專利名稱：9-氨基取代的9,10-二氫吡咯并[2,1-b][1,3]苯并硫雜氮雜的制備方法
本文所述的發(fā)明涉及制備9，10-二氫-吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜(thiazepine)，特別是9-氨基-取代的9，10-二氫-吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜的方法。
背景技術：
在本文全部引用作為參考的國際專利申請WO 00/06579中描述了9，10-二氫-吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜，作為被賦予抑制精神活性的化合物，具體涉及諸如以下精神病的治療精神分裂癥、類妄想狂狀態(tài)、燥狂抑郁狀態(tài)、情感障礙、反社會行為、人格退化和幻覺。
對于上述專利申請中所述的化合物，提供了關于它們的制備方法，所述方法包括含有苯基和吡咯基的衍生物的環(huán)化反應，導致形成[1，3]-硫雜氮雜環(huán)。優(yōu)選地環(huán)化應該形成吡咯并苯并硫雜氮雜衍生物，然后通過對酮基的作用而將其轉化為目標9-氨基-取代的吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜。
將酮基轉化成任選取代的胺基必需一定數目的步驟。如在上述專利申請的圖2B/2中所示，首先將酮基還原成羥基，然后使羥基被適宜的離去基團如溴原子取代，最后插入目標胺基。酮基轉化為最終的胺基產生手性中心，最后用傳統方法將所得的由其衍生的外消旋混合物分離成各對映體。羥基被離去基團(在所給出實施例中為溴)的取代必然降低產率，這一產率的降低不能在下一步以規(guī)模制備計劃回收。
發(fā)明概述現已發(fā)現可以從吡咯并苯并硫雜氮雜開始以單一步驟獲得9-氨基-取代的吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜，從工業(yè)角度考慮使得有用的目標產物的終產率高得多并且含有更少的雜質。
本文所述的發(fā)明的一個目的是式(I)化合物及其鹽的制備方法 其中R＝H、Cl、Br、F、I、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、C5-C6環(huán)烷基，R1＝二烷基胺、4-烷基-1-哌嗪基、4-羥基烷基-1-哌嗪基、1-咪唑基、4-烷基-1-哌啶基，R2＝氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基；所述方法基本上包括將被基團R和R2取代的吡咯并苯并硫雜氮雜經過相應的烯胺轉化成式(I)化合物，并任選地與酸成鹽。
發(fā)明詳述根據本文所述的發(fā)明，使其中的R和R2如以上關于式(I)化合物所定義的式(Ia)的化合物 與如關于R1基團所定義的目標胺R1H反應，得到中間產物烯胺(Ib)
其中R1如以上關于式(I)化合物所定義，然后將其轉化為最終化合物(I)。
化合物(Ia)至(Ib)的轉化由已知技術實現，但已知該反應通過在路易斯酸例如三氟甲磺酸類如三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸，或質子酸如磺酸類例如對甲苯磺酸存在下，用胺R1H處理化合物(Ia)而便利地實現。
此反應在對所述試劑和反應產物惰性的溶劑中進行，或者在一個優(yōu)選的實施方案中，相對于化合物(Ia)可以使用過量的胺R1H以組成反應介質。反應參數不是關鍵，且可以由具有本領域內一般經驗的技術人員在他或她自身關于此主題的常識基礎上進行確定。例如，化合物(Ia)與胺R1H的摩爾比范圍可以從1∶1至上述意義上的胺過量。還可以聯系所用試劑的類型、它們的摩爾比和任選存在的溶劑選擇反應溫度，在這種情況下反應溫度甚至可以高達溶劑的沸騰溫度，條件是這種溫度不導致試劑自身分解。反應時間在上述參數的基礎上選擇，以完成反應。對最優(yōu)化反應的嘗試不構成額外的實驗負擔且是化學合成中使用的普通技術的一部分。
烯胺至式(I)化合物的轉化通過還原烯胺雙鍵實現，它落在普通技術人員的普通專業(yè)知識范圍內。適宜的還原劑可以在相關的文獻手冊中找到且不需要任何特定的專門知識。例如，一種適宜的還原劑是硼氫化鈉。同樣對于第二步，上述關于反應參數和溶劑的考慮仍然適用。
