氫過程制備。多相催化加氫使Δ4，3-酮甾族皂角苷配基主要轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5β-H 3-酮產(chǎn)物，例如異菝葜皂角苷酮，然后按照本發(fā)明的第一方面所述將其還原。
多相催化加氫過程可適當(dāng)?shù)厥褂脷錃夂外Z催化劑在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。鈀催化劑優(yōu)選負(fù)載在硫酸鋇、碳酸鈣、石墨或碳等載體上。優(yōu)選的鈀為預(yù)還原態(tài)。
以薯蕷皂苷酮為起始原料，催化加氫后用受阻有機(jī)硼烷還原劑還原異菝葜皂角苷酮，得到的產(chǎn)物是異菝葜皂角苷配基。
以薯蕷皂苷酮為起始原料，催化加氫后用有機(jī)鋁氫化物還原劑還原異菝葜皂角苷酮，得到的產(chǎn)物是表異菝葜皂角苷配基。
本發(fā)明在第二方面提供了將3α-羥基-5β-H甾族皂角苷配基及其衍生物轉(zhuǎn)化為3β-羥基-5β-H甾族皂角苷配基及其衍生物的方法，該方法包括，在適于在3-位發(fā)生伴隨有反轉(zhuǎn)的親核取代反應(yīng)的條件下，使3α-羥基-5β-H甾族皂角苷配基的3-羥基活化衍生物與親核試劑接觸，隨后可根據(jù)需要選擇性地調(diào)整所需3-取代基。
該反應(yīng)按SN2反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行，生成所需的反轉(zhuǎn)產(chǎn)物?？商貏e提到的一個(gè)反應(yīng)方法是三信(Mitsonobu)反應(yīng)(Hughes，Organic Reactions，42，337-400(1992))。當(dāng)這樣一個(gè)反應(yīng)方法應(yīng)用到皂角苷配基上時(shí)，3-羥基皂角苷配基經(jīng)由它的3-羥基活化態(tài)成為相應(yīng)的3-酯，同時(shí)3位上發(fā)生反轉(zhuǎn)。所用的試劑是二烷基偶氮二羧酸酯、三芳基膦以及與所期望得到的酯對應(yīng)的合適的有機(jī)酸或其鹽。術(shù)語“烷基”優(yōu)選含1～7個(gè)碳原子的烷基。術(shù)語“芳基”優(yōu)選含6～12個(gè)碳原子的芳基，這樣的芳基可選擇性地具有烷基作為取代基。
另一可供選擇的反應(yīng)方法可包括能夠參與親核取代反應(yīng)的皂角苷配基的活化衍生物的初始制備，如3-O位上磺化的有機(jī)磺化衍生物，例如3-甲磺酸酯衍生物或3-甲苯磺酸酯衍生物。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，當(dāng)上述反應(yīng)中所使用的有機(jī)酸含有例如氨基等基團(tuán)時(shí)，如不希望其參與反應(yīng)，可用傳統(tǒng)的方式對此基團(tuán)加以適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)。
綜上所述，本發(fā)明提供了從易于獲得的原料如薯蕷皂苷配基來合成有用的甾族皂角苷配基如異菝葜皂角苷配基或表異菝葜皂角苷配基的一種方法，該方法使用選擇性還原反應(yīng)來控制立體化學(xué)，該方法由以下示意

圖1中的這些特定的化合物表示 本發(fā)明的方法可用于制備3-羥基5β-H甾族皂角苷配基，如菝葜皂角苷配基、異菝葜皂角苷配基、表菝葜皂角苷配基和表異菝葜皂角苷配基及它們的衍生物。皂角苷配基的前藥及其它生理學(xué)上可接受的形態(tài)可用傳統(tǒng)的方式從所述的3-羥基化合物獲得，此內(nèi)容在下面有詳細(xì)描述。
具體實(shí)施例方式
皂角苷配基最終產(chǎn)物本發(fā)明的方法優(yōu)選用于制備選自由下列通式表示的化合物的皂角苷配基最終產(chǎn)物 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9彼此相互獨(dú)立，并且是H、C1-4烷基、OH或OR(此處R＝C6-12芳基或C1-4烷基)；或R5和R6可一起表示＝O(羰基)或被保護(hù)的羰基，在碳中心3位(即，A環(huán)上與基團(tuán)R10相連的碳)的立體化學(xué)性既可為R構(gòu)型也可為S構(gòu)型，而且R10可以是羥基、O-連接的糖基團(tuán)或任何有機(jī)酯基(包括脂肪酸酯和氨基酸酯)。
除了上述通式中用楔形線與虛線習(xí)慣表示法標(biāo)明的位置，及立體專一性是本發(fā)明的特征外，該通式中的立體化學(xué)是非特定性的，它包括了所有的立體異構(gòu)體與異構(gòu)體混合物。
在這里使用的“生理學(xué)上可接受的前藥”一詞指的是本發(fā)明中的那些有用化合物的符合以下條件的前藥，以及在可能的情況下本發(fā)明中的化合物的兩性離子形式在可靠的醫(yī)學(xué)診治范圍內(nèi)，可用于與人體及低等動(dòng)物的組織接觸使用，而無不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、過敏反應(yīng)等；這些前藥與合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比相匹配，且對于其預(yù)期用途是有效的。術(shù)語“前藥”是指在活體內(nèi)可迅速轉(zhuǎn)化產(chǎn)生由上述通式表示的母體化合物的化合物，如通過血液里的水解作用產(chǎn)生所述母體化合物。以下文獻(xiàn)中提供了前藥的詳盡討論Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Ed.