專利名稱：具有預(yù)防和治療血栓性疾病功能的化合物,含它們的藥物組合物和它們的醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的α-胺基腈、α-胺基羧酸、α-胺基膦酸、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其藥用鹽、其溶劑化物，其制備方法，含有這些化合物的藥物組合物及其在預(yù)防或治療血栓性疾病中的應(yīng)用，或作為工具藥用于研究與血栓形成相關(guān)的疾病的用途。
血栓是嚴(yán)重危害公眾健康的常見病與多發(fā)病，也是腦卒中、冠心病、動脈粥樣硬化等致殘和致死率高的心腦血管疾病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。臨床上急需有效，安全，使用方便，適于長時期反復(fù)使用的抗血栓藥物。
目前已開發(fā)和供臨床使用的抗血栓藥物，依其藥效學(xué)機(jī)理可分為三大類抗凝血藥物；抗血小板藥物；溶栓藥。它們或直接作用于凝血系統(tǒng)或纖溶系統(tǒng)的特異性酶上，或作用于血小板上的酶或受體，或采用重組或改構(gòu)的人體或其他生物體內(nèi)特異性的酶類。其中多數(shù)藥物因為注射給藥不便，或像臨床推薦使用的阿司匹林那樣，雖然療效確切，能降低心腦血管疾病的危害性，但不良反應(yīng)明顯，限制了其在臨床上的長期反復(fù)使用。
本發(fā)明的通式I化合物及其衍生物以及在防治血栓性疾病方面的用途尚未見報道。
本發(fā)明的目的在于尋找并開發(fā)新的具有預(yù)防或治療血栓性疾病作用的藥物。
本發(fā)明人經(jīng)廣泛深入研究，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I和Ia所示的化合物可用于預(yù)防或治療血栓性疾病。進(jìn)一步的研究表明，本發(fā)明所包括的衍生物與適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸或有機(jī)酸或與無機(jī)堿或有機(jī)堿形成的藥用鹽也同樣具有預(yù)防和治療血栓的作用。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)得以完成。
本發(fā)明第一方面涉及通式I所示的化合物、其衍生物、其異構(gòu)體、消旋體或光學(xué)異構(gòu)體、其藥用鹽、或溶劑化物在制備可用于預(yù)防或治療血栓性疾病的藥物中用途或作為用于研究與血栓形成相關(guān)的疾病的工具藥的用途， 其中R1、R2、R3分別代表氫原子、C1-20的飽和或不飽和的直鏈或支鏈脂肪烴、C3-20的環(huán)烷烴基、取代C3-20環(huán)烷烴基、C4-20的芳香烴基、取代C5-20芳香烴基、C3-20雜環(huán)烴基、取代C3-20雜環(huán)烴基、β-羥基C2-20烴基、β-C1 -10烷羰氧C2-10烴基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烴基、β-取代C5-10芳羰氧基C2-10烴基、β-C1-10烷氧基C2-10烴基、β-C4-10芳氧基C2-10烴基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烴基、β-巰基C2-20烴基、β-C1-10烷硫基C2-10烴基、β-C4-10芳硫基C2-10烴基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烴基、β-氨基C2-20烴基、β-C1-10烷胺基C2-10烴基、β-C4-14芳胺基C2-10烴基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烴基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烴基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烴基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烴基、γ-羥基C2-20烴基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烴基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烴基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烴基、γ-C1-10芳氧基C2-10烴基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烴基、γ-巰基C2-20烴基、γ-C1-10烷硫基C2-10烴基、γ-C4-10芳硫基C2-10烴基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烴基、γ-氨基C2-20烴基、γ-C1-10烷胺基C2-10烴基、γ-C4-14芳胺基C2-10烴基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烴基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烴基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烴基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烴基；或R1與R2或R3生成3-9元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，特別是嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、哌啶環(huán)、吡咯啉環(huán)、咪唑啉環(huán)、吡唑啉環(huán)、噻唑啉環(huán)、高嗎啉環(huán)、高哌嗪環(huán)、高哌啶環(huán)、取代的哌嗪環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)哌嗪環(huán)、取代的哌啶環(huán)、取代的吡咯啉環(huán)、取代的咪唑啉環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)咪唑啉環(huán)、取代的吡唑啉環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)吡唑啉環(huán)、取代的噻唑啉環(huán)、取代的高嗎啉環(huán)、取代的高哌嗪環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)高哌嗪環(huán)、取代的高哌啶環(huán)，其中，每個帶有取代基的基團(tuán)的取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-10烴基、C4-6芳烴基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三鹵代C1-6烷基、氨基、C1-10烴胺基、C1-10烴酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烴酰胺基；Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10雜環(huán)氧基羰基、取代的C3-10雜環(huán)氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲?；?、C1-10烷胺基羰基、C3-10雜環(huán)胺基羰基、取代的C3-10雜環(huán)胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、單C1-10烷氧基膦?；蜟3-10雜環(huán)氧基膦?；?取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；蜟4-10芳氧基膦?；?取代的C4-10芳氧基)膦?；?、二(C1-10烷氧基)膦?；?、二(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、二(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、二(C4-10芳氧基)膦?；?、二(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、單C1-10烷胺基膦?；?、單C4-10雜環(huán)胺基膦?；?、單(取代的C4-10雜環(huán)胺基)膦?；?、單C4-10芳胺基膦?；?、單(取代的C5-10芳胺基)膦?；?、二(C1-10烷胺基)膦?；?、二(C4 -10雜環(huán)胺基)膦酰基、二(取代的C4-10雜環(huán)胺基)膦?；?、二(C4-10芳胺基)膦?；?、二(取代的C5-10芳胺基)膦?；?C1-10烷胺基)(C1-10烷氧基)膦?；?、(C4-10雜環(huán)胺基)(C1-10烷氧基)膦?；?、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(C1 -10烷氧基)膦?；?、(C4-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦?；?、(取代的C4-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦?；?、(C1-10烷胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?C4 -10雜環(huán)胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?取代的C4-10雜環(huán)胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?C4-10芳胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?取代的C5-10芳胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?C1-10烷胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10雜環(huán)胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?、(C4-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?、(取代的C5-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?、(C1-10烷胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、(C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?取代的C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?C4-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦?；敝械娜〈鶊F(tuán)可以相同，也可以不同，雜環(huán)指含1-3個選自N、O或S雜原子的單或稠合雜環(huán)，每個帶有取代基的基團(tuán)的取代基選自鹵素，羥基，氰基，硝基，C1-6烴基，C4-6芳烴基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三鹵代C1-6烷基，氨基，C1-10烴胺基，C1-10烴酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烴酰胺基。
本發(fā)明第二方面涉及通式Ia所示的新化合物、其衍生物、其異構(gòu)體、消旋體或光學(xué)異構(gòu)體、藥用鹽或其溶劑化物， 其中R1’、R2’、R3’分別代表氫原子、C1-20的飽和或不飽和的直鏈或支鏈脂肪烴、C3-20的環(huán)烷烴基、取代C3-20環(huán)烷烴基、C4-20的芳香烴基、取代C5- 20芳香烴基、C3-20雜環(huán)烴基、取代C3-20雜環(huán)烴基、β-羥基C2-20烴基、β-C1-10烷羰氧C2-10烴基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烴基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烴基、β-C1-10烷氧基C2-10烴基、β-C4-10芳氧基C2-10烴基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烴基、β-巰基C2-20烴基、β-C1-10烷硫基C2-10烴基、β-C4-10芳硫基C2-10烴基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烴基、β-氨基C2-20烴基、β-C1-10烷胺基C2-10烴基、β-C4-14芳胺基C2-10烴基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烴基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烴基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烴基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烴基、γ-羥基C2-20烴基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烴基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烴基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烴基、γ-C1-10芳氧基C2-10烴基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烴基、γ-巰基C2-20烴基、γ-C1-10烷硫基C2-10烴基、γ-C4-10芳硫基C2-10烴基、γ-取代C4-10芳硫基C2-10烴基、γ-氨基C2-20烴基、γ-C1-10烷胺基C2-10烴基、γ-C4-14芳胺基C2-10烴基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烴基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烴基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烴基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烴基；或R1’與R2’或R3’生成3-9元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，特別是嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、哌啶環(huán)、吡咯啉環(huán)、咪唑啉環(huán)、吡唑啉環(huán)、噻唑啉環(huán)、高嗎啉環(huán)、高哌嗪環(huán)、高哌啶環(huán)、取代的哌嗪環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)哌嗪環(huán)、取代的哌啶環(huán)、取代的吡咯啉環(huán)、取代的咪唑啉環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)咪唑啉環(huán)、取代的吡唑啉環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)吡唑啉環(huán)、取代的噻唑啉環(huán)、取代的高嗎啉環(huán)、取代的高哌嗪環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)高哌嗪環(huán)、取代的高哌啶環(huán)，其中，每個帶有取代基的基團(tuán)的取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-10烴基、C4-6芳烴基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三鹵代C1-6烷基、氨基、C1-10烴胺基、C1-10烴酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烴酰胺基；Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10雜環(huán)氧基羰基、取代的C3-10雜環(huán)氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲?；1-10烷胺基羰基、C3-10雜環(huán)胺基羰基、取代的C3-10雜環(huán)胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、單C1-10烷氧基膦?；蜟3-10雜環(huán)氧基膦?；?、單(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、單C4-10芳氧基膦酰基、單(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、二(C1-10烷氧基)膦酰基、二(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、二(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、二(C4-10芳氧基)膦酰基、二(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、單C1-10烷胺基膦酰基、單C4-10雜環(huán)胺基膦?；?、單(取代的C4-10雜環(huán)胺基)膦?；?、單C4-10芳胺基膦酰基、單(取代的C5-10芳胺基)膦?；⒍?C1-10烷胺基)膦?；?、二(C4 -10雜環(huán)胺基)膦?；?、二(取代的C4-10雜環(huán)胺基)膦?；⒍?C4-10芳胺基)膦?；?、二(取代的C5-10芳胺基)膦?；?C1-10烷胺基)(C1-10烷氧基)膦?；?C4-10雜環(huán)胺基)(C1-10烷氧基)膦?；?取代的C4-10雜環(huán)胺基)(C1 -10烷氧基)膦?；?、(C4-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、(C4 -10雜環(huán)胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(C1-10烷胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(C1-10烷胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10雜環(huán)胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?取代的C5-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?、(C1-10烷胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、(C4-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦?；敝械娜〈鶊F(tuán)可以相同，也可以不同，雜環(huán)指含1-3個選自N、O或S雜原子的單或稠合雜環(huán)，每個帶有取代基的基團(tuán)的取代基選自鹵素，羥基，氰基，硝基，C1-6烴基，C4-6芳烴基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三鹵代C1-6烷基，氨基，C1-10烴胺基，C1-10烴酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烴酰胺基。
