專利名稱：立體選擇性高效合成二苯基丁烷類木脂素化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的高效立體選擇性合成二苯基丁烷類木脂素化合物的方法。具體地說，是一種從苯甲醛類化合物高立體選擇性地合成二苯基丁烷類木脂素化合物的方法。
在過去幾十來年間，NDGA的合成僅見于少數(shù)文獻和專利(Schroeter，G.etal.Ber.1918，51，1587；Haworth，R..D.et al.J.Chem.Soc.1934，1423；Liebermann，S.V.et al.J.Am.Chem.Soc.1947，69，1540-1541；Liebermann，S.V.et al.U.S.Patent 2,644,443(1948)；Pearl.I.A.U.S.Patent2,644,822(1953)；Schrecker，A.W.J.Am.Chem.Soc.1957，79，3823；Blears，J.G.et al.J.Chem.Soc.1958，1985；Clark W.Perry.J.Org.Chem.1972，37(26)，4371；吳安心等，藥學學報，1997，32(4)，278~281)。這些合成研究主要是確定NDGA的結(jié)構(gòu)和對合成路線的探索。由于其反應路線長、反應條件苛刻、原料昂貴，限制了NDGA的工業(yè)化生產(chǎn)，因此，生物學、藥學研究所需要的NDGA主要來源于植物的提取。
近年來，生物學和藥學研究發(fā)現(xiàn)，NDGA及其衍生物可抑制脂氧化酶(Steele，V.E.et al.Expert Opin.Investig.Drugs，2000，9，2121-2138R.)、乳頭狀瘤病毒(Craigo，J.；Callahan，M.；Huang，；DeLucia，A.L.Antivir.Res.2000，47，19-28.)、單純皰疹病毒(Chen，H.；et al.J.Med.Chem.1998，41，3001-3007)、HIV.(Hwu，J.R.；Tseng，W.N.；Gnabre，J.；Giza，P.；Huang，R.C.J.Med.Chem.1998，41，2994-3000.)，并具有降血糖作用(Reed，M.J.etal.Diabetologia 1999，42，102-106；Luo，J.et al.Eur.J.Pharm.1998，34，677-679)，NDGA有可能成為抗氧化、抗病毒和治療糖尿病的藥物。最為重要的是NDGA的抗黑素瘤(Lambert，J.D.，R.O.Meyers，B.N.Timmermann andR.T.Dorr.2001.Tetra-O-methylnordihydroguaiaretic acid inhibitsmelanoma in vivo.Cancer Letters 17147-56)作用的發(fā)現(xiàn)，為治療腫瘤提供了新的途徑。
高效立體選擇性地合成NDGA成為發(fā)展此類新藥的前提。最近Mikail H.Gezginci和Barbara N.Timmermann(Tetrahedron Letters 2001，42(35)，6083-6085)報道了NDGA的新法合成。此合成路線中，關(guān)鍵中間體(Z)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯為液體，且需柱層析分離，去甲氧基一步需無水操作，總的合成效率低(大約小于30％)，且其原料、試劑昂貴，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明中涉及的關(guān)鍵中間體(Z)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯一類物均為無色針狀結(jié)晶，經(jīng)過簡單的重結(jié)晶可得單純的純品，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是提供一條新的合成路線，用于工業(yè)化高效立體選擇性合成二苯基丁烷類木脂素化合物。
本發(fā)明的方法是芳基醛化合物1的分子中具有不同的羥基，但都經(jīng)適當?shù)谋Ｗo基保護。
1，以苯、甲苯、四氫呋喃、或二氧六環(huán)作溶劑，芳基醛化合物(1)與硝基化合物反應時，加入兩種催化劑，以提高縮合反應速度。第一種催化劑是4-N，N-二甲基吡啶、吡啶、正丁胺、三乙胺、乙二胺、二異丙胺、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、或碳酸氫鉀的堿，第二種催化劑是甲酸、冰醋酸、丙酸、苯甲酸、或?qū)妆交撬岬挠袡C酸，加入以上催化劑后，回流分水5-15小時，可高收率的獲得各種硝基化合物(2)，經(jīng)重結(jié)晶分離純化。
