專利名稱：光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸制備新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體是使用一種構(gòu)型的拆分劑得到兩種構(gòu)型的光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸以及R-或S-四氫呋喃-2-甲酸采用化學(xué)法消旋化的方法。
背景技術(shù)：
光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸是一種重要的中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、化工等多個領(lǐng)域，如抗具有高血壓作用的右旋特拉唑嗪等多種藥物和化工產(chǎn)品都是以光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸作為合成制備的中間體。因為光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸能應(yīng)用于多個領(lǐng)域，其制備方法引起人們的注意?，F(xiàn)有將外消旋體拆分的方法主要有1、機械法；2、生物化學(xué)法；3、化學(xué)法。在采用化學(xué)法對外消旋體四氫呋喃-2-甲酸消旋化方面，P.C.Belanger等[Can.J.Chem.61，13836(1983)]首先對該化合物進行了有效的拆分。但它使用毒性極大、價格昂貴的馬錢子堿(Brucine dihydrate)作為拆分劑，其e.e.值可達到94％，但收率很低僅為20％，拆分劑的回收率也低。日本專利[JP 01，216，983(1989)]、歐洲專利[EP382，506(1990)]和美國專利[US 4,985,575(1991)]則使用α-甲基芐胺型的光學(xué)活性胺作為拆分劑，e.e.值能達到99％，拆分劑毒性低，且能較好地回收，但不足之處在于胺與酸生成的鹽，需經(jīng)多次重結(jié)晶，方能得到光學(xué)純度較高的四氫呋喃-2-甲酸，最高收率僅為30％。中國專利[CN 1176963(1998)]報道了使用D-(+)-2-N，N-二烷基氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇作為拆分劑，所用拆分劑能從工業(yè)生產(chǎn)氯霉素的副產(chǎn)物，光學(xué)活性的氯霉胺{D-(+)-2-N，N-二烷基氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇}烷基化而得。按專利報道四氫呋喃-2-甲酸成鹽后無需重結(jié)晶就能得到光學(xué)純的產(chǎn)品，收率為35％-40％，但我們多次重復(fù)該實驗無法得到上述結(jié)果，一般需經(jīng)三次重結(jié)晶方能得到光學(xué)純的產(chǎn)品，收率僅為18％。A.Mravik等[Chem.Eur.J.4,1621(1998)]則利用D-或L-O、O’-二苯甲?；剖?DBTA)作為拆分劑在金屬氧化物存在下能有效地拆分醇類和羧酸類化合物。經(jīng)實踐證明這也是一個拆分四氫呋喃-2-甲酸的有效方法。這些拆分劑易從酒石酸衍生而得，來源豐富、價格低廉，拆分收率能達到30％-35％。但上述所有拆分方法在實際操作中用一種構(gòu)型的拆分劑僅能得到一種構(gòu)型的光學(xué)純異構(gòu)體，而造成另一異構(gòu)體的遺棄，既不能有效地利用原料，又給環(huán)境帶來污染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸制備新工藝，它以一種構(gòu)型的O、O’--二芳甲?；剖釣椴鸱謩?，拆分四氫呋喃-2-甲酸，最終得到光學(xué)純的四氫呋喃-2-甲酸的兩種異構(gòu)體，并具有更高的效率(以原料四氫呋喃-2-甲酸計)。
本發(fā)明是這樣來實現(xiàn)的首先，用手性拆分劑D-或L-O、O’-二芳甲?；剖岵鸱窒乃臍溥秽?2-甲酸，再對反應(yīng)生成物進行結(jié)晶、重結(jié)晶、得到一種構(gòu)型的光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸。然后，其母液(經(jīng)萃酸、蒸餾操作得到另一種構(gòu)形的四氫呋喃-2-甲酸)與非手性胺類化合物反應(yīng)成鹽，經(jīng)結(jié)晶、重結(jié)晶，得到另一種構(gòu)型光學(xué)純的四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度達到89-59％e.e.之間；再將上述光學(xué)純度低于98％e.e.的另一構(gòu)型的四氫呋喃-2-甲酸在堿性條件下加熱進行外消旋化，最后，又以上一步外消旋化的產(chǎn)物為原料，重復(fù)上述拆分以及后續(xù)步驟，如此循環(huán)，直至獲得兩種構(gòu)型的光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸。
上述拆分反應(yīng)中(拆分劑為主體)主客體的摩爾比為1∶2-2∶1；拆分劑為光學(xué)純O、O’--二芳甲?；剖帷?br> 上述過程使用的非手性胺為烷基胺R1NHR2R1和R2可以是氫、C1-C15的烷基、C3-C8的環(huán)烷基、苯基和烷基取代苯基(其中烷基為C1-C4)；其中R1＝R2或R1≠R2(R1、R2可以為任意組合)烷基二胺H2NRNH2(其中R＝C1-C15的烷基、C3-C8的環(huán)烷基、苯基和C1-C4的烷基取代苯基。)上述非手性胺最好是乙二胺、環(huán)己基胺、二環(huán)己基胺和芐胺，優(yōu)選為二環(huán)己基胺。