，Elsevier，1985；Methods in Enzymology，K.Widder等人，Ed.，Academic Press，42，p.309-396，1985；A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Ed.，Chapter 5；Design and Applicationsof Prodrugs，p.113-193，1991；Advanced Drug Delivery Reviews，H.Bundgaard，8，p.1-38(1992)；Journal of Pharmaceutical Sciences，77，p.285(1988)；Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya等人，32，p.692(1984)；Pro-drugs asNovel Delivery Systems，T.Higuchi和V.Stella，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche，Ed.，American Pharmaceutical Association和Pergamon Press，1978，以上文獻(xiàn)均以參照的形式引入本發(fā)明。
“生理學(xué)上可接受的鹽”是指由本發(fā)明中的化合物形成的相對無毒性的無機(jī)酸加成鹽、有機(jī)酸加成鹽與堿加成鹽。這些鹽可在化合物的最終分離和純化過程中就地制備或單獨(dú)與經(jīng)純化的化合物反應(yīng)得到。例如參見S.M.Berge等人，Pharmaceutical Salts，J.Pharm.Sci.，66p.1-19(1977)，此文獻(xiàn)以參照的形式引入本發(fā)明。
這里所用的術(shù)語“有機(jī)酯”是指由R10為羥基的這種化合物與能成酯的有機(jī)酸發(fā)生反應(yīng)所形成的任何酯或其活化衍生物。舉例說來，該有機(jī)酸可以是脂肪族羧酸或氨基酸。該有機(jī)酯基可非限制性地選自例如cathylate(乙氧基羰氧基)、醋酸酯、琥珀酸酯、丙酸酯、正丁酸酯、異丁酸酯、戊酸酯、異戊酸酯、正己酸酯、異己酸酯、二乙基醋酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、苯甲酸酯、苯乙酸酯、苯基丙酸酯、肉桂酸酯、鄰苯二酰、甘氨酸酯、丙氨酸酯、纈氨酸酯、苯基丙氨酸酯、異亮氨酸酯、甲硫氨酸酯、精氨酸酯、天冬氨酸酯、半胱氨酸酯、谷氨酸酯、組氨酸酯、賴氨酸酯、脯氨酸酯、絲氨酸酯、蘇氨酸酯、色氨酸酯、酪氨酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯；具有取代基的脂肪族，如氯代醋酸酯、甲氧基醋酸酯；受保護(hù)的氨基酸酯基團(tuán)，如Boc-氨基甘氨酸酯(Boc＝叔丁氧羰基)、Boc-氨基纈氨酸酯、CBZ-氨基甘氨酸酯(CBZ＝芐氧基羰基)、CBZ-氨基纈氨酸酯；和具有取代基的芳香酯基，如，對溴代苯甲酰氧基、間溴代苯甲酰氧基、對甲氧基苯甲酰氧基；氯代苯甲酸酯，如，對氯代苯甲酰氧基；二氯苯甲酸酯，如2，4-二氯苯甲酰氧基；硝基苯甲酸酯，如，對硝基苯甲酰氧基或3，5-二硝基苯甲酰氧基等。
這里所用的術(shù)語“糖”特指單糖、二糖或三糖與它們的酰化物形式。對這樣的糖不予限制，例如，它可以是具有5個(gè)或6個(gè)碳原子的單醛糖或酮糖，優(yōu)選以環(huán)化呋喃糖或吡喃糖形式存在，可為α端基異構(gòu)體或β端基異構(gòu)體，并具有D型或L型光學(xué)異構(gòu)性。優(yōu)選的糖的實(shí)例有葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、麥芽糖、纖維二糖、蔗糖、鼠李糖、木糖、阿拉伯醣、巖藻糖、雞納糖、芹菜糖、乳糖、半乳糖-葡萄糖、葡萄糖-阿拉伯醣、巖藻糖-葡萄糖、鼠李糖-葡萄糖、葡萄糖-葡萄糖-葡萄糖、葡萄糖-鼠李糖、甘露糖-葡萄糖、葡萄糖-(鼠李糖)-葡萄糖、葡萄糖-(鼠李糖)-鼠李糖、葡萄糖-(葡萄糖)-葡萄糖、半乳糖-(鼠李糖)-半乳糖和它們的酰化如乙?；?衍生物。
發(fā)明的第一方面在本發(fā)明第一方面的制備所需的皂角苷配基的反應(yīng)步驟中，作為該步驟的起始原料，3-酮，5β-H甾族皂角苷配基的分子中優(yōu)選除3-位基團(tuán)外所有部位均與所需的皂角苷配基的所有部位相一致。但如果必要或需要的話，為了進(jìn)行還原可使用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)，然后脫除這些保護(hù)基團(tuán)以得到所需的皂角苷配基。
這里所用的術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”是指用來保護(hù)如羥基或羧基等活性官能團(tuán)的基團(tuán)，當(dāng)它們是最終產(chǎn)物所期望具有的基團(tuán)時(shí)，就需避免它們不必要地參與反應(yīng)?？砂礃?biāo)準(zhǔn)操作使用傳統(tǒng)的保護(hù)基團(tuán)，具體實(shí)例可見T.W.Green and P.G.M.Wuts在″Protective Groups in Organic Chemistry″JohnWiley and Sons，1991；J.F.W McOmie in″Protective Groups in OrganicChemistry″Plenum Press，1973。