2，用苯、甲苯、四氫呋喃、甲醇、乙醇或二氧六環(huán)和蒸餾水作溶劑，由方法1所得硝基化合物2與鐵粉、三氯化鐵、濃鹽酸反應，回流3-5小時，可高收率生成芳基丙酮類化合物(3)，經(jīng)重結(jié)晶或減壓蒸餾分離純化。
3，由方法2所得的芳基丙酮類化合物(3)和四氯化鈦溶于四氫呋喃或二氧六環(huán)或乙醚中，加入鋅粉，回流反應，后處理后，經(jīng)適當溶劑重結(jié)晶可高收率地獲得頻哪醇化合物(4)。也可改變順序可先加入鋅粉，再滴加四氯化鈦。
4，由方法3所得的頻哪醇化合物(4)與原甲酸三乙酯、苯甲酸、甲酸、對甲苯磺酸等有機酸混合后，加熱反應，經(jīng)不同的溶劑分步重結(jié)晶可高收率的單純獲得順式二芳基丁烯類化合物(5a)和反式二芳基丁烯類化合物(5b)。
5，由方法4所得成反式二芳基丁烯類化合物(5b)可經(jīng)紫外光照射轉(zhuǎn)變成順式的二芳基丁烯類化合物(5a)，經(jīng)適當溶劑重結(jié)晶可立體專一性地得到順式的二芳基丁烯類化合物(5a)。
6，由方法4或5所得順式二芳基丁烯類化合物(5a)或反式二芳基丁烯類化合物(5b)以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃作溶劑，加入適量的甲酸、乙酸、對甲苯磺酸等有機酸催化，經(jīng)二氧化鉑常壓催化氫化可立體專一性的順式氫化得蘇式或赤式的二苯基丁烷類化合物(6)。
7，所得二芳基丁烷類化合物(6)經(jīng)酸性或堿性條件下去保護基可得含羥基的二苯基丁烷類木脂素類化合物包括NDGA等。
8，所得丁烷類化合物6經(jīng)其他方法轉(zhuǎn)變和去保護基，可得一系列二苯基丁烷類木脂素化合物等。
本發(fā)明中所合成的二苯基丁烷類木脂素化合物有如下分子式 其中R1、R2、R3、R4、R，R1’、R2’、R3’、R4’或R5’各自獨立的為甲氧基甲醚基，甲基、四氫吡喃基，乙酰氧基，OCH2CH2O，OH，H，苯甲?；谆撬狨?，對甲苯磺酸酯，芐基；R1R2、R2R3、R3R4、R4R5R1’R2’、R2’R3’、R3’R4’或R4’R5’各自獨立的為-OCHO-；R6或R6’各自獨立的為α-或β-甲基，乙基，丙基，-CH2OH，-CH2OCH2-，或-COOCH2-；R5R5’為0。
本發(fā)明方法中1，芳基醛化合物(1)與硝基化合物、有機堿、有機酸的摩爾比是1∶2～5∶0.01～0.50∶0～0.1，反應條件是回流分水，反應產(chǎn)物用石油醚、戊烷、乙醚、異丙醚、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯的單一溶劑或混合溶劑重結(jié)晶分離純化。
2，芳基硝基化合物(2)與鐵粉、三氯化鐵、濃鹽酸摩爾比是1∶2～5∶0.01～0.50∶0～0.1，反應條件是加熱回流，所得芳基丙酮類化合物(3)，可經(jīng)石油醚、戊烷、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、丙酮、丁酮乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、或甲苯的單一溶劑或混合溶劑重結(jié)晶或減壓蒸餾純化。
3，芳基丙酮類化合物(3)與四氯化鈦、鋅粉的比例是1∶1.5～3∶3～6；加料順序可先加入原料、四氯化鈦，再加入鋅粉；也可先加入鋅粉，再滴加四氯化鈦，反應條件為無水。反應所得頻哪醇化合物(4)可經(jīng)石油醚、戊烷、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯的單一溶劑或混合溶劑重結(jié)晶純化。
4，頻哪醇化合物(4)與原甲酸三乙酯、苯甲酸或?qū)妆交撬岬哪柋仁?∶1.5～5∶0.1～0.1.5，加熱反應的溫度范圍為85℃～190℃，所得順式二芳基丁烯類化合物(5a)和反式二芳基丁烯類化合物(5b)為晶體化合物，可通過戊烷、己烷、石油醚、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯的單一溶劑或混合溶劑分步重結(jié)晶得純品。
5，反式二芳基丁烯類化合物(5b)與在單質(zhì)碘的比例為1％～20％(W/W)；紫外光光源為50～200W低壓汞弧燈；照射時間為0.5～3小時；反應產(chǎn)物可用戊烷、己烷、石油醚、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯的單一溶劑或混合溶劑分步重結(jié)晶得純品。
6，順式二苯基丁烯(5a)或反式二苯基丁烯(5b)與二氧化鉑的質(zhì)量比為1％～100％。可加入0.01～100％的醋酸催化以提高反應速度、反應的立體專一性和降低二氧化鉑的用量。所得產(chǎn)物經(jīng)戊烷、己烷、石油醚、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯的單一溶劑或混合溶劑分步重結(jié)晶得純品。