在非手性胺成鹽反應(yīng)和重結(jié)晶中所使用的溶劑為酯類(甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯等)、醇類(甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇等)、酮類(丙酮、丁酮等)、烷烴類(正己烷等)、醚類(石油醚和乙醚等)、含氯類(氯仿和二氯甲烷等)、芳香類(苯、甲苯和二甲苯等)等和其中兩種以上(包括兩種)的混合溶劑。非手性胺成鹽反應(yīng)中，胺與酸的摩爾比為1∶2-2∶1。
本發(fā)明進行拆分得到一種光學(xué)異構(gòu)體的四氫呋喃-2-甲酸后，還可以對其另一種光學(xué)異構(gòu)體進行消旋化后再拆分，這樣所需構(gòu)型的拆分收率可大于50％(以消旋四氫呋喃-2-甲酸計)。
本發(fā)明將四氫呋喃-2-甲酸的一種光學(xué)異構(gòu)體，在堿性條件下攪拌加熱，溫度最好是80-500℃，優(yōu)選為160-180℃，進行消旋化。該過程中使用的堿為氫氧化物(包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鎂等)或強堿弱酸鹽(包括碳酸鈉、碳酸鉀等)。堿與四氫呋喃-2-甲酸的比率為1∶1-35∶1。該過程在芳香烴(包括甲苯、二甲苯和硝基苯等)、二氧六環(huán)、醇(包括正丁醇、二甘醇和丙三醇等)、液體石蠟及水等及其兩種和兩種以上的混合溶劑中，或者以固體鹽的方式進行消旋。
本發(fā)明的拆分劑回收步驟為使拆分后結(jié)晶以及重結(jié)晶操作中的濾液在酸性條件下(pH＝1-3最好為pH＝1)，將拆分劑析出，過濾，回收；本發(fā)明以光學(xué)純O、O’-二芳甲?；剖釣椴鸱謩┯行У夭鸱至怂臍溥秽?2-甲酸，即用一種構(gòu)型的O、O’-二芳甲?；剖岚粗骺腕w的摩爾比為1∶2-2∶1，能同時得到四氫呋喃-2-甲酸的兩種光學(xué)異構(gòu)體，其e.e.值均大于98％。我們還可以在兩種構(gòu)型拆分劑中選擇天然易得、廉價的L-酒石酸衍生物來制備任何一種構(gòu)型的光學(xué)純的四氫呋喃-2-甲酸，其中所用拆分劑均可方便地回收和循環(huán)使用。
本發(fā)明的有益之處是使用的拆分劑原料是廉價易得的酒石酸。在本發(fā)明中拆分劑能很好的得到回收，且拆分后的另一構(gòu)型四氫呋喃-2-甲酸既能通過非手性胺成鹽提高光學(xué)純度，又能通過消旋化來提高另一構(gòu)型的拆分收率達50％以上(以消旋四氫呋喃-2-甲酸計)。本發(fā)明中制備光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸工藝方法簡便、原料易得、收率較高、拆分劑和另一構(gòu)型四氫呋喃-2-甲酸易回收利用，因而降低制備光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸的成本和加大了對環(huán)境的保護，這些都有利于該發(fā)明實現(xiàn)現(xiàn)代工業(yè)化的大生產(chǎn)，滿足人們對其的需求。因此，可以說，本發(fā)明解決了現(xiàn)有技術(shù)不適用于工業(yè)化大生產(chǎn)的難題。
具體實施例方式
下面是本發(fā)明的實施例。實施例中，產(chǎn)品的收率都以實施例中作為原料的四氫呋喃-2-甲酸為基準(zhǔn)來計算。
實施例一將162克(0.431mol)D-DBTA和24克(0.431mol)CaO加入至200毫升甲醇中，再加入50克(0.431mol)(±)-四氫呋喃-2-甲酸，緩慢地滴加300ml水，回流1小時，冷卻，析出固體。過濾，干燥固體，得到120克白色晶體。母液加酸調(diào)至pH＝1，拆分劑析出，過濾，回收；濾液用5×30ml乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸18.4克，光學(xué)純度為87％e.e.，收率為36.8％。
將上述白色晶體于800毫升甲醇和200毫升水中進行重結(jié)晶，過濾得到白色晶體101克。于裝有此晶體的燒瓶中緩慢滴加鹽酸，調(diào)至pH＝1，分出下層固體拆分劑，回收。水相用5×30ml乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得無色油狀液體(R)-四氫呋喃-2-甲酸19克，光學(xué)純度為98％e.e.，收率38％。拆分劑DBTA總回收率為90％以上。
實施例二將實施例一母液中得到的87％e.e.(S)-四氫呋喃-2-甲酸1.16克(0.01mol)與0.3克(0.005mol)乙二胺混合成鹽，加入10ml無水乙醇，加熱回流，全部溶解后，靜置冷卻析出固體、過濾得到白色固體1.431克。重結(jié)晶后，將固體加入至15ml 1M氫氧化鈉溶液中攪拌10分鐘，用3×15ml乙酸乙酯洗滌后，水相中加入17ml 1M鹽酸攪拌，用3×15ml乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸0.93克，光學(xué)純度為89％e.e.，收率為80.17％。
實施例三將實施例一母液中得到的87％e.e.(S)-四氫呋喃-2-甲酸1.16克(0.01mol)與0.99克(0.01mol)環(huán)己基胺混合成鹽，再加入4ml甲醇，加熱回流，全部溶解，冷卻析出固體、過濾得到白色固體0.795克。重結(jié)晶后，將固體加入至15ml 1M氫氧化鈉溶液中攪拌10分鐘，用3×15ml乙酸乙酯洗滌后，水相中加入17ml 1M鹽酸攪拌，用3×15ml乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸0.35克，光學(xué)純度為90.1％e.e.，收率為30.17％。