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大量的試劑對反應(yīng)的選擇性有影響，從而既可生成異菝葜皂角苷配基也可生成表異菝葜皂角苷配基，如下表1所列(選擇性百分比指的是組分占粗產(chǎn)物的百分比)。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，使用K-Selectride、L-Selectride或N-Selectride(三仲丁基硼氫化鉀、三仲丁基硼氫化鋰或三仲丁基硼氫化鈉)或相應(yīng)的三苯基硼氫化物，可使3β-羥基皂角苷配基)(如異菝葜皂角苷配基)以高立體選擇方式形成。而使用低受阻三乙基硼氫化鋰還原劑，可使3α-羥基皂角苷配基(如表異菝葜皂角苷配基)以高立體選擇方式形成。同樣我們還驚奇地發(fā)現(xiàn)，使用有機(jī)鋁氫化物如LTBA也可使3α-羥基皂角苷配基(如表異菝葜皂角苷配基)以高立體選擇方式形成。
根據(jù)本發(fā)明，在3-酮，5β-H甾族皂角苷配基的立體選擇性還原反應(yīng)中，我們發(fā)現(xiàn)，在得到的最終產(chǎn)物中，可以得到主要產(chǎn)物3-羥基甾族化合物與另一3-差向異構(gòu)體的摩爾比至少約為10∶1，例如至少約為15∶1。
表1在異菝葜皂角苷酮的還原反應(yīng)中的選擇性

*＝對比反應(yīng)；tBu叔丁基；Et乙基；Ph苯基我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，低溫(如-78℃左右)并不是本發(fā)明方法必不可少的條件。該還原反應(yīng)通?？稍?100℃～25℃間進(jìn)行，優(yōu)選反應(yīng)溫度為-40℃～25℃，最優(yōu)選的反應(yīng)溫度為約-10℃～10℃；優(yōu)選的溶劑為四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(MTHF)、甲苯、1，4-二氧雜環(huán)己烷、叔丁基甲基醚及這些溶劑的混合物，最優(yōu)選的溶劑為四氫呋喃(THF)。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，起始原料3-酮，5β-H甾族皂角苷配基(如異菝葜皂角苷酮)可由相應(yīng)的Δ4，3-酮甾族皂角苷配基(如薯蕷皂苷酮)通過多相催化加氫反應(yīng)制備得到。
該Δ4，3-酮甾族皂角苷配基(如薯蕷皂苷酮)其本身優(yōu)選使用相應(yīng)的Δ5，3-羥基甾族皂角苷配基(如薯蕷皂苷配基)經(jīng)氧化制得，從而生成αβ不飽和酮。應(yīng)當(dāng)注意的是，用碳載鈀作為催化劑直接還原薯蕷皂苷配基得到的主要產(chǎn)物為5α-產(chǎn)物，即惕告吉寧。
Marker(Marker等人，J.Am.Chem.Soc.，62，2525(1940)已證實(shí)，在醚溶液中采用鈀-硫酸鋇催化劑在氫氣氛圍下可將薯蕷皂苷酮還原為異菝葜皂角苷酮。低濃度(500體積；正常處理體積在5～30體積范圍內(nèi))和高催化劑裝載量(1000％；正常的催化劑裝載量范圍是1％～20％)使所述過程在大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)既不可行也不經(jīng)濟(jì)。另外，從安全因素考慮，醚是不適用于大規(guī)模生產(chǎn)的。
其他人員也曾經(jīng)研究過將薯蕷皂苷酮還原成異菝葜皂角苷酮的反應(yīng)。Djerassi在常壓下在乙醇(450ml)中、在預(yù)還原的10％Pd-C(0.8g)上還原了薯蕷皂苷酮。粗異菝葜皂角苷酮可通過以下方法分離用水沉淀，再用氯仿/甲醇重結(jié)晶以得到純異菝葜皂角苷酮(7.2g，72％)，其熔點(diǎn)為179℃～183℃。在存在氫氧化鉀(3g)的條件下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)不會(huì)影響反應(yīng)的產(chǎn)量。分析純樣品的熔點(diǎn)是186℃～188℃(Djerassi，Yashin和Rosenkranz，J.Am.Chem.Soc.，74，422(1952))。因?yàn)槭硎氃碥胀谝掖贾械娜芙舛容^低，這個(gè)方法存在濃度低(low dilution)的缺點(diǎn)。
在孕烷系列中，Suvorov曾發(fā)現(xiàn)吡啶對加氫反應(yīng)的產(chǎn)量有顯著影響。在此研究工作中典型的是，選用的催化劑是10％的負(fù)載在碳酸鈣上的鈀(Pd-CaCO3)。在這種情況下，即使添加腐蝕劑，其選擇性也顯著高于在醇類溶劑中的反應(yīng)(Suvorov和Yaroslavtseva，Steroids，1270(1961))。該項(xiàng)研究中所用的工序還包括用稀鹽酸溶液淬滅(quench)，將產(chǎn)物萃取到氯仿內(nèi)。將有機(jī)萃取物用稀鹽酸、8％碳酸氫鈉水溶液與水清洗直至對石蕊顯中性。該類方法產(chǎn)生大量需要處理的內(nèi)含吡啶和鹵化溶劑的水性廢棄物，從而增加了處理成本。
Irismetov曾證實(shí)，在將薯蕷皂苷酮還原為異菝葜皂角苷酮的過程中可獲得高選擇性。在此研究中，薯蕷皂苷酮(1g)的氫化反應(yīng)是在常壓下，以5％Pd-CaCO3(1g)為催化劑，在吡啶(30ml)中進(jìn)行的。過濾除去催化劑并蒸發(fā)溶劑后，將殘余物從醇類中重結(jié)晶出來，得到熔點(diǎn)為209℃～211℃的固體。產(chǎn)量未見報(bào)道(Irismetov和Goryayev，Izv.Akad.Nauk Kaz.SSR，Ser.Khim.，2，47(1982))。對于大規(guī)模生產(chǎn)來說，該研究的不足在于高催化劑裝載量(100％)與稀溶液。吡啶是有毒溶劑，其更為常見的是在大規(guī)模生產(chǎn)中按化學(xué)計(jì)量用作酸的清除劑。