本發(fā)明再一方面涉及用于預(yù)防或治療血栓性疾病如腦栓塞、心臟栓塞、肺栓塞等疾病的通式I所示的化合物、其衍生物、其異構(gòu)體、消旋體或光學(xué)異構(gòu)體、其藥用鹽或其溶劑化物， 其中R1、R2、R3分別代表氫原子、C1-20的飽和或不飽和的直鏈或支鏈脂肪烴、C3-20的環(huán)烷烴基、取代C3-20環(huán)烷烴基、C4-20的芳香烴基、取代C5-20芳香烴基、C3-20雜環(huán)烴基、取代C3-20雜環(huán)烴基、β-羥基C2-20烴基、β-C1 -10烷羰氧C2-10烴基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烴基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烴基、β-C1-10烷氧基C2-10烴基、β-C4-10芳氧基C2-10烴基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烴基、β-巰基C2-20烴基、β-C1-10烷硫基C2-10烴基、β-C4-10芳硫基C2-10烴基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烴基、β-氨基C2-20烴基、β-C1-10烷胺基C2-10烴基、β-C4-14芳胺基C2-10烴基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烴基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烴基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烴基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烴基、γ-羥基C2-20烴基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烴基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烴基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烴基、γ-C1-10芳氧基C2-10烴基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烴基、γ-巰基C2-20烴基、γ-C1-10烷硫基C2-10烴基、γ-C4-10芳硫基C2-10烴基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烴基、γ-氨基C2-20烴基、γ-C1-10烷胺基C2-10烴基、γ-C4-14芳胺基C2-10烴基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烴基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烴基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烴基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烴基；或R1與R2或R3生成3-9元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，特別是嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、哌啶環(huán)、吡咯啉環(huán)、咪唑啉環(huán)、吡唑啉環(huán)、噻唑啉環(huán)、高嗎啉環(huán)、高哌嗪環(huán)、高哌啶環(huán)、取代的哌嗪環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)哌嗪環(huán)、取代的哌啶環(huán)、取代的吡咯啉環(huán)、取代的咪唑啉環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)咪唑啉環(huán)、取代的吡唑啉環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)吡唑啉環(huán)、取代的噻唑啉環(huán)、取代的高嗎啉環(huán)、取代的高哌嗪環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)高哌嗪環(huán)、取代的高哌啶環(huán)，其中，每個帶有取代基的基團(tuán)的取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-10烴基、C4-6芳烴基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三鹵代C1-6烷基、氨基、C1-10烴胺基、C1-10烴酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烴酰胺基；Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10雜環(huán)氧基羰基、取代的C3-10雜環(huán)氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲?；?、C1-10烷胺基羰基、C3-10雜環(huán)胺基羰基、取代的C3-10雜環(huán)胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、單C1-10烷氧基膦?；蜟3-10雜環(huán)氧基膦?；?取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、單C4-10芳氧基膦酰基、單(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、二(C1-10烷氧基)膦?；?、二(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；⒍?取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、二(C4-10芳氧基)膦?；?、二(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、單C1-10烷胺基膦酰基、單C4-10雜環(huán)胺基膦酰基、單(取代的C4-10雜環(huán)胺基)膦?；?、單C4-10芳胺基膦?；?取代的C5-10芳胺基)膦?；⒍?C1-10烷胺基)膦?；?、二(C4 -10雜環(huán)胺基)膦?；?、二(取代的C4-10雜環(huán)胺基)膦酰基、二(C4-10芳胺基)膦酰基、二(取代的C5-10芳胺基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10雜環(huán)胺基)(C1-10烷氧基)膦?；?取代的C4-10雜環(huán)胺基)(C1 -10烷氧基)膦?；?C4-10芳胺基)(C4-10烷氧基)膦?；?、(取代的C5-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、(C4 -10雜環(huán)胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?取代的C5-10芳胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?C1-10烷胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?取代的C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(C4-10芳胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?C1-10烷胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?、(C4-10雜環(huán)胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?取代的C4-10雜環(huán)胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?C4-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?取代的C5-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?、(C1-10烷胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?取代的C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、(C4-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?取代的C5-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦?；敝械娜〈鶊F(tuán)可以相同，也可以不同，雜環(huán)指含1-3個選自N、O或S雜原子的單或稠合雜環(huán)，每個帶有取代基的基團(tuán)的取代基選自鹵素，羥基，氰基，硝基，C1-6烴基，C4-6芳烴基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三鹵代C1-6烷基，氨基，C1-10烴胺基，C1-10烴酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烴酰胺基。
本發(fā)明再一方面涉及藥物組合物，其含有至少一種式Ia或式I所示的化合物、其衍生物、其異構(gòu)體、消旋體或光學(xué)異構(gòu)體、其藥用鹽或其溶劑化物，及藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療血栓性疾病，尤其是預(yù)防或治療如腦栓塞、心臟栓塞、肺栓塞等疾病的方法，其包括對患有血栓性疾病的患者給予預(yù)防或治療有效量的式I或式Ia的化合物、其衍生物、其異構(gòu)體、消旋體或光學(xué)異構(gòu)體、其藥用鹽或其溶劑化物。
本發(fā)明還涉及制備上述式Ia化合物的方法首先，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一類新型的類Mannich反應(yīng)，即當(dāng)R3’＝HO-Ar，Y＝PO(OR)OR’時， 酚醛、仲胺與亞磷酸酯在有/無有機(jī)溶劑、有/無催化劑存在下，經(jīng)加熱到40-300℃和/或加壓到0.1-20Mpa進(jìn)行反應(yīng)制備，其中R1’、R2’和R3’同如上所定義，R與R’為C0-10烴基；所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、甲氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜；催化劑為酸或/和堿催化劑，酸催化劑為路易斯酸包括有機(jī)酸或無機(jī)酸，堿催化劑為路易斯堿包括有機(jī)堿叔胺與無機(jī)堿。該反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用使本發(fā)明人得以大量制備高活性的新型α-胺基膦酸及其衍生物。
其酰胺可按本領(lǐng)域共知的方法，由相應(yīng)的酸制備酰鹵，再與相應(yīng)的胺縮合而得，或由相應(yīng)的酸與相應(yīng)的胺在縮合劑存在下反應(yīng)制備。
其次，當(dāng)Y＝CN時，可應(yīng)用下述三元Mannich反應(yīng)， 或
當(dāng)Y＝COOH時，可由相應(yīng)的腈水解制備，其水解方法為本領(lǐng)域公知的酸水解法、堿水解法或過氧化氫氧化水解法；或由相應(yīng)的酰氨水解制備，其水解方法為本領(lǐng)域公知的酸水解法或堿水解法。
當(dāng)Y＝COOR，CONHR或CONRR’時，均可由相應(yīng)的羧酸制備，其制備方法為本領(lǐng)域公知的酯化與酰胺化方法。
再次，還可由相應(yīng)的胺與相應(yīng)的鹵代烴或磺酸酯通過烷基化制備， 或 上述方法還包括將所述的反應(yīng)得到的產(chǎn)物經(jīng)不對稱反應(yīng)或進(jìn)一步拆分制成同分異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的步驟；還包括將反應(yīng)所得到的產(chǎn)物與無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)，形成藥學(xué)上可接受的鹽，即無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸和氫溴酸的鹽；或有機(jī)酸鹽，即乙酸、草酸、檸檬酸、葡萄糖酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、乳酸和馬來酸的鹽；還包括將反應(yīng)所得的產(chǎn)物與無機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)所形成的藥用鹽，即堿金屬如Li，Na和K；與堿土金屬如Ca和Mg與有機(jī)堿如二乙醇胺，膽堿等；或與手性堿如烷基苯基胺等形成藥用鹽。


圖1為式Ia的化合物1和阿司匹林對角叉菜膠(5mg/kg ip)誘發(fā)的小鼠尾動脈血栓形成中成栓率的影響。X±SE，n＝40-50，**p＜0.01與模型對照組相比。
圖2為式Ia的化合物1和阿司匹林對角叉菜膠(5mg/kg ip)誘發(fā)的小鼠尾動脈血栓形成中血栓長度的影響。X±SE，n＝14-44，**p＜0.01與模型對照組相比。
圖3為式Ia的化合物2和阿司匹林對角叉菜膠(5mg/kg ip)誘發(fā)的小鼠尾動脈血栓形成中成栓率的影響。X±SE，n＝16-44，**p＜0.01與模型對照組相比。
圖4為式Ia的化合物2和阿司匹林對角叉菜膠(5mg/kg ip)誘發(fā)的小鼠尾動脈血栓形成中血栓長度的影響。X±SE，n＝21-44，*p(0.05，**p＜0.01與模型對照組相比。
圖5為式Ia的化合物1在角叉菜膠(5mg/kg ip)誘發(fā)的小鼠尾動脈血栓啟動后1小時對成栓率的影響。X±SE，n＝20，*p＜0.05，**p＜0.01與模型對照組相比。
圖6為式Ia的化合物1在角叉菜膠(5mg/kg ip)誘發(fā)的小鼠尾動脈血栓啟動后1小時對血栓長度的影響。X±SE，n＝20，**p＜0.01與模型對照組相比。
圖7為式Ia的化合物1在角叉菜膠(5mg/kg ip)誘發(fā)的小鼠尾動脈血栓啟動后6小時對成栓率的影響。X±SE，n＝20，*p＜0.05，**p＜0.01與模型對照組相比。
圖8為式Ia的化合物1在角叉菜膠(5mg/kg ip)誘發(fā)的小鼠尾動脈血栓啟動后6小時對血栓長度的影響。X±SE，n＝20，*p＜0.05與模型對照組相比。
圖9為式Ia的化合物1在角叉菜膠(5mg/kg ip)誘發(fā)的小鼠尾動脈血栓啟動后12小時對成栓率的影響。X±SE，n＝20，*p＜0.05與模型對照組相比。
圖10為式Ia的化合物1在角叉菜膠(5mg/kg ip)誘發(fā)的小鼠尾動脈血栓啟動后12小時對血栓長度的影響。X±SE，n＝20，*p＜0.05，**p＜0.01與模型對照組相比。
圖11為式Ia的化合物1在角叉菜膠(5mg/kg ip)誘發(fā)的小鼠尾動脈血栓啟動后24小時對成栓率的影響。X±SE，n＝20，*p＜0.05與模型對照組相比。
圖12為式Ia的化合物1在角叉菜膠(5mg/kg ip)誘發(fā)的小鼠尾動脈血栓啟動后24小時對血栓長度的影響。X±SE，n＝20，*p＜0.05，**p＜0.01與模型對照組相比。
圖13為大鼠尾靜脈注射化合物1后2小時對血漿t-PA含量的影響。X±SD，n＝7-16，**p＜0.01與正常對照組相比較。
圖14為大鼠靜脈注射化合物1后2小時對血漿PAI-1活性的影響。X±SD，n＝7-16，**p＜0.01與正常對照組相比較。
圖15為式Ia的化合物2對角叉菜膠(5mg/kg ip)誘發(fā)的小鼠尾動脈血栓形成過程中血漿TXB2含量的影響。X±SD，n＝11-13，*p＜0.05，**p＜0.01與正常對照組相比較；#p＜0.05，**p＜0.0 1與模型對照組相比較。
圖16為式Ia的化合物1對角叉菜膠(5mg/kg ip)誘發(fā)的小鼠尾動脈血栓形成過程中血漿6-Keto-PGF1α含量的影響。X±SD，n＝12-13，*p＜0.05，**p＜0.01與正常對照組相比較；#p＜0.05，**p＜0.01與模型對照組相比較。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中所用術(shù)語“血栓性疾病”是指與血栓形成相關(guān)的疾病如腦栓塞、心臟栓塞、肺栓塞等疾病。