實施例四將實施例一母液中得到的87％e.e.(S)-四氫呋喃-2-甲酸1.16克(0.01mol)加入到50ml丙酮中，加熱至回流后，加入1.81克(0.01mol)二環(huán)己基胺，冷卻析出固體、過濾得到白色固體1.82克。重結(jié)晶后，將固體加入至15ml 1M氫氧化鈉溶液中攪拌10分鐘，用3×15ml乙酸乙酯洗滌后，水相中加入17ml 1M鹽酸攪拌，用3×15ml乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸0.684克，光學(xué)純度為99％e.e.，收率為59％。
實施例五將實施例一母液中得到的87％e.e.(S)-四氫呋喃-2-甲酸1.16克(0.01mol)與1.07克(0.01mol)芐胺混合成鹽，再加入3.5ml異丙醇，加熱回流，全部溶解，冷卻至-30℃，析出固體、過濾得到白色固體1.16克。將固體加入至15ml 1M氫氧化鈉溶液中攪拌10分鐘，用3×15ml乙酸乙酯洗滌后，水相中加入17ml 1M鹽酸攪拌，用3×15ml乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸0.59克，光學(xué)純度為89.7％e.e.，收率為50.86％。
實施例六用L-DBTA按實施例一方案操作得(R)-四氫呋喃-2-甲酸18.9克，光學(xué)純度為86％e.e.，收率為37.8％；(S)-四氫呋喃-2-甲酸18克，光學(xué)純度為98％e.e.，收率為36％。
實施例七將實施例六母液中得到的86％e.e.(R)-四氫呋喃-2-甲酸1.16克(0.01mol)加入到50ml丙酮中，加熱至回流后，加入1.81克(0.01mol)二環(huán)己基胺，冷卻析出固體、過濾得到白色固體1.85克。重結(jié)晶后，固體加入到15ml 1M氫氧化鈉溶液中攪拌10分鐘，用3×15ml乙酸乙酯洗滌后，水相中加入17ml 1M鹽酸攪拌，用3×15ml乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(R)-四氫呋喃-2-甲酸0.69克，光學(xué)純度為98.5％e.e.，收率為59.5％。
實施例八將實施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到水中，加熱回流24小時，冷卻，加入35ml 1M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為65％e.e.，收率為97.8％。
實施例九將實施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到丙三醇中，加熱回流5小時，冷卻，加入35ml 1M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為2.3％e.e.，收率為95.4％。
實施例十將實施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到水和丙三醇中，加熱回流24小時，冷卻，加入35ml 1M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為39％e.e.，收率為92.8％。
實施例十一將實施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到二甘醇中，加熱回流6小時，冷卻，加入35ml 1M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為1％e.e.，收率為93.1％。
實施例十二將實施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到水和二甘醇中，加熱回流24小時，冷卻，加入35ml 1M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為24％e.e.，收率為92.5％。
實施例十三將實施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到水中，加熱回流12小時，冷卻，加入20ml 3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為52％e.e.，收率為96.9％。
實施例十四將實施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到丙三醇中，加熱回流2小時，冷卻，加入20ml 3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為3.6％e.e.，收率為94.2％。
實施例十五將實施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到水和丙三醇中，加熱回流12小時，冷卻，加入20ml 3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為26％e.e.，收率為92.6％。
實施例十六將實施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到二甘醇中，加熱回流1小時，冷卻，加入20ml 3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為2.9％e.e.，收率為94.9％。
實施例十七將實施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到水和二甘醇中，加熱回流12小時，冷卻，加入20ml 3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為21％e.e.，收率為89.4％。