美國專利第736,818號要求保護(hù)以下的還原方法采用鈀催化劑，在無機(jī)堿和無水介質(zhì)中將3-酮-Δ4-甾族化合物還原為5β-H甾族化合物。優(yōu)選溶劑為甲醇，優(yōu)選的堿為氫氧化鉀。沒有提供有關(guān)薯蕷皂苷酮的實(shí)例。我們發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷酮在醇類(尤其是乙醇)中溶解度很低，這將導(dǎo)致該方法的反應(yīng)濃度過稀。此方法也需要萃取工序。
美國專利第736,301號提到，在還原3-酮-Δ4-甾族化合物過程中，利用堿(即氫氧化鈉或氫氧化鉀)來增加5β-H產(chǎn)物的量。該專利具體要求保護(hù)三乙胺在這種情況下的應(yīng)用。在選用的溶劑中，列舉了乙醇、乙醚、醋酸乙酯和甲基環(huán)己烷，優(yōu)選溶劑為1，4-二氧雜環(huán)己烷。
我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，在適宜的溶劑中使用負(fù)載在載體(如硫酸鋇或碳酸鈣)上的鈀(如Pd-BaSO4或Pd-CaCO3)作為催化劑可得到一種既經(jīng)濟(jì)且規(guī)?？勺兊姆椒?。具體地說，我們發(fā)現(xiàn)了可在使用低催化劑裝載量的同時(shí)，以經(jīng)濟(jì)可行的濃度進(jìn)行操作的方法。而且，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)這些催化劑的還原態(tài)要比它們的未還原態(tài)更具選擇性，如表2所示。
表2常規(guī)篩選研究

注(r)表示催化劑的還原態(tài)，(u)表示催化劑的未還原態(tài)。
5％Pd/石墨(Johnson Matthey 450型)和10％Pd/C(Johnson Matthey 39型)也是該方法中適用的催化劑。
優(yōu)選的溶劑可選自四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、甲苯、1，4-二氧雜環(huán)己烷、醋酸乙酯、甲基異丁基酮；最優(yōu)選的溶劑為THF。發(fā)現(xiàn)這些溶劑均優(yōu)于吡啶。以這些物質(zhì)為溶劑，該方法的操作濃度可為1～50體積，優(yōu)選為3～30體積，最優(yōu)選為3～10體積。催化劑裝載量在1％～25％范圍內(nèi)，優(yōu)選為1％～10％，最優(yōu)選為1％～5％。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，增大壓力會(huì)導(dǎo)致該方法的選擇性下降。該反應(yīng)優(yōu)選在1～5巴的氫氣壓力下進(jìn)行，最優(yōu)選為1～2巴氫氣壓力。
還發(fā)現(xiàn)溫度的升高同樣會(huì)降低選擇性。反應(yīng)溫度優(yōu)選為15℃～75℃，更優(yōu)選為20℃～50℃，最優(yōu)選為20℃～30℃。
相比于乙醇及其它可能的醚替代溶劑(如二乙氧基甲烷和叔丁基甲基醚)而言，THF可增加薯蕷皂苷酮的溶解度。這提供了產(chǎn)出更高且更經(jīng)濟(jì)的方法。與乙醇/氫氧化鈉水溶液體系相比，該方法提供了更為簡單的工序。
該工序由濃縮反應(yīng)混合物與分離異菝葜皂角苷酮組成。溶劑可任意循環(huán)使用。
許多溶劑可用來有效地純化異菝葜皂角苷酮，包括環(huán)己烷、2-丁酮、丙酮、2-丙醇和甲醇；實(shí)例見以下表3所示
表3粗異菝葜皂角苷酮的重結(jié)晶

本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的方面是，可以將異菝葜皂角苷酮的THF溶液在氫化后直接用于本發(fā)明第一方面所述的還原反應(yīng)。這避免了中間體異菝葜皂角苷酮的分離和干燥工序，節(jié)省了時(shí)間并減少了設(shè)備的使用，因此可望降低生產(chǎn)成本。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，該方法產(chǎn)生的雜質(zhì)(主要是表惕告吉寧和異菝葜皂角苷配基)可通過重結(jié)晶粗異菝葜皂角苷配基而除去。
發(fā)明的第二方面本發(fā)明在第二方面提供了通過立體定向反轉(zhuǎn)反應(yīng)將3α-羥基-5β-H甾族皂角苷配基及其衍生物轉(zhuǎn)化為3β-羥基-5β-H甾族皂角苷配基及其衍生物(如酯類)的方法。例如，通過二異丙基偶氮二羧酸酯、三苯基膦和苯甲酸的作用即所謂的三信反應(yīng)(Hughes，Organic Reactions，42，337-400(1992))，可順利地將表菝葜皂角苷配基轉(zhuǎn)化為新的化合物菝葜皂角苷配基苯甲酸酯。因此，菝葜皂角苷配基苯甲酸酯及其制備方法構(gòu)成了本發(fā)明的進(jìn)一步的特征。用相類似的方式，可將表異菝葜皂角苷配基轉(zhuǎn)化為已知的酯即異菝葜皂角苷配基苯甲酸酯。本方法不限于制備苯甲酸酯，也能有效地用于制備脂肪酸酯，如醋酸酯、丙酸酯、正丁酸酯、異丁酸酯、正己酸酯、異己酸酯、棕櫚酸酯；具有取代基的脂肪酸酯，如氯代醋酸酯、甲氧基醋酸酯；受保護(hù)的氨基酯，如Boc-氨基甘氨酸酯、Boc-氨基纈氨酸酯、CBZ-氨基甘氨酸酯、CBZ-氨基纈氨酸酯；或具有取代基的芳香酯，如氯代苯甲酸酯、硝基苯甲酸酯與二氯代苯甲酸酯等。