根據(jù)本發(fā)明通式I的化合物，R1或R2優(yōu)選分別為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-異丙氧基乙基、2-丁氧基乙基、2-異丁氧基乙基、2-叔丁氧基乙基、2-氨基乙基、2-甲胺基乙基、2-乙胺基乙基、2-丙胺基乙基、2-異丙胺基乙基、2-丁胺基乙基、2-異丁胺基乙基、2-叔丁胺基乙基、2-(二甲胺基)乙基、2-(二乙胺基)乙基、2-(二丙胺基)乙基、2-(二丙胺基)乙基、2-(二丁胺基)乙基、2-(二異丁胺基)乙基、2-(二叔丁胺基)乙基、2-嗎啉基乙基、2-哌啶基乙基、2-哌嗪基乙基、2-(4-甲基哌嗪基)乙基、3-羥基丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丙氧基丙基、3-異丙氧基丙基、3-丁氧基丙基、3-異丁氧基丙基、3-叔丁氧基丙基、3-氨基丙基、3-甲胺基丙基、3-乙胺基丙基、3-丙胺基丙基、3-異丙胺基丙基、3-丁胺基丙基、3-異丁胺基丙基、3-叔丁胺基丙基、3-(二甲胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丁胺基)丙基、3-(二異丁胺基)丙基、3-(二叔丁胺基)丙基、3-嗎啉基丙基、3-哌啶基丙基、3-哌嗪基丙基、3-(4-甲基哌嗪基)丙基、；或者，R1R2N優(yōu)選為嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-哌啶甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(3-吡啶基)哌嗪基、4-(4-吡啶基)哌嗪基、4-(2-嘧啶基)哌嗪基、4-(4-嘧啶基)哌嗪基、4-(5-嘧啶基)哌嗪基、4-(6-嘧啶基)哌嗪基、4-(2-噠嗪基)哌嗪基、4-(4，6-二甲氧基-2-三嗪基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(2-氟苯基)哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基、4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基、4-雙(4-氟苯基)甲基哌嗪基、4-氨甲?；?4-哌啶基哌啶基；R3優(yōu)選為氫原子、甲基、C2-12的烴基、C3-8環(huán)烴基、C6-12芳烴基、取代的C6-12芳烴基、C4-12雜環(huán)芳烴基、取代的C4-12雜環(huán)芳烴基，其中，每個帶有取代基的基團(tuán)的取代基選自鹵素，羥基，氰基，硝基，C1-6烴基，C4-6芳烴基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三鹵代C1-6烷基，氨基，C1-10烴胺基，C1-10烴酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烴酰胺基，取代基可有一、二、三或四個，可相同或不同；Y優(yōu)選為氰基、羧基、C1-10烴氧基羰基、氨甲?；1-10烴胺基羰基、膦酸基、一C1-10烴氧基膦酰基、二C1-10烴氧基膦?；1-10烴氧基C1-10烴胺基膦?；?、一C1-10烴胺基膦酰基、二C1-10烴胺基膦?；?、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述的R1R2N為4-(2-吡啶基)哌嗪基，R3為3，5-二甲氧基-4-羥基苯基，Y為二乙氧基膦?；?。
根據(jù)本發(fā)明，式I或式Ia化合物的酸加成鹽舉例講是無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽；或有機(jī)酸鹽如乙酸鹽、草酸鹽、檸檬鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽和馬來酸鹽；式I化合物與堿形成鹽舉例講是堿金屬鹽如鋰，鈉和鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽；有機(jī)堿鹽如二乙醇胺鹽和膽堿鹽等；或手性堿鹽如烷基苯基胺鹽。
本發(fā)明的化合物的溶劑化物可以是水合物或包含其它的結(jié)晶溶劑如醇類。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及新的用于預(yù)防或治療血栓性疾病，或作為工具藥用于研究血栓形成相關(guān)的疾病的通式Ia所示的新化合物、其衍生物、其異構(gòu)體、消旋體或光學(xué)異構(gòu)體、藥用鹽或溶劑化物， 其中R1’、R2’、R3’分別代表氫原子、C1-20的飽和或不飽和的直鏈或支鏈脂肪烴、C3-20的環(huán)烷烴基、取代C3-20環(huán)烷烴基、C4-20的芳香烴基、取代C5- 20芳香烴基、C3-20雜環(huán)烴基、取代C3-20雜環(huán)烴基、β-羥基C2-20烴基、β-C1-10烷羰氧C2-10烴基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烴基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烴基、β-C1-10烷氧基C2-10烴基、β-C4-10芳氧基C2-10烴基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烴基、β-巰基C2-20烴基、β-C1-10烷硫基C2-10烴基、β-C4-10芳硫基C2-10烴基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烴基、β-氨基C2-20烴基、β-C1-10烷胺基C2-10烴基、β-C4-14芳胺基C2-10烴基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烴基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烴基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烴基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烴基、γ-羥基C2-20烴基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烴基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烴基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烴基、γ-C1-10芳氧基C2-10烴基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烴基、γ-巰基C2-20烴基、γ-C1-10烷硫基C2-10烴基、γ-C4-10芳硫基C2-10烴基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烴基、γ-氨基C2-20烴基、γ-C1-10烷胺基C2-10烴基、γ-C4-14芳胺基C2-10烴基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烴基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烴基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烴基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烴基；或
R1’與R2’或R3’生成3-9元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，特別是嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、哌啶環(huán)、吡咯啉環(huán)、咪唑啉環(huán)、吡唑啉環(huán)、噻唑啉環(huán)、高嗎啉環(huán)、高哌嗪環(huán)、高哌啶環(huán)、取代的哌嗪環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)哌嗪環(huán)、取代的哌啶環(huán)、取代的吡咯啉環(huán)、取代的咪唑啉環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)咪唑啉環(huán)、取代的吡唑啉環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)吡唑啉環(huán)、取代的噻唑啉環(huán)、取代的高嗎啉環(huán)、取代的高哌嗪環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)高哌嗪環(huán)、取代的高哌啶環(huán)，其中，每個帶有取代基的基團(tuán)的取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-10烴基、C4-6芳烴基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三鹵代C1-6烷基、氨基、C1-10烴胺基、C1-10烴酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烴酰胺基；Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10雜環(huán)氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代C4-10芳氧基羰基、氨甲?；?、C1-10烷胺基羰基、C3-10雜環(huán)胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、C1-10烷氧基膦?；3-10雜環(huán)氧基膦?；?、C4-10芳氧基膦?；?、取代C4-10芳氧基膦?；?、C1-10烷胺基膦酰基、C4-10雜環(huán)胺基膦酰基、C4-10芳胺基膦?；?、取代C5-10芳胺基膦?；?、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述雜環(huán)指含1-3個選自N、O或S雜原子的單或稠合雜環(huán)，每個帶有取代基的基團(tuán)的取代基選自鹵素，羥基，氰基，硝基，C1-6烴基，C4-6芳烴基，C1 -6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三鹵代C1-6烷基，氨基，C1-10烴胺基，C1-10烴酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烴酰胺基。
優(yōu)選地，本發(fā)明的式Ia化合物可選自下面化合物組成的組中的任一種2-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)甲基膦酸二乙酯；2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈；
2-(2-呋喃基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈；2-氰基-1，4-二芐基哌嗪2-氰基-1-甲基-1-氮雜雙環(huán)[3，2，1]-2-庚烯(2-氰基-2-托品烯)8-芐基-6β-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-烯-2-酮；和2-嗎啉基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酸。
根據(jù)本發(fā)明，式Ia所示的胺衍生物、其異構(gòu)體、消旋體或光學(xué)異構(gòu)體、藥用鹽或溶劑化物，也具有預(yù)防或治療調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用。其中式Ia胺衍生物的酸加成鹽舉例講是無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽；或有機(jī)酸鹽如乙酸鹽、草酸鹽、檸檬鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、煙酸鹽、肉桂酸鹽或3-羥基-3-甲基戊二酸鹽。優(yōu)選式Ia胺衍生物的鹽酸鹽、馬來酸鹽、對甲苯磺酸鹽、肉桂酸鹽和3-羥基-3-甲基戊二酸鹽。此外，式Ia化合物與堿形成的鹽和其溶劑化物如上文對式I化合物定義。
更具體講，本發(fā)明通式I衍生物中，R1、R2、R3可相同或不同，分別代表氫原子、C1-20的飽和或不飽和的直鏈或支鏈脂肪烴、C3-20的環(huán)烷烴基、取代C3-20環(huán)烷烴基、C4-20的芳香烴基、取代C5-20芳香烴基、C3-20雜環(huán)烴基、取代C3-20雜環(huán)烴基、β-羥基C2-20烴基、β-C1-10烷羰氧C2-10烴基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烴基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烴基、β-C1-10烷氧基C2-10烴基、β-C4-10芳氧基C2-10烴基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烴基、β-巰基C2-20烴基、β-C1-10烷硫基C2-10烴基、β-C4-10芳硫基C2-10烴基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烴基、β-氨基C2-20烴基、β-C1-10烷胺基C2-10烴基、β-C4-14芳胺基C2-10烴基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烴基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烴基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烴基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烴基、γ-羥基C2-20烴基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烴基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烴基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烴基、γ-C1-10芳氧基C2-10烴基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烴基、γ-巰基C2-20烴基、γ-C1-10烷硫基C2-10烴基、γ-C4-10芳硫基C2-10烴基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烴基、γ-氨基C2-20烴基、γ-C1-10烷胺基C2-10烴基、γ-C4-14芳胺基C2-10烴基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烴基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烴基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烴基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烴基；或R1與R2或R3生成3-9元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，特別是嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、哌啶環(huán)、吡咯啉環(huán)、咪唑啉環(huán)、吡唑啉環(huán)、噻唑啉環(huán)、高嗎啉環(huán)、高哌嗪環(huán)、高哌啶環(huán)、取代的哌嗪環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)哌嗪環(huán)、取代的哌啶環(huán)、取代的吡咯啉環(huán)、取代的咪唑啉環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)咪唑啉環(huán)、取代的吡唑啉環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)吡唑啉環(huán)、取代的噻唑啉環(huán)、取代的高嗎啉環(huán)、取代的高哌嗪環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)高哌嗪環(huán)、取代的高哌啶環(huán)，其中，每個帶有取代基的基團(tuán)的取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-10烴基、C4-6芳烴基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三鹵代C1-6烷基、氨基、C1-10烴胺基、C1-10烴酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烴酰胺基；Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10雜環(huán)氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10雜環(huán)胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、C1-10烷氧基膦?；?、C3-10雜環(huán)氧基膦?；?、C4-10芳氧基膦?；?、取代C4-10芳氧基膦?；1-10烷胺基膦?；?、C4-10雜環(huán)胺基膦?；?、C4-10芳胺基膦?；?、取代C5-10芳胺基膦酰基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述雜環(huán)指含1-3個選自N、O或S雜原子的單或稠合雜環(huán)，每個帶有取代基的基團(tuán)的取代基選自鹵素，羥基，氰基，硝基，C1-6烴基，C4-6芳烴基，C1 -6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三鹵代C1-6烷基，氨基，C1-10烴胺基，C1-10烴酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烴酰胺基；當(dāng)Y＝PO(OEt)2時，優(yōu)選的式I化合物見表1。