實施例十八將實施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氫呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到20ml 5M氫氧化鈉溶液中，蒸干，在100℃下以固體形式攪拌加熱24小時，加入40ml 3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為68％e.e.，收率為96％。
實施例十九將實施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氫呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到20ml 5M氫氧化鈉溶液中，蒸干，在160℃下以固體形式攪拌加熱10小時，加入40ml 3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為3.5％e.e.，收率為97.8％。
實施例二十將實施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氫呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到20ml 5M氫氧化鈉溶液中，蒸干，在180℃下以固體形式攪拌加熱8小時，加入40ml 3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為4.3％e.e.，收率為94.4％。
實施例二十一將實施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氫呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到140ml 5M氫氧化鈉溶液中，蒸干，在100℃下以固體形式攪拌加熱24小時，加入250ml3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為56％e.e.，收率為93.7％。
實施例二十二將實施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氫呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到140ml 5M氫氧化鈉溶液中，蒸干，在160℃下以固體形式攪拌加熱12小時，加入250ml3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為2.3％e.e.，收率為90.4％。
實施例二十三將實施例一中所得的87％e.e.的(S)-四氫呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到140ml 5M氫氧化鈉溶液中，蒸干，在180℃下以固體形式攪拌加熱6小時，加入250ml 3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為5.2％e.e.，收率為91.1％。
實施例二十四將實施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到水中，加熱回流24小時，冷卻，加入35ml 1M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為63％e.e.，收率為93.7％。
實施例二十五將實施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到丙三醇中，加熱回流5小時，冷卻，加入35ml 1M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為3.1％e.e.，收率為95.1％。
實施例二十六將實施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到水和丙三醇中，加熱回流24小時，冷卻，加入35ml 1M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為34％e.e.，收率為92.3％。
實施例二十七將實施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到二甘醇中，加熱回流6小時，冷卻，加入35ml 1M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為1％e.e.，收率為89.8％。
實施例二十八將實施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，1.272克NaOH(0.0318mol)加入到水和二甘醇中，加熱回流24小時，冷卻，加入35ml 1M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為18.7％e.e.，收率為91.2％。
實施例二十九將實施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到水中，加熱回流12小時，冷卻，加入20ml 3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為56.4％e.e.，收率為95.8％。
實施例三十將實施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到丙三醇中，加熱回流1.5小時，冷卻，加入20ml 3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為4.2％e.e.，收率為94.9％。