作為選擇，該反應(yīng)方法也可包括先生成3α，5β-皂角苷配基的活化形式，如甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)或?qū)妆交撬狨?甲苯磺酸酯)。隨后以傳統(tǒng)方式使此活化形式與羧酸的陰離子鹽(如鈉鹽、銫鹽或鉀鹽)發(fā)生親核取代反應(yīng)。
所得化合物的回收本發(fā)明任一方面所制得的化合物均可通過傳統(tǒng)的方法從反應(yīng)混合物中回收。例如，可從反應(yīng)混合物中蒸出溶劑以回收該化合物，或如果必要的話，可在從反應(yīng)混合物中蒸出溶劑后，將殘留物倒入水中，隨后用與水不混溶的有機(jī)溶劑萃取，再將該溶劑從萃取液中蒸發(fā)除去。另外，如果需要的話，可用各種眾所周知的技術(shù)對產(chǎn)物進(jìn)一步純化，如采用重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜技術(shù)，尤其是柱層析法或制備薄層色譜法。
實(shí)施例以下實(shí)施例闡述了通過采用選擇性還原反應(yīng)以控制立體化學(xué)性，從而合成得到表菝葜皂角苷配基、異菝葜皂角苷配基和表異菝葜皂角苷配基，但本發(fā)明并不局限于此。這些實(shí)施例也闡述了從3α-羥基，5β-H皂角苷配基向3β-羥基，5β-H皂角苷配基及其衍生物作立體定向性轉(zhuǎn)化的方法。
實(shí)施例1在-10℃用L-Selectride由異菝葜皂角苷酮合成異菝葜皂角苷配基將異菝葜皂角苷酮(657g)溶解在四氫呋喃(4000ml)中，用氮?dú)獯祾咴撊芤?，并冷卻溶液至內(nèi)部溫度約達(dá)-10℃。用約50分鐘往溶液中加入L-Selectride(1M的THF溶液2400ml)且攪拌90分鐘。緩慢加入檸檬酸(600g)的水(2000ml)溶液，保持溫度在0℃以下。將該混合物升溫至室溫并攪拌30分鐘。分離水層，并用二氯甲烷(2000ml)萃取水層后再分層。水層用二氯甲烷(1500ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用水(4000ml)洗滌后用MgSO4干燥。蒸干有機(jī)萃取液即得異菝葜皂角苷配基。
實(shí)施例2在-15℃用K-Selectride由異菝葜皂角苷酮合成異菝葜皂角苷配基在氮?dú)鈿夥?、溫度約-15℃的條件下，向異菝葜皂角苷酮(500g)的四氫呋喃(3500ml)溶液中加入K-Selectride(1600ml，1M的THF溶液)。在該溫度下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。用檸檬酸水溶液(393g檸檬酸溶于1300ml水中)淬滅，保持內(nèi)部溫度約為0℃。將該混合物升溫到室溫，并在常壓下讓THF蒸發(fā)直至固體沉淀。過濾固體并泵干。
將固體溶解在二氯甲烷(DCM)(6000ml)中，干燥(用MgSO4)并蒸發(fā)得到一白色固體，在異丙醇(IPA)(5000ml)中重結(jié)晶，得到異菝葜皂角苷配基。
實(shí)施例3在-78℃用N-Selectride由異菝葜皂角苷酮合成異菝葜皂角苷配基在-78℃用10分鐘向異菝葜皂角苷酮(206mg)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入N-Selectride(0.64ml，1M的THF溶液)。攪拌混合物，并用10％檸檬酸水溶液(2g檸檬酸溶于20ml水中)淬滅，產(chǎn)物用DCM(2×50ml)萃取后，干燥(用MgSO4)并蒸發(fā)得到一無色油狀物。用丙酮(20ml)吸收該油狀物，然后加入水(50ml)。過濾收集沉淀，干燥得到異菝葜皂角苷配基(200mg，97％)。
實(shí)施例4由薯蕷皂苷酮合成異菝葜皂角苷酮在40℃～45℃將薯蕷皂苷酮(500g)溶解在四氫呋喃(THF)(2500ml)中，并用氮?dú)舛杌撊芤?。加?％Pd-BaSO4(還原態(tài))(100g)；用氫氣吹掃該燒瓶，在氫氣氣氛下攪拌約6.5小時(shí)。冷卻燒瓶至室溫，通過Celite(硅藻土)墊(50g)過濾除去催化劑。蒸發(fā)溶劑，得到固體殘留物，即粗異菝葜皂角苷酮。
重復(fù)上述過程，將兩批所得的產(chǎn)物合并(902.8g)，并在室溫下，用環(huán)己烷(2260ml)在氮?dú)鈿夥罩性倩鞚{約30分鐘。通過過濾以及在約40℃的真空爐中干燥過夜，得到純異菝葜皂角苷酮(749.1g，75％)。
實(shí)施例5由薯蕷皂苷酮合成異菝葜皂角苷酮將薯蕷皂苷酮(700g)溶解在四氫呋喃(THF)(4500ml)中，并用氮?dú)舛杌撊芤骸Ｓ没钚蕴?35g)處理該混合物后，在25℃和2.5巴氫氣條件下，在5％Pd-BaSO4(還原態(tài))(35g)上發(fā)生氫化發(fā)應(yīng)。過濾除去催化劑，并將混合物濃縮到約四分之一體積。在約30分鐘的時(shí)間內(nèi)加入水(3000ml)，濾出所得的固體。用甲醇(560ml)洗滌固體，在40℃～50℃真空干燥，即得異菝葜皂角苷酮(630g，90％)實(shí)施例6加氫反應(yīng)與還原反應(yīng)的套接將薯蕷皂苷酮(500g)溶解在四氫呋喃(THF)(2500ml)中，并用氮?dú)舛杌撊芤?。加入Pd-BaSO4(還原態(tài))(100g)；用氫氣吹掃該燒瓶，在氫氣氣氛下攪拌約5小時(shí)。通過Celite墊(20g)過濾除去催化劑。殘余物用四氫呋喃(1000ml)洗滌，將該溶液直接用于下一步驟。