表1 Y＝PO(OEt)2時，優(yōu)選的式I化合物及其取代基化合物編號R1R2N R3Y分子式1 PO(OEt)2C22H32N3O6P2PO(OEt)2C21H30N3O5P3 PO(OEt)2C20H28Cl2N3O4P4 PO(OEt)2C20H28Br2N3O4P5PO(OEt)2C20H30N3O4P6 PO(OEt)2C20H29N4O6P7 PO(OEt)2C21H31N4O7P8PO(OEt)2C20H30N3O5P9 PO(OEt)2C20H30N3O5P10 PO(OEt)2C16H29N2O4P11 PO(OEt)2C18H33N2O6P12 PO(OEt)2C17H31N2O5P13 PO(OEt)2C16H28N3O6P14 PO(OEt)2C16H30N3O7P15 PO(OEt)2C16H29N2O5P16 PO(OEt)2C16H29N2O5P17 PO(OEt)2C15H26NO5P18 PO(OEt)2C17H30NO7P19 PO(OEt)2C16H28NO6P20 PO(OEt)2C15H25N2O7P21 PO(OEt)2C15H27N3O8P22 PO(OEt)2C15H26NO6P23 PO(OEt)2C15H26NO6P24 PO(OEt)2C21H31N4O6P25 PO(OEt)2C20H29N4O5P26 PO(OEt)2C19H27Cl2N4O4P27 PO(OEt)2C19H27Br2N4O4P28PO(OEt)2C19H29N4O4P29 PO(OEt)2C19H28N5O6P30 PO(OEt)2C20H30N5O7P31PO(OEt)2C19H29N4O5P32 PO(OEt)2C19H29N4O5P33 PO(OEt)2C22H34N3O6P34 PO(OEt)2C22H32N3O5P35 PO(OEt)2C20H30Cl2N3O4P36 PO(OEt)2C20H30Br2N3O4P37 PO(OEt)2C20H32N3O4P38 PO(OEt)2C20H31N4O6P39 PO(OEt)2C21H33N4O7P40 PO(OEt)2C20H32N3O5P41 PO(OEt)2C20H32N3O5P42 PO(OEt)2C27H44N4O6P43 PO(OEt)2C27H42N4O5P44 PO(OEt)2C25H40Cl2N4O4P45 PO(OEt)2C25H40Br2N4O4P46PO(OEt)2C25H42N4O4P47 PO(OEt)2C25H41N5O6P48 PO(OEt)2C26H43N5O7P49PO(OEt)2C25H42N4O5P5O PO(OEt)2C25H42N4O5P51 PO(OEt)2C23H32FN2O6P52PO(OEt)2C22H30FN2O5P53 PO(OEt)2C21H28Cl2FN2O4P54 PO(OEt)2C21H28Br2FN2O4P55 PO(OEt)2C21H30FN2O4P56 PO(OEt)2C21H29FN3O6P57 PO(OEt)2C22H31N3O7P58 PO(OEt)2C21H30FN2O5P59PO(OEt)2C21H30FN2O5P60 PO(OEt)2C23H32FN2O6P61 PO(OEt)2C22H30FN2O5P62 PO(OEt)2C21H28Cl2FN2O4P63 PO(OEt)2C21H28Br2FN2O4P64 PO(OEt)2C21H30FN2O4P65 PO(OEt)2C21H29FN3O6P66 PO(OEt)2C22H31N3O7P67 PO(OEt)2C21H30FN2O5P68 PO(OEt)2C21H30FN2O5P69PO(OEt)2C23H31Cl2N2O6P70 PO(OEt)2C22H29Cl2N2O5P71PO(OEt)2C21H27Cl4N2O4P72PO(OEt)2C21H27Br2Cl2N2O4P73 PO(OEt)2C21H29Cl2N2O4P74PO(OEt)2C21H28Cl2N3O6P75PO(OEt)2C22H30Cl2N3O7P76 PO(OEt)2C21H29Cl2N2O5P77 PO(OEt)2C21H29Cl2N2O5P78 PO(OEt)2C24H34ClN2O6P79PO(OEt)2C23H32ClN2O5P8OPO(OEt)2C22H30Cl3N2O4P81PO(OEt)2C22H30Br2ClN2O4P82 PO(OEt)2C22H32ClN2O4P83PO(OEt)2C22H31ClN3O6P84 PO(OEt)2C23H33ClN3O7P85 PO(OEt)2C22H32ClN2O5P86 PO(OEt)2C22H31N2O7P87 PO(OEt)2C24H33N2O8P88 PO(OEt)2C23H31N2O7P89 PO(OEt)2C22H29Cl2N2O6P90 PO(OEt)2C22H29Br2N2O6P91PO(OEt)2C22H31N2O6P92 PO(OEt)2C22H30N3O8P93 PO(OEt)2C23H32N3O9P94PO(OEt)2C22H31N2O7P95 PO(OEt)2C22H31N2O7P96PO(OEt)2C24H44N3O7P97 PO(OEt)2C23H42N3O6P98PO(OEt)2C22H40Cl2N3O5P99PO(OEt)2C22H40Br2N3O5P100 PO(OEt)2C22H42N3O5P101 PO(OEt)2C22H41N4O7P102 PO(OEt)2C23H43N4O8P103 PO(OEt)2C22H42N3O6P104PO(OEt)2C22H42N3O6P105 PO(OEt)2C22H34N5O8P106 PO(OEt)2C21H32N5O7P107 PO(OEt)2C20H30Cl2N5O6P108 PO(OEt)2C20H30Br2N5O6P109PO(OEt)2C20H32N5O6P110 PO(OEt)2C20H31N6O8P112 PO(OEt)2C21H33N6O9P113PO(OEt)2C20H32N5O7P114 PO(OEt)2C20H32N5O7P115PO(OEt)2C30H37F2N2O6P116 PO(OEt)2C29H35F2N2O5P117PO(OEt)2C28H33Cl2F2N2O4P118PO(OEt)2C28H33Br2F2N2O4P119 PO(OEt)2C28H35F2N2O4P120PO(OEt)2C28H34F2N3O6P121PO(OEt)2C29H36F2N3O7P122 PO(OEt)2C28H35F2N2O5P123 PO(OEt)2C28H35F2N2O5P124 PO(OEt)2C21H31N4O6P125 PO(OEt)2C21H29N4O5P126 PO(OEt)2C19H27Cl2N4O4P127 PO(OEt)2C19H27Br2N4O4P128PO(OEt)2C19H29N4O4P129 PO(OEt)2C19H28N5O6P130 PO(OEt)2C20H30N5O7P131PO(OEt)2C19H29N4O5P132 PO(OEt)2C19H29N4O5P當(dāng)Y為氰基時，優(yōu)選的式I化合物及其取代基見表1所示。
表2 Y＝CN時，優(yōu)選的式I化合物及其取代基化合物編號R1R2NR3Y分子式133 H CNC6H10N2O134H CNC7H13N3135 CNC15H20N2O4136CNC13H14N2O3137 CNC10H12N2O2128 CNC10H12N2OS139 CNC12H13ClN2O140 CNC12H13FN2O141 CNC12H13FN2O142 CNC12H13FN2O143 CNC12H12ClFN2O144 CNC12H12ClFN2O145 CNC13H16N2O146 CNC13H16N2O147 CNC13H16N2O148 CNC16H23N3O3149 CNC15H20N4O4150CNC14H17N3O2151 CNC14H16ClN3O2152 CNC11H15N3O153 CNC11H15N3S154 CNC13H16ClN3155 CNC13H16FN3156 CNC13H16FN3157 CNC13H16FN3158 CNC13H15ClFN3159 CNC13H15ClFN3160 CNC13H19N3161 CNC13H19N3162 CNC13H19N3163 CNC16H14N2O2164 CNC13H12N2O165CNC17H17N3O166 CNC17H19ClN4167 CNC19H24N4O3168 CNC19H24N4O3169 CNC18H22N4O3170 CNC17H20N4O2171 CNC16H17FN4172 CNC17H20N4173 CNC17H20N4174 CNC17H20N4175 CNC13H20ClN3176 CNC16H27N3O3177CNC16H27N3O3178 CNC13H20FN3179 CNC14H23N3180CNC14H23N3181CNC14H23N3182 CNC19H21N3183CNC9H12N2184 CNC15H14N2O當(dāng)Y＝CONH2時，優(yōu)選的化合物與取代基見表3表3 優(yōu)選式I化合物，其中式I中Y＝CONH2化合物編號R1R2NR3Y 分子式185 H CONH2C6H12N2O2186 H CONH2C7H15N3O187 CONH2C15H22N2O5188 CONH2C13H16N2O4189 CONH2C10H14N2O3190 CONH2C10H14N2O2S191 CONH2C12H15ClN2O2192 CONH2C12H15FN2O2193 CONH2C12H15FN2O2194 CONH2C12H15FN2O2195 CONH2C12H14ClFN2O2196 CONH2C12H14ClFN2O2197 CONH2C13H18N2O2198 CONH2C13H18N2O2199 CONH2C13H18N2O2200 CONH2C16H25N3O4201 CONH2C15H22N4O5202CONH2C14H19N3O3203CONH2C14H18ClN3O3204 CONH2C11H17N3O2205 CONH2C11H17N3OS206 CONH2C13H18ClN3O207 CONH2C13H18FN3O208 CONH2C13H18FN3O209 CONH2C13H18FN3O210 CONH2C13H17ClFN3O211 CONH2C13H17ClFN3O212 CONH2C13H21N3O213 CONH2C13H21N3O214 CONH2C13H21N3O215 CONH2C16H18N2O3216 CONH2C13H14N2O2217 CONH2C17H19N3O2218CONH2C17H21ClN4O219 CONH2C19H26N4O4220 CONH2C19H26N4O4221 CONH2C18H24N4O4222 CONH2C17H22N4O3223 CONH2C16H19FN4O224 CONH2C17H22N4O225 CONH2C17H22N4O226 CONH2C17H22N4O227 CONH2C13H22ClN3O228 CONH2C16H29N3O4229CONH2C16H29N3O4230 CONH2C13H22FN3O231 CONH2C14H25N3O232CONH2C14H25N3O233CONH2C14H25N3O234CONH2C18H26ClN3O235 CONH2C18H26ClN3O236 CONH2C18H26ClN3O237 CONH2C18H26FN3O238 CONH2C18H26FN3O239 CONH2C18H26FN3O240 CONH2C19H29N3O241 CONH2C19H29N3O242 CONH2C19H29N3O243 CONH2C19H29N3O2244 CONH2C19H29N3O2245 CONH2C19H29N3O2246 CONH2C18H25ClFN3O247 CONH2C18H25ClFN3O248CONH2C24H30F2N3O249 CONH2C19H23N3O250 CONH2C9H14N2O251 CONH2C15H16N2O2當(dāng)Y＝CO2H時，優(yōu)選的化合物與取代基見表4
表4 優(yōu)選式I化合物，其中式I中Y＝CO2H化合物編號R1R2NR3Y分子式252 H CO2HC6H11NO3253 H CO2HC7H14N2O2254 CO2HC15H21NO6255CO2HC13H15NO5256 CO2HC10H13NO4257 CO2HC10H13NO3S258 CO2HC12H14ClNO3259 CO2HC12H14FNO3260 CO2HC12H14FNO3261 CO2HC12H14FNO3262 CO2HC12H13ClFNO3263 CO2HC12H13ClFNO3264 CO2HC13H17NO3265 CO2HC13H17NO3266 CO2HC13H17NO3267 CO2HC16H24N2O5268 CO2HC15H21N3O6269CO2HC14H18N2O4270CO2HC14H17ClN2O4271 CO2HC11H16N2O3272 CO2HC11H16N2O2S273 CO2HC13H17ClN2O2274 CO2HC13H17FN2O2275CO2HC13H17FN2O2276CO2HC13H17FN2O2277CO2HC13H16ClFN2O2278 CO2HC13H16ClFN2O2279 CO2HC13H20N2O2280 CO2HC13H20N2O2281 CO2HC13H20N2O2282 CO2HC16H17NO4283CO2HC13H13NO3284 CO2HC17H18N2O3285CO2HC17H20ClN3O2286 CO2HC19H25N3O5287 CO2HC19H25N3O5288 CO2HC18H23N3O5289 CO2HC17H21N3O4290 CO2HC16H18FN5O2291 CO2HC17H21N3O2292 CO2HC17H21N3O2293 CO2HC17H21N3O2294 CO2HC13H21ClN2O2295 CO2HC16H28N2O5296 CO2HC16H28N2O5297CO2HC13H21FN2O2298 CO2HC14H24N2O2299CO2HC14H24N2O2300CO2HC14H24N2O2301CO2HC18H25ClN2O2302 CO2HC18H25ClN2O2303 CO2HC18H25ClN2O2304 CO2HC18H25FN2O2305 CO2HC18H25FN2O2306 CO2HC18H25FN2O2307 CO2HC19H28N2O2308 CO2HC19H28N2O2309 CO2HC19H28N2O2310 CO2HC19H28N2O3311 CO2HC19H28N2O3312 CO2HC19H28N2O3313 CO2HC18H24ClFN2O2314 CO2HC18H24ClFN2O2315 CO2HC24H29F2N2O2316 CO2HC19H22N2O2317 CO2HC9H13NO2318 CO2HC15H15NO3當(dāng)Y＝CO2Me時，優(yōu)選的化合物與取代基見表5表5 優(yōu)選式I化合物，其中式I中Y＝CO2Me化合物編號R1R2N R3Y 分子式319HCO2MeC7H13NO3320 HCO2MeC8H16N2O2321 CO2MeC16H23NO6322 CO2MeC14H17NO5323 CO2MeC11H15NO4324 CO2MeC11H15NO3S325 CO2MeC13H16ClNO3326 CO2MeC13H16FNO3327 CO2MeC13H16FNO3328 CO2MeC13H16FNO3329 CO2MeC13H15ClFNO3330 CO2MeC13H15ClFNO3331 CO2MeC14H19NO3332 CO2MeC14H19NO3333 CO2MeC14H19NO3334CO2MeC17H26N2O5335CO2MeC16H23N3O6336 CO2MeC15H20N2O4337CO2MeC15H19ClN2O4338 CO2MeC12H18N2O3339 CO2MeC12H18N2O2S340 CO2MeC14H19ClN2O2341 CO2MeC14H19FN2O2342 CO2MeC14H19FN2O2343 CO2MeC14H19FN2O2344 CO2MeC14H18ClFN2O2345 CO2MeC14H18ClFN2O2346 CO2MeC14H22N2O2347CO2MeC14H22N2O2348CO2MeC14H22N2O2349 CO2MeC17H19NO4350 CO2MeC14H15NO3351CO2MeC18H20N2O3352 CO2MeC19H22ClN3O2353 CO2MeC20H27N3O5354 CO2MeC20H27N3O5355 CO2MeC19H25N3O5356 CO2MeC18H23N3O4357 CO2MeC17H20FN5O2358 CO2MeC18H23N3O2359 CO2MeC18H23N3O2360 CO2MeC18H23N3O2361 CO2MeC14H23ClN2O2362 CO2MeC17H30N2O5363 CO2MeC17H30N2O5364 CO2MeC14H23FN2O2365CO2MeC15H26N2O2366 CO2MeC15H26N2O2367 CO2MeC15H26N2O2368 CO2MeC19H27ClN2O2369CO2MeC19H27ClN2O2370CO2MeC19H27ClN2O2371 CO2MeC19H27FN2O2372CO2MeC19H27FN2O2373CO2MeC19H27FN2O2374 CO2MeC20H30N2O2375CO2MeC20H30N2O2376CO2MeC20H30N2O2377 CO2MeC20H30N2O3378 CO2MeC20H30N2O3379 CO2MeC20H30N2O3380CO2MeC19H26ClFN2O2381 CO2MeC19H26ClFN2O2382CO2MeC25H31F2N2O2383 CO2MeC20H24N2O2384 CO2MeC10H15NO2385 CO2MeC16H17NO3進(jìn)一步，式Ia化合物若存在可修飾基團(tuán)，還可與適當(dāng)衍生化試劑反應(yīng)，制備相應(yīng)的衍生物。如酚羥基的烷基化(如甲基化、羧甲基化與烷氧羰基甲基化)、酯化、酯水解等。
根據(jù)本發(fā)明，式Ia化合物中Y＝PO(OR’)OR”時，通用的制備方法為本發(fā)明人所發(fā)現(xiàn)的新型類Mannich反應(yīng)，其通用條件一般為酚醛、仲胺與亞磷酸酯在有/無有機(jī)溶劑存在下加熱反應(yīng)制備，與以往反應(yīng)不同，該反應(yīng)不需要酰氯作催化劑。
根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)通式I所代表的化合物中Y＝CN時，通用的方法可按本領(lǐng)域已知的方法制備，參見Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8282-283。
當(dāng)通式I所代表的化合物中Y＝CONH2時，通用的方法可按本領(lǐng)域已知的方法由相應(yīng)的腈水解制備，參見Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8661-663；J Am Chem Soc，1960，824642-4644。
當(dāng)通式I所代表的化合物中Y＝COOH時，通用的方法可按本領(lǐng)域已知的方法由相應(yīng)的腈水解制備，參見Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8428-431；或由相應(yīng)的酰氨制備，參見Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8432。