7，所得二芳基丁烷類化合物(6)經(jīng)酸性條件如鹽酸、氫溴酸、醋酸、對甲基苯磺酸、三溴化硼，和/或堿性條件如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鉀去保護基可得含羥基的化合物。反應條件為室溫或加熱回流。所得含羥基的化合物經(jīng)水、10％～80％醋酸、醋酸、甲酸、10％～80％甲酸、甲醇、甲醇-水、乙醇、或乙醇-水溶劑重結(jié)晶得純品。
8，所得丁烷類化合物(6)經(jīng)其它已知的轉(zhuǎn)變和去保護基，可得一系列二苯基丁烷類木脂素化合物。所得產(chǎn)物經(jīng)戊烷、己烷、石油醚、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、水、10％～80％醋酸、醋酸、甲酸、10％～80％甲酸、甲醇-水、或乙醇-水溶劑重結(jié)晶得純品。
采用本發(fā)明的方法可以獲得如下結(jié)構(gòu)的芳基丙酮類化合物。 其中R1、R2、R3、R4或R5自獨立的為甲氧基甲醚基，甲基、四氫吡喃基，乙酰氧基，OCH2CH2O，OH，H，苯甲?；?，甲磺酸酯，對甲苯磺酸酯，芐基；R1R2、R2R3、R3R4或R4R5自獨立的為-OCHO-；R6為甲基，乙基，丙基，-CH2OH，-CH2OMe，-CH2OCH2-，或CH2COOCH2-。
換言之，可以分別是如下結(jié)構(gòu)的化合物，如1-(3，4-二甲氧基苯基)丙酮、1-(3，4-二甲基氧苯基)-2-丁酮，1-(3，4-二甲基氧苯基)-2-戊酮，1-(3，4-三甲基氧苯基)-2-戊酮，1-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酮、1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-丁酮，或1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-戊酮，它們是合成左旋多巴、五味子甲素、丙素、丁素、NDGA、4Me-NDGA等藥物的關(guān)鍵中間體。
采用本發(fā)明的方法可以獲得如下結(jié)構(gòu)的二苯基丁烷類化合物。 其中R1、R2、R3、R4、R，R1’、R2’、R3’、R4’或R5’自獨立的為甲氧基甲醚基，甲基、四氫吡喃基，乙酰氧基，OCH2CH2O，OH，H，苯甲?；谆撬狨?，對甲苯磺酸酯，芐基，OH，或H；R1R2、R2R3、R3R4、R4R5R1’R2’、R2’R3’、R3’R4’、R4’R5’自獨立的為-OCHO-；R6或R6’自獨立的為α-或β-甲基，乙基，丙基，-CH2OH，-CH2OCH2-，CH2COOCH2-，OH，或雙鍵；R5R5’為0。
換言之，可以分別是如下結(jié)構(gòu)的化合物 如1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2，3-丁二醇，(Z)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯，(E)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯，meso-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基丁烷(4Me-NDGA)、meso-1，4-二(3，4-二羥基苯基)-2，3-二甲基丁烷(NDGA)，所得的meso-或dl-二苯基丁烷類木脂素化合物作為中間體可分別用于合成抗炎、保肝和抗腫瘤的天然化合物和藥物。或其本身可作為抗炎、保肝和抗腫瘤的藥物。
采用本發(fā)明的方法，不僅可以高立體選擇性的合成二苯基丁烷類木脂素化合物，而且反應條件溫和，合成路線短、收率高、成本低廉，是適合于工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
通過以下實施例有助于進一步理解本發(fā)明，但并不能限制本發(fā)明的內(nèi)容
實施例13，4-二甲氧基苯甲醛的合成 在500ml三口瓶中，裝上回流冷凝管，加入100g香蘭素，油浴加熱至90～120℃，當原料熔融時，分別從兩恒壓漏斗中迅速滴加70～90ml硫酸二甲酯和90～120ml 40％的氫氧化鈉水溶液。反應10分鐘，靜置，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有機相。用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得無色晶體103.756g，產(chǎn)率90％～95％。mp41-43℃；EI-MS(m/e)166(M)，151(M-Me)；IR(cm-1)3020，3030，2949，2845，2766，1853，1702(肩峰)，1685，1672，1599，1588，1541，1470，1425，1275，1242，1139，1019，964，873，802，734，643；1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm3.948(3H，s，-OCH3)，3.973(3H，s，OCH3)，6.986(1H，d，J＝8.4Hz，)，7.419(1H，d，J＝1.8Hz，Ar-H)，7.465(1H，d，d，J1＝0.9Hz，J2＝8.1Hz Ar-H)，9.861(1H，s，-CHO)。
