專利名稱：大黃有效成分提取工藝與三黃速釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中成藥三黃片技術(shù)領(lǐng)域，涉及三黃片組分之一的大黃有效成分提取工藝，以及在此基礎(chǔ)上的三黃片新劑型開發(fā)與其制備方法。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)中成藥三黃片組分為大黃、黃芩、黃連，劑型為糖衣片。其生產(chǎn)工藝是將大黃粉碎，處方量的1/2用30％乙醇提取，另1/2與含量70％的黃芩甙和鹽酸黃連素并加適量的輔料經(jīng)混合制粒、壓片、包糖衣而成。其功能是清熱解毒，瀉火通便。2000年入中國藥典。據(jù)《中國藥事》1997第四期256-258頁報道，目前，國內(nèi)有近五十個生產(chǎn)廠。然而，現(xiàn)有的三黃片卻存在著兩大明顯缺陷，缺陷之一是質(zhì)量不穩(wěn)定，在批與批之間，廠與廠之間的產(chǎn)品存在著很大差別。據(jù)《西北藥學(xué)雜志》1995第五期221-222頁報道，對四個廠家十批產(chǎn)品進行累計溶出百分率和崩解時限測定，結(jié)果T50最快與最慢相差2.3倍，崩解時限最快與最慢相差2.4倍。缺陷之二是它的生物利用度低，其中的三類主要有效成分既大黃蒽醌類衍生物、黃芩甙、鹽酸黃連素都是水難溶性藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是針對上述問題，通過對三黃片君藥大黃中有效成分的提取，使三黃制劑三味藥的投料均為有效部位，并通過對輔料種類的篩選和最優(yōu)化，將傳統(tǒng)的三黃片改進成快速釋放有效成分的劑型，再利用固體分散技術(shù)制備出三黃速釋制劑。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案包括一種大黃有效成分提取工藝，其特征是它由以下步驟完成，①大黃藥材粗粉—熱水煮提趁熱過濾離心—上清液4℃冷置24小時離心—沉淀得結(jié)合蒽醌；②藥渣加氫氧化鈉溶液動態(tài)提取離心—上清液上強堿性陰離子交換柱—鹽酸乙醇液洗柱—回收乙醇得沉淀—離心得游離蒽醌。
前述的大黃有效成分提取工藝是將其有效成分即大黃結(jié)合蒽醌與大黃游離蒽醌分別提取，還可以采用下述綜合提取途徑，即一種大黃有效成分提取工藝，其特征是大黃粗粉50％乙醇50℃動態(tài)提取一過濾放置濾液—上清液回收乙醇調(diào)pH＝9-11上混合樹脂柱—5％氫氧化鈉乙醇混合液洗脫—洗脫液回收乙醇調(diào)pH＝2-3過濾沉淀為大黃總蒽醌。
在提取大黃有效部位后，即可以采用三黃的有效部位群開發(fā)三黃速釋制劑，下面是第一種三黃速釋制劑方案，可以表述為一種三黃速釋制劑，含有中藥大黃、黃芩甙、鹽酸黃連素，其特征是它還含有微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基甲基纖維素、20％可壓性淀粉冷漿及硬脂酸鎂，其組分含量如下大黃 300g黃芩甙21g鹽酸黃連素5g微晶纖維素95-155g羧甲基纖維素鈉10-40g低取代羥丙基甲基纖維素10-40g20％可壓性淀粉冷漿適量制備上述第一種三黃速釋制劑的方法，其特征是①采用分步法提取大黃有效成分中的結(jié)合蒽醌與游離蒽醌或者采用綜合法提取大黃總蒽醌；②按照處方將其和黃芩甙、鹽酸黃連素一起與羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基甲基纖維素在球磨機中研磨混合；③再加微晶纖維素研磨混合后加適量20％可壓性淀粉冷漿高速攪拌制粒；④濕粒在50℃烘箱中干燥后過40目篩網(wǎng)整粒。通過上述步驟得到的三黃速釋顆粒，如果再加硬脂酸鎂混合均勻，即可經(jīng)壓片包薄膜衣制成三黃速釋分散片，也可以直接裝入膠囊中即為三黃速釋膠囊。
開發(fā)三黃速釋制劑還可以采用下述方案，即第二種三黃速釋制劑，具體表述為一種三黃速釋制劑，含有中藥大黃、黃芩甙、鹽酸黃連素，其特征是它還含有PEG-6000，其組分含量如下大黃 300g黃芩甙 21g鹽酸黃連素 5gPEG-6000 210-325g制備前述第二種三黃速釋制劑方法，其特征是①采用分步法提取大黃有效成分中的結(jié)合蒽醌與游離蒽醌或者采用綜合法提取大黃總蒽醌；②按照配方將其和黃芩甙、鹽酸黃連素一起加入無水乙醇，微熱攪拌使溶解；③再加入處方量的PEG-6000熔融液中，攪拌混合至乙醇除盡為止；④待氣泡除盡，在滴丸機中制成滴丸。