當(dāng)通式I所代表的化合物中Y＝COOR’時，通用的方法可按本領(lǐng)域已知的方法由相應(yīng)的腈制備，參見Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8536-537；或由相應(yīng)的酸制備，參見Houben-Weyl.Meth Org Chem，1952，8542-547。
通式I所代表的化合物還可經(jīng)由本領(lǐng)域眾知的烷基化方法制備，即由相應(yīng)的仲胺或酚與適當(dāng)?shù)柠u代物或磺酸酯制備，參見Org Synth，1955，Coll Vol 3256-258。
根據(jù)本發(fā)明，式I或式Ia化合物可以立體異構(gòu)體形式存在。式(I)化合物中存在的不對稱中心可具有R構(gòu)型或S構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體如對映體或非對映體，以及兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物，例如對映體和/或非對映體的任何所需比例的混合物。因此，本發(fā)明涉及對映體，例如以對映體純形式存在的左旋-和右旋-對映體，和不同比例存在的兩種對映體的混合物或外消旋物。如果存在順/反異構(gòu)體，本發(fā)明涉及順式形式和反式形式以及這些形式的混合物。如果需要，單一立體異構(gòu)體的制備可根據(jù)常規(guī)方法拆分混合物，或通過例如立體選擇合成制備。如果存在機(jī)動的氫原子，本發(fā)明也涉及式I化合物的互變異構(gòu)形式。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及其立體異構(gòu)體在預(yù)防或治療血栓性疾病中顯示優(yōu)良效果。因此可作為預(yù)防或治療與血栓形成相關(guān)的疾病如腦栓塞、心臟栓塞、肺栓塞等疾病的藥物，此類藥物可用于動物，優(yōu)選用于哺乳動物，特別是人。
本發(fā)明因此還涉及含有作為活性成份的有效劑量的至少一種式I或式Ia化合物，或其藥用鹽和/或其立體異構(gòu)體以及常規(guī)藥物賦形劑或輔劑的藥物組合物。通常本發(fā)明藥物組合物含有0.1-90重量％的式I或式Ia化合物和/或其生理上可接受的鹽。藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。用于此目的時，如果需要，可將式I或式Ia化合物和/或立體異構(gòu)體與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成可作為人用的適當(dāng)?shù)氖┯眯问交騽┝啃问健?br> 本發(fā)明的式I或式Ia化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等。給藥劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、脂質(zhì)體、透皮劑、口含片、栓劑、凍干粉針劑等。可以是普通制劑、緩釋制劑、控釋制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將單位給藥劑型制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、硅酸鋁等；濕潤劑與粘合劑，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，例如干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等；崩解抑制劑，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等；吸收促進(jìn)劑，例如季銨鹽、十二烷基硫酸鈉等；潤滑劑，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。為了將給藥單元制成丸劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如稀釋劑與吸收劑，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高嶺土、滑石粉等；粘合劑如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解劑，如瓊脂粉、干燥淀粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等。為了將給藥單元制成栓劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種載體。關(guān)于載體的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠、半合成甘油酯等。為了將給藥單元制成膠囊，將有效成分式I或式Ia化合物或其立體異構(gòu)體與上述的各種載體混合，并將由此得到的混合物置于硬的明明膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分式I或式Ia化合物或其立體異構(gòu)體制成微囊劑，混懸于水性介質(zhì)中形成混懸劑，亦可裝入硬膠囊中或制成注射劑應(yīng)用。為了將給藥單元制成注射用制劑，如溶液劑、乳劑、凍干粉針劑和混懸劑，可以使用本領(lǐng)域常用的所有稀釋劑，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，為了制備等滲注射液，可以向注射用制劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，此外，還可以添加常規(guī)的助溶劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑等。
此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。
本發(fā)明式I或式Ia化合物，或其藥用鹽或其立體異構(gòu)體的給藥劑量取決于許多因素，例如所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動物的性別、年齡、體重及個體反應(yīng)，所用的具體化合物，給藥途徑及給藥次數(shù)等。上述劑量可以單一劑量形式或分成幾個，例如二、三或四個劑量形式給藥。
實施例本發(fā)明可通過下列實施例得到進(jìn)一步說明，但這些實施例子不意味著對本發(fā)明的任何限制。
實施例1 2-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯-化合物1的制備稱取26.60g(0.146mol)3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛、23.20g(0.141mol)1-(2-吡啶基)哌嗪與21.10g(0.153mol)亞磷酸二乙酯，加入50ml無水乙醇溶解，于60℃左右浴溫中攪拌3.5天，蒸除溶劑，硅膠柱層析，先以氯仿洗去過量的原料，再以氯仿-乙醇(4∶1)洗脫，回收溶劑，再以異丙醇-1，4-二氧六環(huán)結(jié)晶，得無色結(jié)晶46.8g，產(chǎn)率71.3％，mp125-127℃。元素分析C22H32N3O6P(％)計算值C56.76，H6.93，N9.02，實測值C56.80，H6.92，N8.88。1H-NMR(CDCl3，ppm)1.05-1.12(t，J＝7.04Hz，3H)，1.35-1.38(t，J＝7.04Hz，3H)，2.60-2.70(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.45-3.75(m，4H)，3.7853.821(d，J＝20.33Hz，1H)，3.902(s，6H)，3.90-4.00(m，2H)，4.20-4.30(m，2H)，5.542(s，1H)，6.60-6.70(m，2H)，6.739(s，2H)，7.50-7.60(m，1H)，8.15-8.17(dd，1H)。MS(FAB+，m/z)466.2(M+1)，328.1(B，M-PO(OEt)2)。以異丙醇溶解化合物1，再以HCl-Et2O成鹽，即得鹽酸鹽mp135-136℃，1H-NMR(D2O，ppm)1.00-1.20(m，6H)，3.40-3.50(m，4H)，3.65-4.05(m，16H)，4.385 5.007(dd，J＝11-15Hz，1H)，6.726(d，J＝2.20Hz，1H)，6.874(s，1H)，7.021(t，J＝6.59Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，8.013(d，J＝2.20Hz，1H)，8.025(m→d，J＝2.20Hz，1H)。MS(FAB+，m/z)466.2(M+1)，328.1(B，M-PO(OEt)2)。
實施例2 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯-化合物2的制備按實施例1的方法，以香草醛代替3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛制備，以異丙醇-環(huán)已烷重結(jié)晶，得白色粒狀結(jié)晶，產(chǎn)率64.9％，mp130-132℃。元素分析C21H30N3O5P(％)計算值C57.92，H6.94，N9.65；實測值C57.86，H7.01，N9.48；1H-NMR(CO(CD3)2，ppm)0.97-1.00(t，J＝7.17Hz，3H)，1.27-1.30(t，J＝7.02Hz，3H)，2.48-2.53(m，2H)，2.88-2.92(m，2H)，3.071(s，1H)，3.45-3.49(t，J＝5.04Hz，2H)，3.66-3.74(m，1H)，3.785(s，3H)，3.81-3.92(m，1H)，3.940 3.978(d，J＝23.19Hz，1H)，4.15-4.26(m，2H)，6.50-6.52(m，1H)，6.668 6.683(d，J＝8.85Hz，1H)，6.757 6.770(d，J＝7.94Hz，1H)，6.90-6.93(d，J＝7.94Hz，1H)，7.138(s，1H)，7.39-7.43(m，1H)，8.00-8.02(dd，1H).MS(EI，m/z)435.1(M+.)，298.1(B，M-PO(OEt)2)。鹽酸鹽mp208-209℃，1H-NMR(D2O，ppm)1.00-1.25(m，6H)，3.38-3.50(m，4H)，3.65-4.05(m，13H)，4.405 5.004(dd，J＝11-14Hz，1H)，6.84-6.92(m，1H)，6.96-7.04(m，2H)，7.10-7.30(m，2H)，7.774(m→s，J＝2.20Hz，1H)，8.025(m，1H)。MS(FAB+，m/z)436.2(M+1)，298.1(B，M-PO(0Et)2)。
實施例3 2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)甲基膦酸二乙酯-合物11的制備按實施例1的方法，以N-甲基哌嗪反應(yīng)制備，以乙醚-乙醇結(jié)晶，產(chǎn)率94.1％，1H-NMR(CDCl3，ppm)1.05-1.09(t，J＝7.08Hz，3H)，1.34-1.38(t，J＝7.08Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.38-2.53(m，4H)，2.80-2.94(m，2H)，3.62-3.74(m，2H)，3.745 3.801(d，J＝22.46Hz，1H)，3.862(s，3H)，3.80-3.98(m，2H)，4.08-4.32(m，2H)，6.765 6.786(d，J＝8.30Hz，1H)，6.830 6.849(d，J＝7.81Hz，1H)，7.034(s，1H).MS(EI+，m/z)372.2(M+.)，274.1(M-MP)+，235.1(B，M-PO(OEt)2)。
實施例4 N-(氰甲基)嗎啉-化合物133的制備稱取8.30g(0.11mol)氯乙腈，加入50ml無水乙醚，攪拌及冰水冷卻下，滴入17.50g(0.20mol)嗎啉與20ml無水乙醚，滴畢，放置過夜，次日，過濾，以無水乙醚充分洗滌，合并乙醚溶液，旋轉(zhuǎn)蒸去低沸點部分，得淺紅色液體12.20g(96.8％)，即化合物1。取2.60g(0.020mol)液體，溶于20ml無水乙醚，以HCl-Et2O成鹽，得白色固體3.20g(95.4％)，即N-(氰乙基)嗎啉鹽酸鹽，mp，元素分析C6H11ClN2O(％)理論值C44.32，H6.82，N17.23；實測值C44.36，H6.83，N17.31。1H-NMR(D2O，ppm)3.37-3.46(m，4H)，3.95-4.02(t，J＝4.58Hz，4H)，4.37-4.43(m，2H).
實施例5 1-(氰甲基)-4-甲基哌嗪-化合物134的制備按實施例1的方法，以N-甲基哌嗪代替嗎啉制備，化合物2的產(chǎn)率98.1％；成鹽產(chǎn)率97.2％。1H-NMR(D2O，ppm)2.70-2.80(m，2H)，2.92-2.93(d，J＝1.10Hz，3H)，3.12-3.24(m，4H)，3.55-3.64(m，2H)，3.82-3.84(d，J＝1.10Hz，2H).
實施例6 2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈-化合物150的制備稱取1.10g(0.0224mol)氰化鈉、2.21g(0.0213mol)亞硫酸氫鈉與3.10g(0.0206mol)胡椒醛，加入20ml水，搖勻，再加入2.10g(0.0210mol)N-甲基哌嗪和10ml乙醇，于50℃左右浴溫及攪拌下反應(yīng)40小時，冷卻，加水，以乙醚提取3次，無水硫酸鎂干燥，回收溶劑，以乙醚-石油醚結(jié)晶，得白色晶體3.50g(65.8％)，mp 87-88℃。元素分析C14H17N3O2(％)理論值C64.85，H6.61，N16.20；實測值C64.88，H6.59，N16.27。IR(KBr壓片，cm-1)3457.92，2905.61，2244.99，2220.27，2187.02，1504.49，1504.49，1496.79，1460.03，1452.37，1258.70，1113.09，932.23，825.46；1H-NMR(CDCl3，ppm)2.293(s，3H)，2.40-2.55(m，4H)，2.55-2.64(m，4H)，4.721(s，1H)，5.993(s，2H)，6.793 6.814(d，J＝8.30Hz，1H)，6.994(s，1H)，7.005 7.025(d，J＝8.30Hz，1H)；MS(FAB+，m/z)260.2(M+1)+，259.2(M+.)，258.2(M-1)+，233.2(M-CN)+，160.0(B，(M-MP)+)。
實施例7 2-(2-呋喃基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈-化合物152的制備稱取1.40g(0.0103mol)N-甲基哌嗪鹽酸鹽、1.01g(0.0105mol)呋喃甲醛與0.52g(0.0106mol)氰化鈉，溶于10ml水和20ml乙醇，于55℃左右浴溫中攪拌反應(yīng)約6小時，冷卻，加入50ml水，再以乙酸乙酯(70ml×2)提取，無水硫酸鈉干燥，回收溶劑，殘留物即為化合物2，以EtOH-AcOEt-Et2O溶解，HCl-Et2O成鹽，即得2-(2-呋喃基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈·鹽酸鹽2.05g(84.7％)，mp174-175℃。IR(KBr壓片，cm-1)3435.79(br)，2800-2400(m)，1460.65，1184.56，1143.60，1111.70，1015.64，983.75，878.48，752.43；1H-NMR(CDCl3，ppm)2.826 2.837(d，J＝4.39Hz，3H)，2.90-3.05(m，4H)，3.06-3.24(m，2H)，3.50-3.62(m，2H)，4.945(s，1H)，6.42-6.44(m，1H)，6.604 6.61 1(d，J＝2.93Hz，1H)，7.483(s，1H)，12.925(br，1H)；MS(FAB+，m/z)447.2(2M-Cl-1)+，206.1(M-Cl-1)+，179.1(B，(B-CN)+)。
實施例8 2-氰基-1，4-二芐基哌嗪-化合物182的制備稱取10.65g(0.050mol)2，3-二溴丙腈，加入40ml干燥苯，于40℃及攪拌下滴入溶有10.20g(0.101mol)三乙胺和12.05g(0.050mol)N，N，-二芐基乙二胺的20ml干燥苯溶液，滴畢，回流3小時，冷卻，過濾，固體以苯洗滌，合并苯液，回收苯，硅膠柱層析，得淡黃色稠狀液體，即化合物；取1.0g產(chǎn)品，以20ml乙醚溶解，以鹽酸乙醚成鹽，析出稠狀固體，棄去溶劑，以異丙醇-乙醚結(jié)晶，得鹽酸鹽0.90g(80.0％)，mp170-171℃。
實施例9 2-氰基-1-甲基-1-氮雜雙環(huán)[3，2，1]-2-庚烯(2-氰基-2-托品烯)-化合物183的制備稱取30.20g(0.258mol)2，4，6-環(huán)庚三烯腈，置入反應(yīng)釜中，加入200ml甲胺醇溶液，置于85-90℃油浴中加熱反應(yīng)28小時，冷卻，開釜，旋轉(zhuǎn)蒸去低沸點部分，然后減壓蒸餾，得淺黃色液體33.80g(88.5％)，bp95-98℃/2-3mmHg.以HCl-Et2O成鹽，得白色固體，mp181-184℃。
實施例10 8-芐基-6β-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-烯-2-酮-化合物184的制備稱取11.20g(0.050mol)氯化N-芐基-3-羥基吡啶和0.10g對苯二酚，加入25ml丙烯腈和10ml三乙胺及65ml四氫呋喃，回流攪拌反應(yīng)過夜。次日，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，加入100ml乙醚，過濾，回收溶劑，殘渣以乙醇重結(jié)晶，得黃色晶體6.35g(53.4％)，mp87-89℃。
實施例11 2-氨甲酰基-1-甲基-1-氮雜雙環(huán)[3，2，1]-2-庚烯(脫水芽子堿酰胺)-化合物250的制備取3.05g(0.0206mol)2-氰基-2-托品烯，溶于20ml濃鹽酸，回流反應(yīng)6小時，減壓蒸去水，以無水乙醇結(jié)晶，得白色固體3.46g(82.5％)，mp218-221℃。
實施例12 2-嗎啉基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酸-化合物254的制備參照實施例11的方法，取2-嗎啉基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙腈鹽酸鹽1.80g(6.46mmol)，溶于25ml濃鹽酸和15ml水，回流反應(yīng)過夜，次日，旋轉(zhuǎn)蒸干，殘留物以無水乙醇溶解，加乙醚沉淀，過濾，固體以乙醚洗滌，再以無水乙醇重結(jié)晶.