實施例21-(3，4-二甲氧基苯基)-2-硝基-1-丙烯的合成 在250ml圓底燒瓶中，裝上分水器和回流冷凝管，加入24.559g原料(3，4-二甲氧基苯甲醛)、15～23ml硝基乙烷、0.9～1.5ml正丁胺、0.8～2.0ml冰醋酸及20～40ml甲苯。油浴加熱，TLC顯示原料消失時，停止反應；冷至室溫，除去溶劑得深色油狀物。室溫靜置，有大量黃色針狀晶體析出，抽濾，乙酸乙酯和石油醚混合溶劑(體積比1∶4)清洗，紅外干燥得黃色晶體31.875g，產(chǎn)率97％。mp72-73℃；EI-MS(m/e)223(M)，192，176IR(cm-1)3016，1657，1596，1513，1315，1258，1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm2.491(3H，s，)，3.916(3H，s，)，3.937(3H，s)，6.962(2H，m，)，7.089(1H，dd，J＝1.8Hz，J2＝8.4Hz)。
實施例31-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙酮的合成 在500ml三口瓶中，加入94.117g原料(1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-硝基-1-丙烯)、120～180g鐵粉、2.0～5.0g六水合三氯化鐵、120～160ml甲苯和150～250ml蒸餾水，機械攪拌下加熱回流。緩慢滴加250～350ml濃鹽酸，滴加完畢后，回流1小時。靜置，硅藻土過濾，三氯甲烷洗滌，水相用三氯甲烷提取。合并有機相，水洗、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，得粗品，減壓蒸餾即得79.132g淺黃色液體，產(chǎn)率90％～99％。EI-MS(m/e)194(M)，151(M-CH3CO)；IR(cm-1)3003，2959，2839，1710，1517；1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm2.137(3H，s，)，3.621(2H，s，)，3.857(6H，s，)，6.717(H，s，)，6.743(1H，d，J＝Hz)；6.743(1H，d，J＝Hz)，6.828(1H，d，J＝Hz)。
實施例41，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2，3-丁二醇的合成 250ml三口瓶，裝上回流冷凝管，機械攪拌，真空火焰干燥，N2保護下加入18.00克原料(1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙酮)、15～20克鋅粉、50～120mlTHF，機械攪拌下滴加10～20mlTiCl4。油浴加熱回流5小時。降至室溫，滴加50～1000ml 10％K2CO3水解，硅藻土過濾。3×150mlCHCl3清洗，無水Na2SO4干燥。除去溶劑得油狀物33.904克。乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得16.286克無色晶體，產(chǎn)率72～95％。mp144-146℃；MS-EI(m/e)390(M)，372(M-H2O)；IR(cm-1)3550，3515，1608，1589，1515；1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm1.142(3H，s，-CH3)，1.177(3H，s，-CH3)，1.571(1H，br，-OH)，2.015(2H，d，J＝6Hz，)，2.673(2H，dd，J1＝5.1Hz，J2＝13.5Hz)；3.100(2H，dd，J1＝20.4Hz，J2＝13.8Hz)，3.876，3.882，3.890，3.896(12H，q，)，6.832(6H，m，Ar-H)；13C NMR(600MHz，CDCl3)21.458，21.835，41.366，41.732，55.902，111.068，114.292，114.343，122.929，122.970，130.121，147.841，148.675.元素分析(C27H42O5)計算值C67.67％，H7.74％；實測值C67.53％，H7.58％。