在氮?dú)鈿夥?、溫度約-15℃的條件下，向來自以上步驟的異菝葜皂角苷酮(500g)的四氫呋喃溶液中加入K-Selectride(1600ml，1M的四氫呋喃溶液)。在該溫度下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，用檸檬酸水溶液(393g檸檬酸溶于1300ml水中)淬滅，保持內(nèi)部溫度約為0℃。將該混合物升溫至室溫，在常壓下蒸發(fā)四氫呋喃直至有固體沉淀。濾出該固體并泵干。
將該固體溶解在二氯甲烷(6000ml)中，干燥(用MgSO4)并蒸發(fā)得到一白色固體，用2-丙醇(5000ml)重結(jié)晶。用丙酮(5000ml)對固體進(jìn)一步重結(jié)晶。用丙酮(3500ml)對固體進(jìn)一步重結(jié)晶。將得到的固體在80℃的真空爐中干燥，即得純異菝葜皂角苷配基(154.5g)。
熔點(diǎn)184.7～187.0℃；[α]D20＝-73.3°；IRνmax3456，2928，1451，1376，1050，979，896cm-1；ESI-MS m/z 417[M+1]+；1H NMR(CDCl3，300MHz)特別是，δ4.39(1H，br q，J＝8Hz)，4.10(1H，br s)，3.46(1H，br dd，J＝11Hz)，3.39(1H，t，J＝11Hz)，0.98(3H，s)，0.97(3H，d，J＝7Hz)，0.79(3H，d，J＝7Hz)，0.76(3H，s)ppm；13C NMR(CDCl3，126MHz)δ14.47，16.43，17.10，20.83，23.86，26.48，26.50，27.75，28.73，29.89，30.24，31.32，31.73，33.46，35.21，35.21，36.45，39.78，40.24，40.63，41.54，56.41，62.19，66.79，66.98，80.87，109.20ppm；C 77.94％；H 10.75％(C27H44O3的理論值C77.84％；H 10.64％).
實(shí)施例7加氫反應(yīng)與還原反應(yīng)的套接在約-10℃、氮?dú)鈿夥障拢虍愝幂衷斫擒胀?156g)的四氫呋喃溶液(由薯蕷皂苷酮的加氫反應(yīng)得到)中加入L-Selectride(527ml，1M的四氫呋喃溶液)。在該溫度下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，再升溫至室溫后攪拌過夜。通過在該混合物中加入檸檬酸水溶液(311g溶于3800ml水中)和二氯甲烷(2200ml)的混合物進(jìn)行淬滅，保持內(nèi)部溫度低于30℃。水相分離后，用二氯甲烷(400ml)再萃取。將合并的有機(jī)萃取液用檸檬酸水溶液(160g溶于2200ml水中)加以洗滌，蒸餾至較少的體積。加入2-丙醇(3000ml)，將混合物再蒸餾至約1/2體積。再加入另外的2-丙醇(1500ml)，將混合物蒸餾至約1/2體積。加熱回流混合物，再使之冷卻。進(jìn)一步冷卻混合物至0～10℃，并過濾。在60℃～65℃的真空爐中干燥固體，得到異菝葜皂角苷配基。產(chǎn)量為94.0g。
實(shí)施例8將異菝葜皂角苷酮還原為表異菝葜皂角苷配基向異菝葜皂角苷酮(32.0g，77.2mmol)的四氫呋喃(800ml)溶液中滴加三叔丁氧基鋁氫化鋰(1M的四氫呋喃溶液，99ml)，其滴加速率應(yīng)得以保持14℃～16℃的溫度。滴加完成后，立即在室溫下繼續(xù)攪拌混合物2小時(shí)。小心加入氯化銨溶液(30g氯化銨溶于400ml水中)，以淬滅剩余的還原劑。過濾混合物，用二氯甲烷(300ml)洗滌固體。蒸發(fā)合并的濾出液，在二氯甲烷(300ml)和水(300ml)之間區(qū)分殘留物。水層用二氯甲烷(2×300ml)進(jìn)一步萃取。將合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)，蒸發(fā)得到一白色固體(25.7g)。將該固體用丙酮(1250ml)重結(jié)晶，將得到的固體(19.0g)在40℃的真空爐中干燥過夜。通過加熱該固體的丙酮(1425ml)懸浮液進(jìn)一步純化該固體。得到的固體在40℃的真空爐中干燥過夜。最后，在2-丙醇(300ml)中對固體進(jìn)行重結(jié)晶以將其純化，然后通過溶液熱濾除去任何無機(jī)物。濾液冷卻后，濾出固體，并將該固體在60℃的真空爐中干燥過夜，即得表異菝葜皂角苷配基(9.0g)。
熔點(diǎn)223～227℃；[α]D25＝-64°(c＝5gL-1，CHCl3)；IRνmax(KBr)3392，2937，1451，1369，1051，982，864cm-1；ESI-MS m/z 417[M+1]+；1H NMR(CDCl3，300MHz)特別是，δ4.40(1H，br q，J＝8Hz)，3.62(1H，septet，J＝10，10，5，5Hz)，3.48(1H，br dd，J＝11Hz)，3.37(1H，t，J＝11Hz)，0.97(3H，d，J＝7Hz)，0.95(3H，s)，0.79(3H，d，J＝7Hz)，0.75(3H，s)ppm；13C NMR(CDCl3，75MHz)特別是δ14.91，16.85，17.55，20.99，23.78，27.08，27.49，30.68，31.75，32.18，35.09，35.75，35.85，40.62，40.91，41.04，41.99，42.39，56.74，62.59，67.23，72.10，81.30，109.64ppm；C 77.77％；H 10.59％(C27H44O3理論值C 77.84％；H 10.64％)。