實施例13 8-芐基-6β-甲氧羰基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-烯-2-酮-化合物385的制備按照實施例10的方法，以丙烯酸甲酯代替丙烯腈制備，得6.50g(48.0％)，mp90-92℃。
下面的生物活性實驗用來進(jìn)一步說明本專利。
生物效應(yīng)實驗1 在角叉菜膠誘發(fā)的小鼠尾動脈血栓模型上實施例1的化合物的抗血栓作用活性實驗結(jié)果表明，本發(fā)明所要求化合物具有明確的抗血栓作用。如表1所示。
表1.實施例1化合物對角叉菜膠(5mg/kg ip)誘發(fā)的小鼠尾動脈血栓形成的影響成栓率(％) 血栓長度(mm)對照藥/化合物編號劑量mg.kg-1ip 對照組給藥組 對照組 給藥組阿司匹林25 44/50(88) 16/50(32)**16.4±1.9(44) 6.4±1.2(16)**1 1.044/50(88) 14/40(32)**16.4±1.9(44) 9.1±1.6(14)*2 1.044/50(88) 23/40(58)**6.4±1.9(44) 12.5±2.6(23)*3 1.064/80(80) 11/20(55)*11.0±12.1(64) 6.8±7.4(11)155 1.064/80(80) 10/19(52.6)*11.0±12.1(64) 8.4±6.6(10)319 1.064/80(80) 13/39(33.3)**11.0±12.1(64) 4.5±2.1(13)與模型組相比，*p＜0.05，**p＜0.01。生物效應(yīng)實驗1的研究方法，昆明小鼠，♂，體重18-22g，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心提供。小鼠腹腔注射Kappa型角叉菜膠5mg.kg-1后，飼養(yǎng)于20±1℃的溫度和30-50％的濕度環(huán)境中，并保持每日12小時光照。多數(shù)動物尾尖部在3-14小時出現(xiàn)暗紅色血栓形成區(qū)，并逐漸向尾根部擴(kuò)大，48-72小時經(jīng)紫紺變?yōu)楹谏?，隨后干細(xì)斷落，于血栓啟動前24小時，1小時和血栓啟動后24小時不同時間給藥，觀察藥物對血栓形成的影響。實驗方法詳見參考文獻(xiàn)Bekemeier H，Hirschelmann R，Giessler AJ.Carrageenin-induced thrombosis in the rat and mouse as a test modelof substances influencing thrombosis.Biomed Biochim Acta，1984；43347-350.實驗1的數(shù)據(jù)處理成栓率的統(tǒng)計用x2檢驗，SAS軟件，D3P1程序；血栓長度的統(tǒng)計用成組t檢驗，SAS軟件，D2P8程序。
生物效應(yīng)實驗2 實施例1的化合物1的預(yù)防性抗血栓作用在上述實驗條件下，實施例1的化合物1在0.05mg.kg-1時，血栓發(fā)生率為83％，雖與模型對照組的80％相比，無顯著差異，但血栓長度為9.6±1.1mm，與模型對照組的13.3±2.7mm相比，明顯縮短，P＜0.01，n＝33。
劑量增至0.25-4.0mg.kg-1時，抗血栓作用呈劑量依賴性增強(qiáng)，其中4.0mg.kg-1時，抗血栓作用強(qiáng)度達(dá)到峰值，血栓發(fā)生率由模型組88％降至42％，P＜0.01，n＝40；血栓長度由模型組16.4±1.9mm降至3.7±0.6mm，P＜0.01，n＝17。表明化合物1在0.05-4.0mg.kg-1范圍內(nèi)，可劑量依賴性地對抗血栓形成。陽性對照藥阿司匹林抗血栓的最低有效劑量為25-50mg.kg-1，而新結(jié)構(gòu)化合物10.05mg.kg-1。新結(jié)構(gòu)化合1的抗血栓強(qiáng)度比阿司匹林強(qiáng)500-1000倍，如圖1和圖2所示。
生物效應(yīng)實驗2的實驗方法同實驗1，數(shù)據(jù)處理同實驗1。
生物效應(yīng)實驗3 實施例1的化合物2的預(yù)防性抗血栓作用在上述實驗條件下，實施例1的化合物2在0.05mg.kg-1時，血栓發(fā)生率為78％，血栓大小為9.8±1.8mm，與模型對照組80％和13.3±2.7mm相比，無顯著差異，P＞0.05，n＝16-31。
當(dāng)劑量增加至0.25-4.0mg.kg-1時，血栓發(fā)生率分別降低為58％、58％和65％，與模型對照組88％相比，均有顯著差異，P＜0.01，n＝40-50；血栓大小分別為13.3±2.3mm、12.5±2.6mm和10.1±1.5mm，與模型對照組的血栓大小16.4±1.9mm相比，只有4.0mg.kg-1組可使血栓長度明顯縮短，P＜0.01，n＝33，而0.25和1.0mg.kg-1組血栓大小與模型對照組相比，無顯著差異，P＞0.05，n＝21-23。
由此可見，化合物2在0.25-4.0mg.kg-1時，抗血栓作用增強(qiáng)，當(dāng)劑量增加至4.0mg.kg-1時，抗血栓作用強(qiáng)度達(dá)到峰值，與阿司匹林抗血栓最低有效劑量相比，化合物2比阿司匹林強(qiáng)100-200倍，如圖3和圖4所示。
生物效應(yīng)實驗3的實驗方法同實驗1，數(shù)據(jù)處理同實驗1。
生物效應(yīng)實驗4 化合物1抗血栓作用的實驗治療學(xué)研究一、血栓啟動后1小時給予化合物1的治療學(xué)作用于血栓啟動后1小時、3小時和24小時分別給予化合物1 0.25-4.0mg.kg-1，于48小時后統(tǒng)計成栓率和血栓長度。結(jié)果表明，化合物1在0.25-4.0mg.kg-1，血栓發(fā)生率分別降低為60％、60％和65％，與模型對照組的100％相比，均有顯著差異，P＜0.01，n＝20；血栓長度分別縮短為11.50±1.78mm、8.58±1.54mm和11.30±1.40mm，與模型對照組的血栓大小24.70±2.60mm相比，均有顯著差異，P＜0.01，n＝12-13。表明于血栓啟動后1小時再給予化合物1，在0.25-4.0mg.kg-1劑量范圍內(nèi)，能顯著降低血栓發(fā)生率并顯著縮短血栓長度，表現(xiàn)為較強(qiáng)的抗血栓治療學(xué)作用，如圖5，圖6所示。
二、血栓啟動后6小時給予化合物1的治療學(xué)作用于血栓啟動后6小時、8小時和24小時分別給予化合物1 0.25-4.0mg.kg-1，于48小時后統(tǒng)計成栓率和血栓長度。結(jié)果表明，化合物1在0.25-4.0mg.kg-1，血栓發(fā)生率分別降低為60％、75％和30％，與模型對照組的100％相比，均有顯著差異，P＜0.01，n＝20；血栓長度分別縮短為6.00±1.21mm、6.00±1.39mm和5.17±2.52mm，與模型對照組的血栓大小11.05±1.0mm相比，均有顯著差異，P＜0.05，n＝6-12。表明在血栓啟動后6小時再給予化合物1，在0.25-4.0mg.kg-1劑量范圍內(nèi)，能顯著降低血栓發(fā)生率并顯著縮短血栓長度，表現(xiàn)為較強(qiáng)的抗血栓治療學(xué)作用，如圖7，圖8所示。
三、血栓啟動后12小時給予化合物1的治療學(xué)作用于血栓啟動后12小時、14小時和24小時分別給予化合物1 0.25-4.0mg.kg-1，于48小時后統(tǒng)計成栓率和血栓長度。結(jié)果表明，化合物1在0.25-4.0mg.kg-1，血栓發(fā)生率分別為100％、95％和85％，與模型對照組的100％相比，均無顯著差異，P＞0.05，n＝20；血栓長度分別為10.75±0.94mm、6.63±1.75mm和4.82±2.67mm，與模型對照組的血栓大小11.05±1.30mm相比，1.0和4.0mg.kg-1劑量組有顯著差異，P＜0.05及P＜0.01，n＝17-19，而低劑量組0.25mg.kg-1的血栓大小與模型對照組相比，無顯著差異，P＞0.05，n＝20。
上述結(jié)果表明，在血栓啟動后12小時再給予化合物1，在1.0-4.0mg.kg-1劑量范圍內(nèi)，能顯著縮短血栓長度，而低劑量組0.25mg.kg-1的血栓大小與模型對照組相比，無顯著差異；在0.25-4.0mg.kg-1劑量范圍內(nèi)，對血栓發(fā)生率無顯著影響。表明血栓啟動后12小時，給予化合物1的抗血栓效應(yīng)較1小時和6小時時的抗血栓治療學(xué)效應(yīng)明顯減弱，如圖9，圖10所示。
四、血栓啟動后24小時給予化合物1的治療學(xué)作用于血栓啟動后24小時、26小時和30小時分別給予化合物1 0.25-4.0mg.kg-1，于48小時后統(tǒng)計成栓率和血栓長度。結(jié)果表明，化合物1在0.25-4.0mg.kg-1，血栓發(fā)生率分別為95％、95％和100％，與模型對照組的100％相比，均無顯著差異，P＞0.05，n＝20；血栓長度分別為12.11±1.70mm、8.32±1.00mm和5.20±0.73mm，與模型對照組的血栓大小11.05±1.30mm相比，僅4.0mg.kg-1劑量組有顯著差異，P＜0.01，n＝20，而低劑量組0.25和1.0mg.kg-1的血栓大小與模型對照組相比，無顯著差異，P＞0.05，n＝19。
上述結(jié)果表明，在血栓啟動后24小時再給予化合物1，只有4.0mg.kg-1劑量組，能顯著縮短血栓長度，而低劑量組0.25和1.0mg.kg-1的血栓大小與模型對照組相比，無顯著差異；在0.25-4.0mg.kg-1劑量范圍內(nèi)，對血栓發(fā)生率無顯著影響。表明血栓啟動后24小時，給予化合物1的抗血栓效應(yīng)較1小時和6小時時的抗血栓治療學(xué)效應(yīng)明顯減弱，也較12小時的抗血栓治療學(xué)效應(yīng)明顯減弱，如圖11，圖12所示。
生物效應(yīng)實驗4的方法同實驗1，數(shù)據(jù)處理同實驗1。
生物效應(yīng)實驗4的給藥方案(1)于給角叉菜膠后1小時、3小時和24小時分別腹腔注射化合物1 0.25-4.0mg.kg-1；(2)于給角叉菜膠后6小時、8小時和24小時分別腹腔注射化合物1 0.25-4.0mg.kg-1；(3)于給角叉菜膠后12小時、14 時和24小時分別腹腔注射化合物1 0.25-4.0mg.kg-1；(4)于給角叉菜膠后24小時、26小時和30小時分別腹腔注射化合物1 0.25-4.0mg.kg-1。
生物效應(yīng)實驗5 化合物對內(nèi)皮細(xì)胞分泌的t-PA含量的影響正常Wistar大鼠靜脈注射化合物1后，測定血漿中t-PA的含量。研究結(jié)果表明，化合物1在0.06-4.0mg.kg-1劑量范圍內(nèi)，t-PA的含量分別為111.15，108.65，111.99和107.10，與生理鹽水正常對照組的100.00相比，顯著升高，P＜0.01，n＝10-16。
這提示化合物1通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA，激活纖溶系統(tǒng)，與其抗血栓作用相關(guān)，如圖13所示。
生物效應(yīng)實驗5的實驗方法1、血漿樣品的制備Wistar大鼠，尾靜脈注射DMHPPP和生理鹽水2小時后，3％戊巴比妥鈉ip麻醉，下腔靜脈取血5ml(3.8％枸櫞酸鈉抗凝)，于4℃，3000r/min低溫離心15min。取上層血漿500ml/管，分裝凍存于-70℃，待測組織型纖溶酶原激活劑含量及纖溶酶原激活劑抑制劑活性。
2、t-PA抗原的測定以t-PA純品包被96孔板，4℃放置20小時，用PBS-T洗三次，將抗t-PA血清和待測血漿混勻，37℃水浴1小時后，再加入PBS-TB混勻；于96孔酶標(biāo)板上，每孔加200μl，25℃孵育4小時，用PBS-T洗三次；加入1∶1000的GAR-IgG-HRP，每孔加200μl，25℃孵育1小時，用PBS-T洗三次；加入OPD-H2O2200μl/孔，25℃孵育30min，加入2mol/L硫酸終止反應(yīng)。于酶標(biāo)儀上490nm處測定OD值。
生物效應(yīng)實驗6 化合物1對內(nèi)皮細(xì)胞分泌的PAI-1活性的影響靜脈注射化合物1在0.06-4.0mg.kg-1劑量范圍內(nèi)，PAI-1的活性分別為15.82，16.64，17.40和17.64 AU/ml，與生理鹽水對照組的18.89AU/ml相比顯著降低，P＜0.01，n＝5-14。
這提示化合物1通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞PAI-1的合成與釋放，使纖溶活性增強(qiáng)，與其抗血栓作用相關(guān)，如圖14所示。
生物效應(yīng)實驗6的實驗方法1、血漿樣品的制備同生物效應(yīng)實驗7。
2、PAI-1的活性測定(1)待測血漿樣品的制備取待測血漿25μl+65μlPBS緩沖液+10μl40IU/ml的標(biāo)準(zhǔn)t-PA，37℃保溫20min+100μl酸化液，取出50μl上述混合液+緩沖液TB 5.95ml。
(2)PAI-1標(biāo)準(zhǔn)品的制備取去PAI-1的血漿100μl+PBS緩沖260μl+40μl40IU/ml的t-PA，37℃保溫20min，加入400μl酸化液，此為甲液無PAI-1，其活性為0IU/ml。
另取去PAI-1的血漿100μl+PBS緩沖液260μl+40μlTB緩沖液，37℃保溫20min，加入400μl酸化液，此為乙液PAI-1的活性為4.0IU/ml。
(3)分別取甲、乙兩種標(biāo)準(zhǔn)溶液500μl+9.5mlTB緩沖液，再按下表配制PAI-1標(biāo)準(zhǔn)品的系列濃度。PAI-1活性 PAI-1標(biāo)準(zhǔn)品(AU/ml) 甲(0AU/ml)乙(4.0AU/ml)4.0 020003.0 500 15002.0 1000 10001.0 1500 5000.5 1750 2500.0 2000 0(4)加樣將待測血漿樣品和各管PAI-1標(biāo)準(zhǔn)品加至96孔板中，100μl/孔，以100μl TB緩沖液作對照。
(5)底物混合液的配制將纖溶酶原和發(fā)色底物分別溶于2ml TB緩沖液，混合二者，另取0.1ml TB緩沖液溶解加速劑，并與纖溶酶原和發(fā)色底物混合后，加入96孔板，100μl/孔。
(6)反應(yīng)37℃保溫2-4小時，加入50％冰醋酸20μl終止反應(yīng)。
(7)測定測定A405。
(8)數(shù)據(jù)處理以A405-PAI-1標(biāo)準(zhǔn)品活性作標(biāo)準(zhǔn)曲線，待測樣品PAI-1活性＝標(biāo)準(zhǔn)曲線上查得數(shù)值×4(AU/ml)。實驗方法詳見參考文獻(xiàn)Uchiyama T，Kurabayashi M，Ohyama Y et al.Hypoxia inducestranscription of the plasminogen activator inhibitor-1 genethrough genistein-sensitive tyrosine kinase pathways in vascularendothelial cells.Arterioscler Throm Vasc Biol，2000；20(4)1155-1161.數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析以X±SD表示，采用成組t檢驗，SAS軟件，D2P8程序。
生物效應(yīng)實驗7 化合物2對血栓素A2生成量的影響結(jié)果表明，角叉菜膠模型組血漿中TXB2含量為824ng/ml，與生理鹽水對照組的322ng/ml相比，顯著升高，P＜0.01，n＝12-13，此結(jié)果表明，血栓形成后血小板被激活，釋放TXA2顯著增多。
給予化合物2在0.25-4.0mg.kg-1劑量范圍內(nèi)，使TXB2含量分別為638，274和185ng/ml，模型對照組的824ng/ml相比顯著降低，P＜0.01，n＝11-12。并且隨著劑量的增加，TXB2含量逐步降低，呈明顯的劑量依賴性，其中1.0和4.0mg.kg-1劑量組TXB2含量與生理鹽水對照組的322ng/ml相比顯著降低，P＜0.01，n＝12。表明隨著藥物劑量的增加，抗血栓作用增強(qiáng)，如圖15所示。
生物效應(yīng)實驗7的實驗方法(一)小鼠尾動脈血栓模型的制備及給藥方案同生物效應(yīng)實驗1。
(二)血栓素A2的含量測定于給角叉菜膠前24小時，1小時及給角叉菜膠后24小時分別ip生理鹽水及受試藥物；48小時后對各劑量組的動物眼球采血(消炎痛-EDTA.Na2抗凝)，4℃低溫離心3000r/min，離心15min后，取上層血漿，依試劑盒操作步驟測定血栓素A2的代謝產(chǎn)物TXB2的含量。實驗方法詳見參考文獻(xiàn)Yoshiharu Takiguchi，Kouichirou Wada，MitsuyoshiNakashima.Comparision of the inhibitory effects of the TXA2.ThromHaemosta，1992；68(4)460-463.