實施例5(Z)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯和(E)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯的合成 50ml蛋形瓶中，加入13.925克原料(1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2，3-丁二醇)，5～10克苯甲酸，15～25克原甲酸三乙酯(約24.00ml)，加熱至100～105°，保溫1小時；升溫至180℃，保溫3小時，降至室溫，除去溶劑得21.852克油狀物，加入乙酸乙酯重結(jié)晶重結(jié)晶，得(E)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯5.857克，產(chǎn)率40％～50％。mp.121.4-122.6℃，mp121-122℃；EI-MS(m/e)356(M)，386(M-HOAc)；IR(cm-1)3000，2994，2843，1837，1605，1590，1516，1464；1H NMR(600MHz，CDCl3)8ppm1.733(6H，s，-CH3)，3.386(4H，s，-OCH3)，3.796(6H，s，-OCH3)，3.833(6H，s，-OCH3)，6.678(2H，d，J＝1.8Hz，H)；6.700和6.713.(2H，dd，J1＝1.8Hz，J2＝7.8Hz)，6.762(2H，d，J＝8.4Hz)；13C NMR(600MHz，CDCl3)18.598，39.779，55.765，55.923，111.250，111. 843，120.216，128.916，133.419，147.263，148.921；元素分析(C22H28O4)，計算值C，74.13％，H，7.92％；實測值，C73.80％，H7.88％。母液經(jīng)無水乙醇從結(jié)晶得(Z)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯晶體5。594克，產(chǎn)率40～45％。mp82-83℃；EI-MS(m/e)356(M)；IR(cm-1)3001，2955，1852，1604，1589，1514；1HNMR(600MHz，CDCl3)δppm1.689(6H，s，-OCH3)，3.482(4H，s，-H3)，3.817(6H，s，-OCH3)，3.852(6H，s，-OCH3)，6.672(2H，d，J＝1.8Hz，H)；6.715.(2H，dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.4Hz)，6.785(1H，d，J＝8.4Hz)；13C NMR(600MHz，CDCl3)18.593，39.652，55.917，55.786，111.208，112.054，120.373，128.641，133.304，147.263，148.884.元素分析(C22H28O4)，計算值C，74.13％，H，7.92％；實測值C，74.16％，H，7.79％。
實施例6(Z)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯的合成 250ml蛋形瓶中，加入10克原料((E)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯)，用50～250ml乙酸乙酯-石油醚溶液溶解，加入50～200mg碘，用100W低壓汞弧燈照射1小時，除去溶劑得10.095克油狀物，加入乙酸乙酯重結(jié)晶，得(5b)(反式)6.128克晶體，mp123-124°，與標準品混合熔點不降。母液用無水乙醇重結(jié)晶得5a(順式)產(chǎn)率3.805g，收率35～60％。mp82-83℃，與標準品混合熔點不降。
實施例7(meso)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烷合成 100ml蛋形瓶中，加入原料((Z)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯)3.022克，0.03～2.0g PtO2·3H2O，0～50ml乙酸乙酯，0～10ml冰醋酸。電磁攪拌下，常壓氫化1.5小時，硅藻土過濾，3×15ml乙酸乙酯清洗，除去溶劑得3.661克油狀物，加入石油醚重結(jié)晶得3.02克針狀晶體，產(chǎn)率88％～99％。