實(shí)施例9由表異菝葜皂角苷配基合成異菝葜皂角苷配基苯甲酸酯將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.81g，4.0mmol)的干THF(2ml)溶液加入到經(jīng)攪拌的表異菝葜皂角苷配基(0.83g，2.0mmol)、三苯基膦(1.05g，4.0mmoL)與苯甲酸(0.49g，4.0mmol)的干THF(20ml)溶液中。在室溫下攪拌混合物，用薄層色譜法(TLC)加以監(jiān)測。2小時(shí)后，所有的起始原料均被消耗。真空去除溶劑后，將殘留的漿狀物溶解在乙醚(30ml)中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)洗滌該溶液。有機(jī)層用MgSO4干燥，并通過薄硅墊，用乙醚洗滌硅墊。將合并的洗滌液與濾液真空濃縮，即得白色固體狀的異菝葜皂角苷配基苯甲酸酯。
實(shí)施例10由表菝葜皂角苷配基合成菝葜皂角苷配基苯甲酸酯將二異丙基偶氮二羧酸酯(0.81g，4.0mmol)的干THF(2ml)溶液加入到經(jīng)攪拌的表菝葜皂角苷配基(0.83g，2.0mmol)、三苯基膦(1.05g，4.0mmol)與苯甲酸(0.49g，4.0mmol)的干THF(20ml)溶液中。在室溫下攪拌混合物，用薄層色譜法(TLC)加以監(jiān)測。2小時(shí)后，所有的起始原料均被消耗。真空去除溶劑后，將殘留的漿狀物溶解在乙醚(30ml)中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)洗滌該溶液。有機(jī)層用MgSO4干燥，并通過薄硅墊，用乙醚洗滌硅墊。將合并的洗滌液與濾液真空濃縮，即得白色固體狀的菝葜皂角苷配基苯甲酸酯。
熔點(diǎn)173～175℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.77(3H，s，18-CH3)，1.00(3H，d，J＝6.7Hz，21-CH3)，1.04(3H，s，19-CH3)，1.08(3H，d，J＝7.0Hz，27-CH3)，1.1-2.1(27H，復(fù)雜多重譜線，脂肪族)，3.31(1H，br.d，J＝10.9Hz，26-OCHH)，3.96(1H，br.dd，J＝10.9，2.0Hz，26-OCHH)，4.42(1H，m，16-OCH)，5.34(1H，br.s，H-3)，7.44(2H，br.t，J＝7.6Hz，芳香烴H)，7.55(1H，br.t，J＝7.6Hz，芳香烴H)，8.05(1H，br.d，J＝7.6Hz，芳香烴H)ppm；13C NMR(125.6MHz，CDCl3)δ14.56，16.28，16.71，21.17，24.28，25.41，26.01，26.19，26.69，27.31，31.02，31.33，31.98，35.37，35.57，37.92，40.28，40.48，40.91，42.36，56.63(C-14)，62.33(C-17)，65.36(C-26)，71.54(C-3)，81.22(C-16)，109.94(C-22)，128.54(芳香烴C)，129.73(芳香烴C)，131.39(芳香烴C)，132.9(芳香烴C)，166.13(羰基)ppm。
實(shí)施例11由菝葜皂角苷酮合成表菝葜皂角苷配基在-23℃～-30℃、干燥的氮?dú)鈿夥障?，將三叔丁氧基鋁氫化鋰的四氫呋喃溶液(1M，41.71kg)加入到菝葜皂角苷酮(17.38kg)的干THF(約70kg)攪拌溶液中(添加時(shí)間約為2小時(shí))。用THF洗滌反應(yīng)管路，在-23℃～30℃攪拌混合物約3小時(shí)。將得到的溶液小心地用硫酸鈉水溶液(5.67kg硫酸鈉溶于28.67kg水中)淬滅。過濾去除無機(jī)鹽，并用THF(184kg)洗滌。加入水(63.18kg)，蒸餾除去大部分THF。再加水(126.44kg)，過濾分離產(chǎn)物。用水(2×17.38kg)和丙酮(4×13.73kg)洗滌產(chǎn)物。在35℃～40℃干燥該產(chǎn)物，即得表菝葜皂角苷配基(14.48kg)。
以上對本發(fā)明進(jìn)行了寬泛的非限制性描述。對本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員來說顯而易見的變更與修正均包括在本申請及后續(xù)專利的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種立體定向制備3-羥基-5β-H甾族皂角苷配基或其衍生物的方法，該方法包括使用還原劑來還原3-酮-5β-H甾族皂角苷配基的步驟，所述還原劑包含受阻有機(jī)硼烷或有機(jī)鋁氫化物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述還原劑是受阻有機(jī)硼烷試劑，該試劑的有機(jī)基團(tuán)包含多于2個(gè)的碳原子，且所得的皂角苷配基主要為3β-羥基，5β-H皂角苷配基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述受阻有機(jī)硼烷選自三仲丁基硼氫化鋰、三仲丁基硼氫化鉀、三仲丁基硼氫化鈉、三戊基硼氫化鋰、三戊基硼氫化鉀、三苯基硼氫化鉀與三苯基硼氫化鋰。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述受阻有機(jī)硼烷為三仲丁基硼氫化鋰。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述有機(jī)鋁氫化物為三叔丁氧基鋁氫化鋰。