生物效應(yīng)實驗8 化合物1對前列環(huán)素生成量的影響結(jié)果表明角叉菜膠模型組6-Keto-PGF1α含量為324ng/ml，與生理鹽水對照組的368ng/ml相比顯著降低，P＜0.05，n＝12，說明血栓形成后，內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放PGI2的量降低。
給予化合物1在0.25-4.0mg.kg-1，6-Keto-PGF1α含量分別為425，423和462ng/ml，與模型對照組的324ng/ml相比顯著升高，P＜0.01，n＝12。表明化合物1在0.25-4.0mg.kg-1劑量范圍內(nèi)，能使血栓狀態(tài)下降低的PGI2量逆轉(zhuǎn)，從而發(fā)揮抗血栓作用，并呈現(xiàn)一定的劑量依賴性，如圖16所示。
生物效應(yīng)實驗8的實驗方法于給角叉菜4小時，1小時及給角叉菜膠后24小時，分別ip生理鹽水及受試藥物；48小時后對各劑量組的動物眼球采血(消炎痛-EDTA.Na2抗凝)，4℃低溫離心3000r/min，離心15min后，取上層血漿，依試劑盒操作步驟測定前列環(huán)素的代謝產(chǎn)物6-Keto-PGF1α的含量。實驗方法詳見參考文獻(xiàn)Rose DA，Hertz SM，Eisenbud DE et al.Endothelial cell adaptionto chronic thrombosis.Am J Surg，1997；174(2)210-213.數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析以X±SD表示，采用成組t檢驗，SAS軟件，D2P8程序。
權(quán)利要求
1.通式Ia化合物、其衍生物、其異構(gòu)體、消旋體或光學(xué)異構(gòu)體、藥用酸加成鹽，藥用鹽或其溶劑化物， 其中R1’、R2’、R3’分別代表氫原子、C1-20的飽和或不飽和的直鏈或支鏈脂肪烴、C3-20的環(huán)烷烴基、取代C3-20環(huán)烷烴基、C4-20的芳香烴基、取代C5 20芳香烴基、C3-20雜環(huán)烴基、取代C3-20雜環(huán)烴基、β-羥基C2-20烴基、β-C1-10烷羰氧C2-10烴基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烴基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烴基、β-C1-10烷氧基C2-10烴基、β-C4-10芳氧基C2-10烴基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烴基、β-巰基C2-20烴基、β-C1-10烷硫基C2-10烴基、β-C4-10芳硫基C2-10烴基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烴基、β-氨基C2-20烴基、β-C1-10烷胺基C2-10烴基、β-C4-14芳胺基C2-10烴基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烴基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烴基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烴基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烴基、γ-羥基C2-20烴基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烴基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烴基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烴基、γ-C1-10芳氧基C2-10烴基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烴基、γ-巰基C2-20烴基、γ-C1-10烷硫基C2-10烴基、γ-C4-10芳硫基C2-10烴基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烴基、γ-氨基C2-20烴基、γ-C1-10烷胺基C2-10烴基、γ-C4-14芳胺基C2-10烴基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烴基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烴基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烴基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烴基；或R1’與R2’或R3’一起形成3-9元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，特別是嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、哌啶環(huán)、吡咯啉環(huán)、咪唑啉環(huán)、吡唑啉環(huán)、噻唑啉環(huán)、高嗎啉環(huán)、高哌嗪環(huán)、高哌啶環(huán)、取代的哌嗪環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)哌嗪環(huán)、取代的哌啶環(huán)、取代的吡咯啉環(huán)、取代的咪唑啉環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)咪唑啉環(huán)、取代的吡唑啉環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)吡唑啉環(huán)、取代的噻唑啉環(huán)、取代的高嗎啉環(huán)、取代的高哌嗪環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)高哌嗪環(huán)、取代的高哌啶環(huán)，其中，每個帶有取代基的基團(tuán)的取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-10烴基、C4-6芳烴基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三鹵代C1-6烷基、氨基、C1-10烴胺基、C1-10烴酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烴酰胺基；Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10雜環(huán)氧基羰基、取代的C3-10雜環(huán)氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲?；1-10烷胺基羰基、C3-10雜環(huán)胺基羰基、取代的C3-10雜環(huán)胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、單C1-10烷氧基膦?；?、單C3-10雜環(huán)氧基膦?；?取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、單C4-10芳氧基膦?；?、單(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、二(C1-10烷氧基)膦?；?、二(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、二(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；⒍?C4-10芳氧基)膦?；?、二(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、單C1-10烷胺基膦?；蜟4-10雜環(huán)胺基膦?；?、單(取代的C4-10雜環(huán)胺基)膦酰基、單C4-10芳胺基膦?；?、單(取代的C5-10芳胺基)膦?；?、二(C1-10烷胺基)膦酰基、二(C4 -10雜環(huán)胺基)膦酰基、二(取代的C4-10雜環(huán)胺基)膦?；?、二(C4-10芳胺基)膦?；?、二(取代的C5-10芳胺基)膦?；?、(C1-10烷胺基)(C1-10烷氧基)膦?；?、(C4-10雜環(huán)胺基)(C1-10烷氧基)膦?；?、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(C1 -10烷氧基)膦?；?C4-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦?；?取代的C5-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦?；?、(C1-10烷胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、(C4 -10雜環(huán)胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(取代的C5-10芳胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(C1-10烷胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?取代的C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(C4-10芳胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?取代的C5-10芳胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?C1-10烷胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?C4-10雜環(huán)胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?取代的C4-10雜環(huán)胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?、(C4-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?、(取代的C5-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?、(C1-10烷胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、(C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦酰基”中的取代基團(tuán)可以相同，也可以不同，雜環(huán)指含1-3個選自N、O或S雜原子的單或稠合雜環(huán)，每個帶有取代基的基團(tuán)的取代基選自鹵素，羥基，氰基，硝基，C1-6烴基，C4-6芳烴基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三鹵代C1-6烷基，氨基，C1-10烴胺基，C1-10烴酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烴酰胺基。
2.權(quán)利要求1的化合物，選自2-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯；2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)甲基膦酸二乙酯；1-(氰甲基)-4-甲基哌嗪；2-(3，4-亞甲二氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈；2-(2-呋喃基)-2-(4-甲基哌嗪基)乙腈；2-氰基-1，4-二芐基哌嗪2-氰基-1-甲基-1-氮雜雙環(huán)[3，2，1]-2-庚烯(2-氰基-2-托品烯)8-芐基-6β-氰基-8-氮雜雙環(huán)[3，2，1]辛-3-烯-2-酮；和2-嗎啉基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酸。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中，所述的藥用鹽是藥用酸加成的鹽，選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽；或者是乙酸鹽、草酸鹽、檸檬鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽或馬來酸鹽。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述的藥用鹽是與堿形成的鹽，選自堿金屬鹽，堿土金屬鹽，與有機(jī)堿形成的鹽或與手性堿形成的鹽。
5.權(quán)利要求1的新型化合物及其衍生物，其中，所述的化合物是2-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯.鹽酸鹽。
6.一種制備如權(quán)利要求1所定義的式Ia化合物(即當(dāng)R3’＝HO-Ar，Y＝PO(OR)OR’時)的方法，其包括將酚醛、仲胺與亞磷酸酯經(jīng)加熱到40-300℃和/或加壓到0.1-20MPa進(jìn)行反應(yīng)，其中R1’、R2’和R3’同如上所定義，R與R’為C0-10烴基。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述的伯胺與R4’X反應(yīng)在有催化劑作用下進(jìn)行，所述的催化劑是催化劑為酸催化劑，酸催化劑為路易斯酸包括有機(jī)酸或無機(jī)酸。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述的催化劑為堿催化劑，堿催化劑為路易斯堿包括有機(jī)堿叔胺與無機(jī)堿。
9.權(quán)利要求6或7所述的方法，其中，所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、甲氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜。
10.式I所示的化合物、其衍生物、其異構(gòu)體、消旋體或光學(xué)異構(gòu)體、其藥用鹽或其溶劑化物在制備可用于預(yù)防或治療血栓性疾病的藥物中，或作為用于研究與血栓形成相關(guān)的疾病的工具藥的應(yīng)用， 其中R1、R2、R3分別代表氫原子、C1-20的飽和或不飽和的直鏈或支鏈脂肪烴、C3-20的環(huán)烷烴基、取代C3-20環(huán)烷烴基、C4-20的芳香烴基、取代C5-20芳香烴基、C3-20雜環(huán)烴基、取代C3-20雜環(huán)烴基、β-羥基C2-20烴基、β-C1 -10烷羰氧C2-10烴基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烴基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烴基、β-C1-10烷氧基C2-10烴基、β-C4-10芳氧基C2-10烴基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烴基、β-巰基C2-20烴基、β-C1-10烷硫基C2-10烴基、β-C4-10芳硫基C2-10烴基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烴基、β-氨基C2-20烴基、β-C1-10烷胺基C2-10烴基、β-C4-14芳胺基C2-10烴基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烴基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烴基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烴基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烴基、γ-羥基C2-20烴基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烴基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烴基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烴基、γ-C1-10芳氧基C2-10烴基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烴基、γ-巰基C2-20烴基、γ-C1-10烷硫基C2-10烴基、γ-C4-10芳硫基C2-10烴基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烴基、γ-氨基C2-20烴基、γ-C1-10烷胺基C2-10烴基、γ-C4-14芳胺基C2-10烴基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烴基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烴基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烴基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烴基；或R1與R2或R3一起形成3-9元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，特別是嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、哌啶環(huán)、吡咯啉環(huán)、咪唑啉環(huán)、吡唑啉環(huán)、噻唑啉環(huán)、高嗎啉環(huán)、高哌嗪環(huán)、高哌啶環(huán)、取代的哌嗪環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)哌嗪環(huán)、取代的哌啶環(huán)、取代的吡咯啉環(huán)、取代的咪唑啉環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)咪唑啉環(huán)、取代的吡唑啉環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)吡唑啉環(huán)、取代的噻唑啉環(huán)、取代的高嗎啉環(huán)、取代的高哌嗪環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)高哌嗪環(huán)、取代的高哌啶環(huán)，其中，每個帶有取代基的基團(tuán)的取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-10烴基、C4-6芳烴基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三鹵代C1-6烷基、氨基、C1-10烴胺基、C1-10烴酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烴酰胺基；Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10雜環(huán)氧基羰基、取代的C3-10雜環(huán)氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10雜環(huán)胺基羰基、取代的C3-10雜環(huán)胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、單C1-10烷氧基膦酰基、單C3-10雜環(huán)氧基膦酰基、單(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、單C4-10芳氧基膦酰基、單(取代的C4-10芳氧基)膦?