實施例三十一將實施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到水和丙三醇中，加熱回流12小時，冷卻，加入20ml 3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為21.2％e.e.，收率為91.8％。
實施例三十二將實施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到二甘醇中，加熱回流1小時，冷卻，加入20ml 3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為1.5％e.e.，收率為90.7％。
實施例三十三將實施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氫呋喃-2-甲酸1.84克(0.0159mol)，22.26克NaOH(0.556mol)加入到水和二甘醇中，加熱回流12小時，冷卻，加入20ml 3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為24.6％e.e.，收率為85.6％。
實施例三十四將實施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氫呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到20ml 5M氫氧化鈉溶液中，蒸干，在100℃下以固體形式攪拌加熱24小時，加入30ml 4M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為64.9％e.e.，收率為95.6％。
實施例三十五將實施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氫呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到20ml 5M氫氧化鈉溶液中，蒸干，在160℃下以固體形式攪拌加熱10小時，加入30ml 4M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為3.5％e.e.，收率為96.4％。
實施例三十六將實施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氫呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到20ml 5M氫氧化鈉溶液中，蒸干，在180℃下以固體形式攪拌加熱8小時，加入30ml 4M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為4.1％e.e.，收率為93.2％。
實施例三十七將實施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氫呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到140ml 5M氫氧化鈉溶液中，蒸干，在100℃下以固體形式攪拌加熱24小時，加入250ml3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為53.1％e.e.，收率為94.6％。
實施例三十八將實施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氫呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到140ml 5M氫氧化鈉溶液中，蒸干，在160℃下以固體形式攪拌加熱12小時，加入250ml3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為6.3％e.e.，收率為87.8％。
實施例三十九將實施例六中所得的86％e.e.的(R)-四氫呋喃-2-甲酸5.8克(0.05mol)加入到140ml 5M氫氧化鈉溶液中，蒸干，在180℃下以固體形式攪拌加熱6小時，加入250ml 3M鹽酸攪拌，用3×20ml乙酸乙酯萃取，合并有機溶劑，無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到(S)-四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度為1.2％e.e.，收率為89.3％。
權(quán)利要求
1.一種光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸制備新工藝，以外消旋體四氫呋喃-2-甲酸為原料，采用一種構(gòu)型的O、O’-二芳甲?；剖嶙鳛椴鸱謩┎鸱炙臍溥秽?2-甲酸，對反應(yīng)生成物進行結(jié)晶、重結(jié)晶處理，得到一種構(gòu)型的光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸，其特征在于，除上述拆分步驟外，還包括下述步驟A.將上述結(jié)晶操作的母液中的另一種構(gòu)型的四氫呋喃-2-甲酸與非手性胺反應(yīng)成鹽，經(jīng)結(jié)晶、重結(jié)晶得到另一種構(gòu)型的四氫呋喃-2-甲酸，其光學(xué)純度在89-99％e.e.之間；B.將步驟A得到光學(xué)純度低于98％e.e.的另一構(gòu)型的四氫呋喃-2-甲酸，在堿性條件下加熱進行外消旋化；C.以步驟B所得到的外消旋化后的產(chǎn)物為原料，重復(fù)前述拆分步驟以及后續(xù)A、B步驟，如此循環(huán)，直至獲得兩種構(gòu)型的光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸。