6.如前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所獲得的主要皂角苷配基與另一3-差向異構(gòu)體的摩爾比至少約為10∶1。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述摩爾比至少約為15∶1。
8.如前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述方法在選自以下物質(zhì)的有機(jī)溶劑中進(jìn)行四氫呋喃、甲苯、叔丁基甲基醚、二乙氧基甲烷、1，4-二氧雜環(huán)己烷、2-甲基四氫呋喃與它們的任何混合物。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑基本上由四氫呋喃組成。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑基本上由甲苯組成。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑基本上由1，4-二氧雜環(huán)己烷組成。
12.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑基本上由2-甲基四氫呋喃組成。
13.如前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所期望得到的皂角苷配基是由如下通式表示的化合物 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是彼此獨(dú)立的，而且是H、C1-4烷基、OH或OR，此處R＝C6-12芳基或C1-4烷基；或者，R5和R6一起表示＝O即羰基或受保護(hù)的羰基，碳中心3位處的立體化學(xué)性為R構(gòu)型或S構(gòu)型，并且R10代表羥基、O-連接的糖基團(tuán)或任何有機(jī)酯基團(tuán)。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述皂角苷配基選自菝葜皂角苷配基、表菝葜皂角苷配基、異菝葜皂角苷配基、表異菝葜皂角苷配基以及它們的酯類。
15.如前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述起始原料3-酮，5β-H甾族皂角苷配基是通過相應(yīng)的Δ4，3-酮甾族皂角苷配基的多相催化加氫反應(yīng)制備的，所述多相催化加氫反應(yīng)是將所述Δ4，3-酮甾族皂角苷配基中的至少大部分轉(zhuǎn)化為所述5β-H，3-酮。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述多相催化加氫反應(yīng)是利用氫氣和鈀催化劑在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述鈀催化劑負(fù)載在載體上。
18.如權(quán)利要求15～17任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述Δ4，3-酮甾族皂角苷配基為薯蕷皂苷酮。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述薯蕷皂苷酮是通過氧化薯蕷皂苷配基而獲得。
20.一種將3α-羥基-5β-H甾族皂角苷配基及其衍生物轉(zhuǎn)化為3β-羥基-5β-H甾族皂角苷配基及其衍生物的方法，該方法包括在適于在3位發(fā)生伴隨有反轉(zhuǎn)的親核取代反應(yīng)的條件下，使3α-羥基-5β-H甾族皂角苷配基的3-羥基活化衍生物與親核試劑接觸，并選擇性地根據(jù)需要對所述3位取代基進(jìn)行后續(xù)的調(diào)整。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述反應(yīng)按照三信反應(yīng)法來進(jìn)行，從而生成3β-羥基-5β-H甾族皂角苷配基的酯衍生物。
22.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述皂角苷配基的活化衍生物是有機(jī)磺化衍生物。
23.一種合成異菝葜皂角苷配基的方法，該方法包括對薯蕷皂苷酮進(jìn)行催化加氫，然后用受阻有機(jī)硼烷還原所得的3-酮，5β-H甾族皂角苷配基。
24.一種合成表異菝葜皂角苷配基的方法，該方法包括對薯蕷皂苷酮進(jìn)行催化加氫，然后用有機(jī)鋁氫化物還原所得的3-酮，5β-H甾族皂角苷配基。
25.如前面權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，將初始獲得的皂角苷配基隨后轉(zhuǎn)化成它們的前藥或其它生理學(xué)上可接受的形式。
全文摘要
一種使用受阻有機(jī)硼烷或有機(jī)鋁氫化物還原3－酮，5β－H甾族皂角苷配基來立體定向制備甾族皂角苷配基或其衍生物的方法。3β－羥基，5β－H甾族皂角苷配基或其衍生物的制備，可通過使用相對高受阻的有機(jī)硼烷試劑來還原3－酮，5β－H甾族皂角苷配基的方法，或通過3α－羥基，5β－H甾族皂角苷配基或其衍生物的S
文檔編號C07J71/00GK1723218SQ03824744
公開日2006年1月18日 申請日期2003年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月28日
發(fā)明者菲利普·詹姆斯·岡寧, 彼得·戴維·蒂芬 申請人:植物藥物公共有限公司