；⒍?C1-10烷氧基)膦?；?、二(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、二(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、二(C4-10芳氧基)膦?；⒍?取代的C4-10芳氧基)膦?；?、單C1-10烷胺基膦酰基、單C4-10雜環(huán)胺基膦?；?、單(取代的C4-10雜環(huán)胺基)膦?；?、單C4-10芳胺基膦酰基、單(取代的C5-10芳胺基)膦?；?、二(C1-10烷胺基)膦酰基、二(C4 -10雜環(huán)胺基)膦酰基、二(取代的C4-10雜環(huán)胺基)膦酰基、二(C4-10芳胺基)膦?；⒍?取代的C5-10芳胺基)膦?；?C1-10烷胺基)(C1-10烷氧基)膦?；?、(C4-10雜環(huán)胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(C1 -10烷氧基)膦?；?、(C4-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦?；?、(取代的C5-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦?；?C1-10烷胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(C4 -10雜環(huán)胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(C4-10芳胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(取代的C5-10芳胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?C1-10烷胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(C4-10芳胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10雜環(huán)胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?、(C4-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?、(取代的C5-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?C1-10烷胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦?；敝械娜〈鶊F(tuán)可以相同，也可以不同，雜環(huán)指含1-3個選自N、O或S雜原子的單或稠合雜環(huán)，每個帶有取代基的基團(tuán)的取代基選自鹵素，羥基，氰基，硝基，C1-6烴基，C4-6芳烴基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三鹵代C1-6烷基，氨基，C1-10烴胺基，C1-10烴酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烴酰胺基。
11.如權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中R1或R2分別為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-異丙氧基乙基、2-丁氧基乙基、2-異丁氧基乙基、2-叔丁氧基乙基、2-氨基乙基、2-甲胺基乙基、2-乙胺基乙基、2-丙胺基乙基、2-異丙胺基乙基、2-丁胺基乙基、2-異丁胺基乙基、2-叔丁胺基乙基、2-(二甲胺基)乙基、2-(二乙胺基)乙基、2-(二丙胺基)乙基、2-(二丙胺基)乙基、2-(二丁胺基)乙基、2-(二異丁胺基)乙基、2-(二叔丁胺基)乙基、2-嗎啉基乙基、2-哌啶基乙基、2-哌嗪基乙基、2-(4-甲基哌嗪基)乙基、3-羥基丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丙氧基丙基、3-異丙氧基丙基、3-丁氧基丙基、3-異丁氧基丙基、3-叔丁氧基丙基、3-氨基丙基、3-甲胺基丙基、3-乙胺基丙基、3-丙胺基丙基、3-異丙胺基丙基、3-丁胺基丙基、3-異丁胺基丙基、3-叔丁胺基丙基、3-(二甲胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丙胺基)丙基、3-(二丁胺基)丙基、3-(二異丁胺基)丙基、3-(二叔丁胺基)丙基、3-嗎啉基丙基、3-哌啶基丙基、3-哌嗪基丙基、3-(4-甲基哌嗪基)丙基、；或者，R1R2N為嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-哌啶甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(3-吡啶基)哌嗪基、4-(4-吡啶基)哌嗪基、4-(2-嘧啶基)哌嗪基、4-(4-嘧啶基)哌嗪基、4-(5-嘧啶基)哌嗪基、4-(6-嘧啶基)哌嗪基、4-(2-噠嗪基)哌嗪基、4-(4，6-二甲氧基-2-三嗪基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(2-氟苯基)哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基、4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基、4-雙(4-氟苯基)甲基哌嗪基、4-氨甲?；?4-哌啶基哌啶基；R3代表氫原子、甲基、C2-12的烴基、C3-8環(huán)烴基、C6-12芳烴基、取代的C6-12芳烴基、C4-12雜環(huán)芳烴基、取代的C4-12雜環(huán)芳烴基，其中，每個帶有取代基的基團(tuán)的取代基選自鹵素，羥基，氰基，硝基，C1-6烴基，C4-6芳烴基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三鹵代C1-6烷基，氨基，C1-10烴胺基，C1-10烴酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烴酰胺基，取代基可有一、二、三或四個，可相同或不同；Y代表氰基、羧基、C1-10烴氧基羰基、氨甲?；1-10烴胺基羰基、膦酸基、一C1-10烴氧基膦?；⒍﨏1-10烴氧基膦?；?、C1-10烴氧基C1-10烴胺基膦?；⒁籆1-10烴胺基膦?；?、二C1-10烴胺基膦?；?、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基。
12.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中，所述的R1R2N為嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-哌啶甲基-2-吡啶基)哌嗪基、4-(3-吡啶基)哌嗪基、4-(4-吡啶基)哌嗪基、4-(2-嘧啶基)哌嗪基、4-(4-嘧啶基)哌嗪基、4-(5-嘧啶基)哌嗪基、4-(6-嘧啶基)哌嗪基、4-(2-噠嗪基)哌嗪基、4-(4，6-二甲氧基-2-三嗪基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3-氯苯基)哌嗪基、4-(4-氯苯基)哌嗪基、4-(2-氟苯基)哌嗪基、4-(3-氟苯基)哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(2-氯苯基)哌嗪基、4-(3，4-二氯苯基)哌嗪基、4-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基、4-雙(4-氟苯基)甲基哌嗪基與4-氨甲?；?4-哌啶基哌啶基。
13.權(quán)利要求10或11的應(yīng)用，其中，所述的R1R2N為4-(2-吡啶基)哌嗪基，Y為二乙氧膦酰基。
14.如權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中，所述的藥用鹽是藥用酸加成的鹽，選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽；或者是乙酸鹽、草酸鹽、檸檬鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽或馬來酸鹽。
15.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中所述的藥用鹽是與堿形成的鹽，選自堿金屬鹽，堿土金屬鹽，與有機(jī)堿形成的鹽或與手性堿形成的鹽。
16.如權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中，所述的化合物是2-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基膦酸二乙酯.鹽酸鹽。
17.如權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中，所述的應(yīng)用是指在制備預(yù)防或治療在制備用于預(yù)防或治療腦栓塞，心臟栓塞或肺栓塞等疾病的藥物中的應(yīng)用。
18.用于預(yù)防或治療血栓性疾病，尤其是與血栓形成相關(guān)的疾病如腦栓塞、心臟栓塞、肺栓塞等疾病的通式I所示的化合物、其衍生物、其異構(gòu)體、消旋體或光學(xué)異構(gòu)體、其藥用鹽或其溶劑化物， 其中R1、R2、R3分別代表氫原子、C1-20的飽和或不飽和的直鏈或支鏈脂肪烴、C3-20的環(huán)烷烴基、取代C3-20環(huán)烷烴基、C4-20的芳香烴基、取代C5-20芳香烴基、C3-20雜環(huán)烴基、取代C3-20雜環(huán)烴基、β-羥基C2-20烴基、β-C1 -10烷羰氧C2-10烴基、β-C5-14芳羰氧基C2-10烴基、β-取代C5-14芳羰氧基C2-10烴基、β-C1-10烷氧基C2-10烴基、β-C4-10芳氧基C2-10烴基、β-取代C4-10芳氧基C2-10烴基、β-巰基C2-20烴基、β-C1-10烷硫基C2-10烴基、β-C4-10芳硫基C2-10烴基、β-取代C4-10芳硫基C2-10烴基、β-氨基C2-20烴基、β-C1-10烷胺基C2-10烴基、β-C4-14芳胺基C2-10烴基、β-取代C4-14芳胺基C2-10烴基、β-C1-10烷酰胺基C2-10烴基、β-C5-14芳酰胺基C2-10烴基、β-取代C5-14芳酰胺基C1-10烴基、γ-羥基C2-20烴基、γ-C1-10烷羰氧C2-10烴基、γ-C5-14芳羰氧基C2-10烴基、γ-取代C5-14芳羰氧基C2-10烴基、γ-C1-10芳氧基C2-10烴基、γ-取代C5-10芳氧基C2-10烴基、γ-巰基C2-20烴基、γ-C1-10烷硫基C2-10烴基、γ-C4-10芳硫基C2-10烴基、γ-取代C5-10芳硫基C2-10烴基、γ-氨基C2-20烴基、γ-C1-10烷胺基C2-10烴基、γ-C4-14芳胺基C2-10烴基、γ-取代C4-14芳胺基C2-10烴基、γ-C1-10烷酰胺基C2-10烴基、γ-C5-14芳酰胺基C2-10烴基、γ-取代C5-14芳酰胺基C2-10烴基；或R1與R2或R3生成3-9元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，特別是嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)、哌啶環(huán)、吡咯啉環(huán)、咪唑啉環(huán)、吡唑啉環(huán)、噻唑啉環(huán)、高嗎啉環(huán)、高哌嗪環(huán)、高哌啶環(huán)、取代的哌嗪環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)哌嗪環(huán)、取代的哌啶環(huán)、取代的吡咯啉環(huán)、取代的咪唑啉環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)咪唑啉環(huán)、取代的吡唑啉環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)吡唑啉環(huán)、取代的噻唑啉環(huán)、取代的高嗎啉環(huán)、取代的高哌嗪環(huán)、N-(取代的C4-6芳烴基)高哌嗪環(huán)、取代的高哌啶環(huán)，其中，每個帶有取代基的基團(tuán)的取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-10烴基、C4-6芳烴基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、一、二或三鹵代C1-6烷基、氨基、C1-10烴胺基、C1-10烴酰氧基、C6-10芳酰氧基或C1-10烴酰胺基；Y代表氰基、羧基、膦酸基、C1-10烷氧基羰基、C3-10雜環(huán)氧基羰基、取代的C3-10雜環(huán)氧基羰基、C4-10芳氧基羰基、取代的C4-10芳氧基羰基、氨甲酰基、C1-10烷胺基羰基、C3-10雜環(huán)胺基羰基、取代的C3-10雜環(huán)胺基羰基、C4-10芳胺基羰基、取代C4-10芳胺基羰基、單C1-10烷氧基膦?；蜟3-10雜環(huán)氧基膦?；?、單(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、單C4-10芳氧基膦酰基、單(取代的C4-10芳氧基)膦?；⒍?C1-10烷氧基)膦?；⒍?C3-10雜環(huán)氧基)膦?；⒍?取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；⒍?C4-10芳氧基)膦?；?、二(取代的C4-10芳氧基)膦酰基、單C1-10烷胺基膦?；蜟4-10雜環(huán)胺基膦?；?、單(取代的C4-10雜環(huán)胺基)膦?；蜟4-10芳胺基膦?；?、單(取代的C5-10芳胺基)膦?；?、二(C1-10烷胺基)膦?；⒍?C4 -10雜環(huán)胺基)膦?；?、二(取代的C4-10雜環(huán)胺基)膦酰基、二(C4-10芳胺基)膦?；⒍?取代的C5-10芳胺基)膦?；?、(C1-10烷胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(C4-10雜環(huán)胺基)(C1-10烷氧基)膦?；?、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(C1 -10烷氧基)膦酰基、(C4-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦酰基、(取代的C5-10芳胺基)(C1-10烷氧基)膦?；?、(C1-10烷胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、(C4 -10雜環(huán)胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(C4-10芳胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?、(取代的C5-10芳胺基)(C3-10雜環(huán)氧基)膦酰基、(C1-10烷胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?取代的C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?C4-10芳胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?取代的C5-10芳胺基)(取代的C3-10雜環(huán)氧基)膦?；?C4-10烷胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?C4-10雜環(huán)胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?、(C4-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?、(取代的C5-10芳胺基)(C4-10芳氧基)膦?；?C1-10烷胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、(C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、(取代的C4-10雜環(huán)胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、(C4-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、(取代的C5-10芳胺基)(取代的C4-10芳氧基)膦?；?、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、四氮唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基，其中所述“二取代的膦?；敝械娜〈鶊F(tuán)可以相同，也可以不同，雜環(huán)指含1-3個選自N、O或S雜原子的單或稠合雜環(huán)，每個帶有取代基的基團(tuán)的取代基選自鹵素，羥基，氰基，硝基，C1-6烴基，C4-6芳烴基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，一、二或三鹵代C1-6烷基，氨基，C1-10烴胺基，C1-10烴酰氧基，C6-10芳酰氧基或C1-10烴酰胺基。
19.藥物組合物，其含有至少一種權(quán)利要求1-5任一要求的或權(quán)利要求18要求的式Ia或式I化合物，其衍生物、其異構(gòu)體、消旋體或光學(xué)異構(gòu)體、其藥用鹽、或其溶劑化物及藥用載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I或式I
文檔編號C07D209/02GK1415618SQ0113727
公開日2003年5月7日 申請日期2001年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月2日
發(fā)明者汪海, 楊日芳, 陳冬梅, 趙如勝, 陳凱, 惲榴紅, 張雁芳, 趙利枝, 山麗梅, 龍超良, 費改順, 慕邵峰 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所