mp95～96℃；EI-MS(m/e)358(M)；IR(cm-1)3005，2960，2816，2837，1606，1589，1516，1258，1237，1154，1137，1025，807，7671H NMR(600MHz，CDCl3)δppm0.825(6H，d，J＝6.6Hz)，1.774(2H，m，)，2.293和2.316(2H，dd，J1＝9.6Hz，J2＝13.8Hz)，2.743和2.765(2H，dd，J1＝4.8Hz，J2＝13.2Hz -COCH3)，3.849(6H，s，)3.855(6H，s，)；6.652(2H，d，J＝18Hz)，6.703和6.690(2H，dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.1Hz)；6.791和6.778(2H，d，J＝7.8Hz，)；13C NMR(600MHz，CDCl3)16.219，38.861，39.193，55.818，55.932，111.140，112.373，120.970，134.498，147.135，148.792；元素分析(C22H30O4)計算值，C，73.71％，H，8.43％；實測值，C，73.76％，H，8.35％。
實施例8NDGA(meso)-1，4-二(3，4-二羥基基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烷的合成
50ml蛋形瓶中，加入918mg原料((meso)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烷)，N2保護下，加入10～50ml 40％HBr酸，0～50ml冰醋酸，油浴加熱回流10小時，TLC顯示原料消失，室溫攪拌過夜，加入大量水稀釋，有淺灰色固體析出，抽濾，烘干得淺灰色粗品766mg，產(chǎn)率90％～99％。mp.179.7-183.3℃，10％～80％醋酸重結(jié)晶得無色針狀晶體，mp.184-185℃；經(jīng)HPLC測定純度為99.7％，(HPLC，LC4000，WATERS，C18柱)；EI-MS(m/e)302(M)；IR(cm-1)3463，3300和3197(肩峰)，2963，2925，2867，1869，1611，1527，1517，1443，1394，1382，1292，1239，1194，960，938.1H NMR(600MHz，CD3COCD3)δppm0.812(6H，d，J＝13.2Hz，)，1.723(2H，m，)，2.176和2.198(2H，dd，J1＝13.2Hz，J2＝9Hz)，2.687和2.666(2H，dd，J1＝5.1Hz，J2＝12.9Hz)，3..124(4H，br，)；6.506和6.494(2H，dd，J1＝1.8Hz，J2＝7.8Hz)，6.680(2H，d，J＝1.8Hz，)；6.733和6.720(2H，d，J＝7.8Hz)；13C NMR(600MHz，CD3COCD3)16.517，39.239，40.158，115.756，116.850，121.068，134.246，143.748，145.614；元素分析(C18H22O4)計算值，C，71.50％，H，7.33％；實測值，C，71.15％，H7.28％。
權(quán)利要求
1.一種二苯基丁烷類木脂素化合物的高效立體選擇性合成方法，包括，在適當條件下，芳基醛類化合物(1)轉(zhuǎn)變成芳基硝基類化合物(2)；芳基硝基類化合物(2)轉(zhuǎn)變成芳基丙酮類化合物(3)；芳基丙酮類化合物(3)轉(zhuǎn)變成芳基頻哪醇類化合物(4)；芳基頻哪醇類化合物(4)轉(zhuǎn)變成順式二芳基丁烯類化合物(5a)或反式二芳基丁烯類化合物(5b)；反式二芳基丁烯類化合物(5b)轉(zhuǎn)變成順式二芳基丁烯類化合物(5a)；順式丁烯類化合物(5a)或反式丁烯類化合物(5b)轉(zhuǎn)變成芳基丁烷類化合物(6) 其中R1、R2、R3、R4、R，R1’、R2’、R3’、R4’或R5’各自獨立的為甲氧基甲醚基，甲基、四氫吡喃基，乙酰氧基，OCH2CH2O，OH，H，苯甲酰基，甲磺酸酯，對甲苯磺酸酯，芐基，OH，或H；R1R2、R2R3、R3R4、R4R5R1’R2’、R2’R3’、R3’R4’或R4’R5’各自獨立的為-OCHO-。R6或R6’各自獨立的為α-或β-甲基，乙基，丙基，-CH2OH，-CH2OCH2-，或CH2COOCH2-，R5R5’為0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的芳基醛化合物(1)溶于苯、甲苯、四氫呋喃、或二氧六環(huán)的溶劑，與硝基化合物在4-N，N-二甲基吡啶、吡啶、正丁胺、三乙胺、乙二胺、二異丙胺的有機堿、和甲酸、冰醋酸、丙酸、苯甲酸、對甲苯磺酸的有機酸的催化反應3～5小時，高收率合成芳基硝基化合物(2)，其中芳基醛化合物(1)與硝基化合物、有機堿、有機酸的摩爾比是1∶2～5∶0.01～0.50∶0～0.1，反應條件是回流分水，反應產(chǎn)物用重結(jié)晶分離純化。