式(I)化合物的分離和純化由常規(guī)的已知方法實現；具體地，對映體的分離可以如上述專利申請所述完成。
本文所述發(fā)明的方法一般可用于制備苯并硫雜氮雜，在繼續(xù)還原烯胺時，可制備二氫苯并硫雜氮雜。
在本發(fā)明的第一個優(yōu)選的實施方案中，將式(Ia)化合物與胺R1H反應，當后者的物理化學性質允許時將其用作反應介質。優(yōu)選的三氟甲磺酸是三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸。反應溫度為大約120℃而反應時間為大約3小時。
在本發(fā)明的第二個優(yōu)選的實施方案中，將式(Ia)的化合物與胺R1反應，當后者的物理化學性質允許時將其用作反應介質。優(yōu)選的磺酸為對甲苯磺酸。反應溫度為大約180℃而反應時間為大約1-2小時。
式(I)化合物的分離和純化由常規(guī)的已知方法實現；具體地，對映體的分離可以如上述專利申請所述完成，或者根據本文所述發(fā)明的一個實施方案通過分級結晶而完成。
以下的實施例進一步例示本發(fā)明。
提供關于制備(±)-7-氯-9-(4-甲基哌嗪-1-基)-9，10-二氫吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜(ST1455)的實施例，該化合物是在專利申請WO 00/06579中所述的優(yōu)選化合物之一。
很顯然本文提供的實施例應用于所有式(I)化合物，并且可作出可以由本領域普通技術人員實施的適宜修改。
實施例1a)7-氯-9-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并[2，1b][1，3]苯并硫雜氮雜(10b) 方法A)5分鐘內向酮[9b](4.5g；18mmol)和N-甲基哌嗪(15mL)的混合物中滴加三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸(5.7mL；31.5mmol)。
將反應溫度升至120℃。反應通過TLC監(jiān)測，在3小時內完成。將反應混合物置于室溫冷卻并將所得的固體物質溶于二氯甲烷(50mL)，并用水(2×30mL)洗滌。用硫酸鈉將有機相脫水并過濾。減壓下蒸發(fā)溶劑從而能回收粗反應產物，該產物經硅膠層析(正己烷/乙酸乙酯50∶50)最后得到4.7g標題化合物。
產率78％
TLC(AcOEt)Rf＝0.25；MP127-128℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.6(d，1H，J＝2.1Hz)；7.4(d，1H，J＝8.5Hz)；7.2(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz)；6.7(m，1H)；6.6(m，1H)；6.2(m，1H)；6.1(m，1H)；2.9(m，4H)；2.6(m，4H)；2.3(s，3H)。
13C-NMR(300MHz CDCl3)δ143.8；140.5；137.9；134.8；133.2；129.8；129.6；127.9；123.2；112.7；111.6；111.2；55.2；50.1；46.2。
元素分析(C17H18ClN3S)符合方法B)將酮[9b](0.15g；0.6mmol)、N-甲基哌嗪(0.18g；1.8mmol)和對甲苯磺酸(0.296g；1.56mmol)的混合物加熱到180℃。
反應迅速呈現暗色，在1.5小時內完成，將混合物置于室溫冷卻，將所得的固體物質溶于二氯甲烷(10mL)并用水(2×10mL)洗滌。用硫酸鈉將有機相脫水并過濾。減壓下蒸發(fā)溶劑得到粗反應產物，其經硅膠層析(正己烷/乙酸乙酯50∶50)得到標題化合物。
化合物b)(±)-7-氯-9-(4-甲基哌嗪-1-基)-9，10-二氫吡咯并[2，1-b][1，3]苯并硫雜氮雜(ST1455)的制備 將化合物[10b](2.97g；8.97mmol)溶于乙酸(25mL)；使溶液降至0℃溫度并小心地加入NaBH4(400mg)。反應在2小時內完成。減壓下蒸發(fā)混合物。加入二氯甲烷，并用水和碳酸氫鹽洗滌三次。用硫酸鈉將有機相脫水，過濾并減壓蒸發(fā)。得到2.75g的95％純度的產物，所述純度由HPLC計算。