2.如權(quán)利要求1所述的光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸制備新工藝，其特征在于，還包括拆分劑回收步驟D.使拆分后結(jié)晶操作中的濾液在酸性條件下，將拆分劑析出，過濾，回收；E.使拆分后重結(jié)晶操作中的濾液在酸性條件下析出，過濾，回收。
3.如權(quán)利要求2所述的光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸制備新工藝，其特征在于，D步驟中酸性條件為pH＝1-3。
4.如權(quán)利要求1或2所述的光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸制備新工藝，其特征在于，所述拆分反應(yīng)中主客體的摩爾比為1∶2-2∶1；所述拆分劑為光學(xué)純L-O、O’-二苯甲?；剖帷?br> 5.如權(quán)利要求1或2所述的光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸制備新工藝，其特征在于，所述非手性胺類化合物為烷基胺R1NHR2R1和R2可以是氫、C1-C15的烷基、C3-C8的環(huán)烷基、苯基和烷基取代苯基(其中烷基為C1-C4)；其中R1＝R2或R1≠R2(R1、R2可以為任意組合)。烷基二胺H2NRNH2R＝C1-C15的烷基、C3-C8的環(huán)烷基、苯基和C1-C4的烷基取代苯基。
6.如權(quán)利要求5所述的光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸制備新工藝，其特征在于，所述非手性胺類化合物最好是乙二胺、環(huán)己基胺、二環(huán)己基胺、和芐胺，優(yōu)選為二環(huán)己基胺。
7.如權(quán)利要求6所述的光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸制備新工藝，其特征在于，所述A
8.如權(quán)利要求7所述的光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸制備新工藝，其特征在于，所述非手性胺成鹽反應(yīng)是在酯類(甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯等)、醇類(甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇等)、酮類(丙酮和丁酮等)、烷烴類(正己烷等)、醚類(石油醚和乙醚等)、含氯類(氯仿和二氯甲烷等)、芳香類(苯、甲苯和二甲苯等)和其中兩種以上(包括兩種)的混合溶劑中進行。
9.如權(quán)利要求1或2所述的光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸制備新工藝，其特征在于，所述B步驟的外消旋化反應(yīng)所使用的堿為氫氧化物(包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鎂等)或強堿弱酸鹽(包括碳酸鈉和碳酸鉀等)。
10.如權(quán)利要求9所述的光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸制備新工藝，其特征在于，所述B步驟的外消旋化反應(yīng)所使用的溶劑為芳香烴(包括甲苯、二甲苯和硝基苯等)、二氧六環(huán)、醇(包括正丁醇、二甘醇和丙三醇等)、液體石蠟和水等及其兩種和兩種以上的混合溶劑，或者以固體鹽的方式進行消旋。
11.如權(quán)利要求10所述的光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸制備新工藝，其特征在于，所述B步驟的外消旋化反應(yīng)所使用的堿的量與四氫呋喃-2-甲酸比例為35∶1-1∶1。
12.如權(quán)利要求11所述的光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸制備新工藝，其特征在于，所述B步驟的外消旋化反應(yīng)在80-500℃下進行。
13.如權(quán)利要求12所述的光學(xué)純四氫呋喃-2-甲酸制備新工藝，其特征在于，所述B步驟的外消旋化反應(yīng)所使用的溫度優(yōu)選為160-180℃。
全文摘要
一種光學(xué)純四氫呋喃－2－甲酸制備新工藝，采用一種構(gòu)型的酒石酸衍生物O、O’－二芳甲?；剖岵鸱炙臍溥秽?－甲酸，對反應(yīng)生成物進行結(jié)晶、重結(jié)晶，得到一種構(gòu)型的光學(xué)純四氫呋喃－2－甲酸后將上述結(jié)晶操作的母液中的另一異構(gòu)體再與非手性胺成鹽，經(jīng)結(jié)晶、重結(jié)晶，其光學(xué)純度達到89－99％e.e.之間；將上述結(jié)晶操作的母液中光學(xué)純度低于98％e.e.的另一構(gòu)型的異構(gòu)體在堿性條件下加熱進行外消旋化，生成外消旋體，再重復(fù)進行拆分，以及上述步驟，直至獲得兩種構(gòu)型的光學(xué)純四氫呋喃－2－甲酸。由此可將另一種異構(gòu)體的拆分收率提高到50％以上。本發(fā)明工藝簡便、原料易得，收率較高、拆分劑和另一構(gòu)型四氫呋喃－2－甲酸回收利用，降低了制備成本和實現(xiàn)了對環(huán)境的保護；有利于實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，滿足人們對其的需求。
文檔編號C07D307/24GK1502615SQ0213413
公開日2004年6月9日 申請日期2002年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月22日
發(fā)明者廖建, 胡昱, 朱槿, 鄧金根, 劉暉, 雷三忠, 廖 建 申請人:中國科學(xué)院成都有機化學(xué)研究所