重結(jié)晶溶劑可以是石油醚、戊烷、乙醚、異丙醚、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、或甲苯的單一溶劑或混合溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的硝基化合物(2)溶于苯、甲苯、四氫呋喃、甲醇、乙醇或二氧六環(huán)的有機溶劑與鐵粉、三氯化鐵、蒸餾水、濃鹽酸作用生成酮類化合物(3)，其中硝基化合物(2)與鐵粉、三氯化鐵、濃鹽酸甲摩爾比是1∶2～5∶0.01～0.50∶0～0.1，反應條件是加熱回流，所得芳基丙酮類化合物(3)，可經(jīng)重結(jié)晶或減壓蒸餾純化。重結(jié)晶溶劑可以是石油醚、戊烷、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、丙酮、丁酮乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、或甲苯的單一溶劑或混合溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的芳基酮類化合物(3)四氫呋喃與四氯化鈦、鋅粉和作用生成頻哪醇化合物(4)，其中一種酮類化合物(3)與四氯化鈦、鋅粉和四氫呋喃的芳基丙酮類化合物(3)與四氯化鈦、鋅粉的比例是1∶1.5～3∶3～6；加料順序可先加入原料、四氯化鈦，再加入鋅粉；也可先加入鋅粉，再滴加四氯化鈦，反應條件為無水；反應所得頻哪醇化合物(4)可經(jīng)重結(jié)晶純化；重結(jié)晶溶劑可以是石油醚、戊烷、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、或甲苯的單一溶劑或混合溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的頻哪醇化合物(4)與原甲酸三乙酯、苯甲酸作用下加熱反應生成順式二芳基丁烯類化合物(5a)和反式二芳基丁烯類化合物(5b)；頻哪醇化合物(4)與原甲酸三乙酯、苯甲酸或?qū)妆交撬岬哪柋仁?∶1.5～5∶0.1～0.1.5，加熱反應的溫度范圍為85℃～190℃，所得順式二芳基丁烯類化合物(5a)和反式二芳基丁烯類化合物(5b)為晶體化合物，可通過戊烷、己烷、石油醚、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、或甲苯的單一溶劑或混合溶劑分步重結(jié)晶得純品。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的反式二芳基丁烯類化合物(5b)溶于戊烷、石油醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚的溶劑中，在紫外光照射下轉(zhuǎn)變成順式的二芳基丁烯類化合物(5a)，經(jīng)適當溶劑重結(jié)晶可立體專一性地得到順式的二芳基丁烯類化合物(5a)；反式二芳基丁烯類化合物(5b)與在單質(zhì)碘的比例為1％～20％(W/W)；紫外光光源為50～200W低壓汞弧燈；照射時間為0.5～5小時；反應產(chǎn)物可用戊烷、己烷、石油醚、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、或甲苯的單一溶劑或混合溶劑分步重結(jié)晶得純品。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的順式二芳基烯烴化合物(5a)或反式二芳基烯烴化合物(5b)溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃的有機溶劑，加入適量的甲酸、乙酸、對甲苯磺酸的有機酸催化作催化劑，經(jīng)二氧化鉑常壓催化氫化可立體選擇性的順式氫化得蘇式或赤式的二芳基丁烷類化合物(6)，其中順式二苯基丁烯(5a)或反式二芳基丁烯(5b)與二氧化鉑的質(zhì)量比為1％～100％；加入醋酸0.01～5％的催化以提高反應速度、反應的立體專一性和降低二氧化鉑的用量，所得產(chǎn)物經(jīng)戊烷、己烷、石油醚、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、異丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、苯、或甲苯的單一溶劑或混合溶劑重結(jié)晶純化得純品。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是所述的二芳基丁烷類化合物(6)經(jīng)酸性條件如鹽酸、氫溴酸、醋酸、對甲基苯磺酸、三溴化硼，和/或堿性條件如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鉀去保護基可得含羥基的化合物。