如前所述的兩種三黃速釋制劑，其產(chǎn)品方案以及相應(yīng)的制備方法方案都是基于兩種大黃有效成分提取工藝，也就是說兩種大黃有效成分提取工藝是三黃速釋制劑產(chǎn)品設(shè)計與制備的技術(shù)基礎(chǔ)。那么，它們的藥理依據(jù)是什么呢？發(fā)明人通過查閱大量文獻資料確證了大黃在三黃片中的有效部位為大黃總蒽醌。其中大黃結(jié)合蒽醌和大黃游離蒽醌同時起作用，結(jié)合蒽醌起致瀉作用，游離蒽醌起抑菌抗炎作用。而在現(xiàn)有技術(shù)中，大黃的使用并不是有效部位，而是全草粗加工入藥，因此其藥效不能充分發(fā)揮作用，這就必然造成三黃片的質(zhì)量缺陷。而本發(fā)明提供的技術(shù)方案，通過對大黃的精加工，不僅去除了無效雜質(zhì)，濃縮了有效部位，而且同時保留了結(jié)合蒽醌和游離蒽醌的存在。這樣在三黃制劑中，使三味藥的投料均為有效部位，從而使藥效的充分發(fā)揮有了可靠的基礎(chǔ)。通過實驗用小鼠腸內(nèi)容物推進速度為指標(biāo)，比較新舊工藝提取物的瀉下單項藥理作用，結(jié)果新工藝提取物與舊工藝提取物對炭末推進速度無明顯差異(p＞0.05)，給藥組與空白組比較差異明顯(p＜0.05)。
兩種三黃速釋制劑產(chǎn)品，即三黃速釋分散片或三黃速釋膠囊和三黃速釋滴丸的生產(chǎn)則是得益于固體分散技術(shù)。近二十年來，國內(nèi)外開發(fā)了遇水可迅速崩解釋放藥物的速釋固體制劑。速釋固體制劑泛指服用后快速崩解或快速溶解的固體制劑。隨著高分子化學(xué)研究的不斷深入，越來越豐富的速釋材料不斷出現(xiàn)，速釋固體制劑得到了迅速開發(fā)和利用。1980年英國藥典首次收錄分散片，分散片在冷水中三分鐘之內(nèi)崩解，分散成很小的顆粒，并形成均勻的混懸液，使藥物在胃腸道大面積分布，加快藥物的溶出度，不僅使吸收點增多，生物利用度提高，而且可降低藥物對胃腸道的局部刺激。本發(fā)明正是受它的啟示，通過對多種速釋材料的反復(fù)試驗研究，最終選擇了技術(shù)方案中所給出的輔料，并經(jīng)主、輔料研磨混合、微粉化、高速攪拌制?；?qū)⒅髁霞尤胼o料熔融液中攪拌混合等工藝過程，制成了兩種形式的三黃速釋制劑。
實驗表明三黃速釋分散片與市售三黃糖衣片的溶出度和相對生物利用度比較，大黃總蒽醌在水中2小時的累計溶出百分率由糖衣片的60％升到100％，T50由19分鐘降到8分鐘；黃芩甙在水中2小時累計溶出百分率由糖衣片的75％升到100％，T50由45分鐘降到18分鐘。以黃芩甙為指標(biāo)測得分散片的相對生物利用度為125.78％。用制備分散片的顆粒裝膠囊，有效成分的溶出度和生物利用度比分散片更高。滴丸的溶散時限比市售的糖衣片的崩解時限由40分鐘降到12分鐘。
具體實施例方式實施例1，大黃有效成分分離提取工藝。第一步先將大黃藥材粗粉，再用熱水煮提并趁熱過濾離心，其上清液4℃冷置24小時離心，經(jīng)沉淀得結(jié)合蒽醌；第二步，將藥渣加氫氧化鈉溶液動態(tài)提取離心，上清液上強堿性陰離子交換柱，再經(jīng)鹽酸乙醇液洗柱，然后回收乙醇得沉淀，最后離心得游離蒽醌。
實施例2，大黃有效成分綜合提取工藝。先將大黃粗粉用50％乙醇在50℃下動態(tài)提取，然后過濾放置濾液，其上清液回收乙醇調(diào)pH＝9-11上混合樹脂柱，再用5％氫氧化鈉乙醇混合液洗脫，最后將洗脫液回收乙醇調(diào)pH＝2-3過濾沉淀后即為大黃總蒽醌。這里所說的混合樹脂柱可選用AB-8和ZTC-II按1∶1比例混合。