產率87％以下給出的表顯示本文所述發(fā)明的各個過程步驟的值(表1)與專利申請WO 00/06579中所述方法相比；具體參見引述的專利申請第29-30頁和實施例2(表2)。
表1
表2
實施例2通過分級結晶ST1455分離外消旋混合物根據下述的方法，通過將與酒石酸成鹽而得到的非對映異構鹽分級結晶的方法而將所得的外消旋混合物分離成兩種光學活性異構體。
將2.5g ST1455(7.5mmol)趁熱溶于乙醇并加入1.12g D(-)酒石酸(7.5mmol)。將溶液在室溫下保持過夜。將如此獲得的酒石酸鹽結晶過濾并用3∶1乙醇/甲醇混合物重結晶。溶液在室溫下保持過夜。過濾后得到1.1g(+)對映體的酒石酸鹽，它在HPLC中呈現的光學純度為97.3。
柱Chiralpack-AD(5m)，4.6×250mm；T＝23℃；流動相正己烷-乙醇，TEA(95/5/0.1v/v)；流速1ml/min；Rt＝5.6分鐘產率62％然后通過NaHCO3處理和AcOEt萃取將酒石酸鹽轉化為游離堿。
類似地，用L(+)酒石酸處理ST1455得到相應的(-)對映體的酒石酸鹽。
通過分級結晶而分離外消旋混合物的方法與使用半制備手性柱分離而得到的方法相比特別有利，任何時候目標產物的量均比常規(guī)由實驗室合成方法得到的產物量大得多。
權利要求
1.式(I)化合物及其鹽的制備方法 其中R＝H、Cl、Br、F、I、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、C5-C6環(huán)烷基；R1＝二烷基胺、4-烷基-1-哌嗪基、4-羥基烷基-1-哌嗪基、1-咪唑基、4-烷基-1-哌啶基，R2＝氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基，所述方法基本上包括將被基團R和R2取代的吡咯并苯并硫雜氮雜經過相應的烯胺轉化成式(I)化合物，并任選地與酸成鹽。
2.式(I)化合物及其鹽的制備方法 其中R＝H、Cl、Br、F、I、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基、C5-C6環(huán)烷基；R1＝二烷基胺、4-烷基-1-哌嗪基、4-羥基烷基-1-哌嗪基、1-咪唑基、4-烷基-1-哌啶基，R2＝氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基，所述方法基本上包括將式(Ia)的吡咯并苯并硫雜氮雜 與以上關于R1所定義的胺反應以得到烯胺(Ib) 然后將其轉化為最終的化合物(I)，并任選與酸成鹽。
3.根據權利要求2的方法，其中化合物(Ia)和胺R1H在路易斯酸存在下反應。
4.根據權利要求3的方法，其中所述酸為三氟甲磺酸。
5.根據權利要求4的方法，其中所述三氟甲磺酸為三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸。
6.根據權利要求2的方法，其中化合物(Ia)與胺R1H在質子酸存在下反應。
7.根據權利要求6的方法，其中所述酸為磺酸。
8.根據權利要求7的方法，其中所述磺酸為對甲苯磺酸。
9.根據權利要求2-8之任一項的方法，其中相對于化合物(Ia)可以使用過量的胺R1H以組成反應介質。
10.根據權利要求2-9之任一項的方法，其中通過還原劑將烯胺(Ib)轉化為化合物(I)。
11.根據權利要求10的方法，其中所述還原劑為硼氫化鈉。
12.根據權利要求5的方法，其中反應溫度為大約120℃而反應時間為大約3小時。
13.根據權利要求6的方法，其中反應溫度為大約180℃而反應時間為大約1-2小時。
14.根據前述權利要求之任一項的方法，其中將式(I)化合物分離成它的對映體。
全文摘要
本發(fā)明描述了制備具有下式的化合物的方法，其中的基團如以下定義，特別是制備R
文檔編號C07B61/00GK1443188SQ01813143
公開日2003年9月17日 申請日期2001年7月20日 優(yōu)先權日2000年8月1日
發(fā)明者P·米尼迪, D·馬斯特羅雅尼 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司