經(jīng)適當溶劑重結(jié)晶可得純品；反應條件為室溫或加熱回流，重結(jié)晶溶劑為水、10％～80％醋酸、醋酸、甲酸、10％～80％甲酸、甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水的單一溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征是反應產(chǎn)物是1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-硝基-1-丙稀。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征是反應產(chǎn)物是1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-硝基-1-丙稀。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征是反應產(chǎn)物是1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙酮。
12.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征是反應產(chǎn)物是1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-1-丙酮。
13.一種如根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征是反應產(chǎn)物是1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2，3-丁二醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征是反應產(chǎn)物是1，4-二(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3-二甲基-2，3-丁二醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求5和6所述的合成方法，其特征是反應產(chǎn)物是(Z)-1，4-二(3，4，-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯。
16.根據(jù)權(quán)利要求5和6所述的合成方法，其特征是反應產(chǎn)物是(Z)-1，4-二(3，4，-亞甲二氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯。
17.根據(jù)權(quán)利要求5和6所述的合成方法，其特征是反應產(chǎn)物是(E)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯。
18.根據(jù)權(quán)利要求5和6所述的合成方法，其特征是反應產(chǎn)物是(E)-1，4-二(3，4-亞甲二氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烯。
19.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征是反應產(chǎn)物是(meso)-1，4-二(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烷。
20.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征是反應產(chǎn)物是(meso)-1，4-二(3，4-亞甲二氧苯基)-2，3-二甲基-2-丁烷。
21.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征是反應產(chǎn)物是(meso)-1，4-二(3，4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烷。
22.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征是反應產(chǎn)物是(meso)-1，4-二(3，4，-二羥基基苯基)-2，3-二甲基-2-丁烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種的高效立體選擇性合成二苯基丁烷類木脂素類化合物,見式其中R
文檔編號C07C205/00GK1405142SQ02133700
公開日2003年3月26日 申請日期2002年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月4日
發(fā)明者卞修武, 周向東 申請人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院