實施例3，三黃分散片或三黃速釋膠囊生產(chǎn)。具體步驟(1)取大黃300g采用如前述實施例1的分步法或?qū)嵤├?的綜合法工藝提取大黃結(jié)合蒽醌和游離蒽醌或提取大黃總蒽醌。(2)將大黃總蒽醌與黃芩甙21g、鹽酸黃連素5g、羧甲基纖維素鈉10-40g、低取代羥丙基甲基纖維素10-40g一起在球磨機中研磨混合。(3)再加微晶纖維素95-155g研磨混合后加適量20％可壓性淀粉冷漿高速攪拌制粒。(4)將濕粒在50℃烘箱中干燥后過40目篩網(wǎng)整粒。到此便得到了三黃速釋制劑顆粒，不過，這些顆粒此時無法服用，還必須做成常規(guī)的服用劑型。至少有兩種辦法一種是在顆粒中加1.5g硬脂酸鎂并混合均勻，再壓片包薄膜衣制成1000粒三黃速釋分散片；另一種是直接將顆粒分裝在1000粒膠囊中，即為三黃速釋膠囊。
實施例4，三黃滴丸生產(chǎn)。由以下步驟完成(1)取大黃300g采用如前述實施例1的分步法或?qū)嵤├?的綜合法工藝提取大黃結(jié)合蒽醌和游離蒽醌或提取大黃總蒽醌。(2)將大黃總蒽醌與黃芩甙21g、鹽酸黃連素5g一起加入無水乙醇中，用微熱攪拌使溶解。(3)再加入到210-325g的PEG-6000熔融液中，攪拌混合至乙醇除盡為止。(4)待熔融液氣泡除盡，在滴丸機中制成1000滴丸。
權(quán)利要求
1.一種大黃有效成分提取工藝，其特征是它由以下步驟完成，①大黃藥材粗粉—熱水煮提趁熱過濾離心—上清液4℃冷置24小時離心—沉淀得結(jié)合蒽醌；②藥渣加氫氧化鈉溶液動態(tài)提取離心—上清液上強堿性陰離子交換柱—鹽酸乙醇液洗柱—回收乙醇得沉淀—離心得游離蒽醌。
2.一種大黃有效成分提取工藝，其特征是大黃粗粉50％乙醇50℃動態(tài)提取—過濾放置濾液—上清液回收乙醇調(diào)pH＝9-11上混合樹脂柱—5％氫氧化鈉乙醇混合液洗脫—洗脫液回收乙醇調(diào)pH＝2-3過濾沉淀為大黃總蒽醌。
3.一種三黃速釋制劑，含有中藥大黃、黃芩甙、鹽酸黃連素，其特征是它還含有微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、低取代羧丙基甲基纖維素、20％可壓性淀粉冷漿及硬脂酸鎂，其組分含量如下大黃 300g黃芩甙21g鹽酸黃連素5g微晶纖維素95-155g羧甲基纖維素鈉10-40g低取代羥丙基甲基纖維素10-40g20％可壓性淀粉冷漿適量
4.一種制備權(quán)利要求3所述的三黃速釋制劑方法，其特征是①采用分步法提取大黃有效成分中的結(jié)合蒽醌與游離蒽醌或者采用綜合法提取大黃總蒽醌；②按照配方將其和黃芩甙、鹽酸黃連素一起與羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基甲基纖維素在球磨機中研磨混合；③再加微晶纖維素研磨混合后加適量20％可壓性淀粉冷漿高速攪拌制粒；④濕粒在50℃烘箱中干燥后過40目篩網(wǎng)整粒。
5.一種三黃速釋制劑，含有中藥大黃、黃芩甙、鹽酸黃連素，其特征是它還含有PEG-6000，其組分含量如下大黃 300g黃芩甙21g鹽酸黃連素5gPEG-6000 210-325g
6.一種制備權(quán)利要求5所述的三黃速釋制劑方法，其特征是①采用分步法提取大黃有效成分中的結(jié)合蒽醌與游離蒽醌或者采用綜合法提取大黃總蒽醌；②按照配方將其和黃芩甙、鹽酸黃連素一起加入無水乙醇，微熱攪拌使溶解；③再加入處方量的PEG-6000熔融液中，攪拌混合至乙醇除盡為止；④待氣泡除盡，在滴丸機中制成滴丸。
全文摘要
本發(fā)明公開的是中藥大黃有效成分的提取工藝與三黃速釋制劑及其制備方法。它是針對現(xiàn)有的三黃片質(zhì)量不穩(wěn)定,以及生物利用度低等缺陷而發(fā)明的。其特征是,它提供了兩種大黃有效成分的精提工藝,和兩種三黃速釋制劑的新劑型,以及兩種新劑型的制備方法。它通過對三黃片君藥大黃中有效成分大黃結(jié)合蒽醌和大黃游離蒽醌的提取,使三黃制劑三味藥的投料均為有效部位。并通過對三黃制劑新劑型輔料種類的篩選和最優(yōu)化,同時利用固體分散技術(shù),將傳統(tǒng)的三黃片改進制成能快速釋放有效成分的三黃分散片、三黃膠囊和三黃滴丸。從而可使新劑型藥物在胃腸道大面積分布,增多吸收點,加快藥物的溶出,提高生物利用度。
文檔編號C07C50/00GK1335293SQ0112530
公開日2002年2月13日 申請日期2001年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月9日
發(fā)明者劉翠哲 申請人:承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所