專利名稱：嘧啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及某些新的嘧啶衍生物及其作為細胞因子介導疾病的抑制劑的用途。本發(fā)明還涉及制備所述新嘧啶衍生物的方法，含有它們的藥物組合物及其在治療方法的用途，例如，通過抑制細胞因子介導疾病。
本發(fā)明公開的嘧啶衍生物是細胞因子如腫瘤壞死因子(下文中稱為TNF)產生的抑制劑，例如，TNFα，及多種白細胞介素(下文中稱為IL)，例如IL-1、IL-6和IL-8的抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療其中細胞因子產生過量的疾病或病癥，例如，TNFα或IL-1的過量產生。已知細胞因子由很多種類的細胞如單核細胞和巨噬細胞所產生，且它們帶來了多種生理作用，人們相信這些作用在如炎癥和免疫調節(jié)等疾病和病癥中是重要的。例如，TNFα和IL-1涉及細胞信號級聯(lián)，據信該級聯(lián)是疾病如炎癥和變應性疾病及細胞因子誘發(fā)的毒性的病因。人們還知道在某些細胞體系中，TNFα先產生并介導其它細胞因子如IL-1的產生。
細胞因子水平異常也涉及，例如，具有生理活性的廿烷類如前列腺素和白三烯的產生、蛋白水解酶如膠原酶釋放的激活、免疫系統(tǒng)的激活，例如通過激活T輔助細胞、導致鈣再吸收的破骨細胞活性的激活、刺激由例如軟骨中釋放蛋白多糖、刺激細胞增殖和血管生成。
人們還相信細胞因子涉及疾病的產生和發(fā)展，如炎癥和變應性疾病疾病，例如關節(jié)炎(特別是類風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎和痛風)、胃腸道炎癥(特別是炎性腸疾病，潰瘍性結腸炎，克羅恩氏病和胃炎)，皮膚病(特別是牛皮癬，濕疹和皮炎)及呼吸系統(tǒng)疾病(特別是哮喘，支氣管炎，過敏性鼻炎，成人呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性肺病)，并涉及多種心血管和腦血管疾病的產生和發(fā)展，如充血性心臟病、心肌梗塞、動脈粥樣硬化斑的形成、高血壓、血小板凝集、心絞痛、中風、早老性癡呆、再灌注損傷、包括再狹窄和的血管損傷和外周血管病，以及，例如，多種骨代謝紊亂如骨質疏松(包括老年和經絕后骨質疏松)、佩吉特氏病、骨轉移瘤、血鈣過多、甲狀旁腺機能亢進、骨硬化、骨質疏松和牙周炎、及伴發(fā)類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎的骨代謝異常變化。細胞因子的過量產生還涉及介導細菌、真菌和/或病毒感染的某些并發(fā)癥如內毒素性休克、膿毒性休克和中毒性綜合征并涉及涉及介導CNS手術或損傷的某些并發(fā)癥如神經外傷和局部缺血性中風。細胞因子的過量產生還涉及介導或加劇有關軟骨或肌肉再吸收疾病，肺纖維化，肝硬化，腎纖維化，發(fā)現(xiàn)于某些慢性病中的惡病質如惡性病和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，腫瘤侵入和腫瘤轉移和多發(fā)性硬化的惡化。
在引起類風濕性關節(jié)炎的細胞信號級聯(lián)中，通過對TNFα的抗體臨床效果的研究，提供了TNFα扮演中心角色的證據(The Lancet，1994，344，1125和British Journal of Rheumatology，1995，34，334)。
因此，細胞因子如TNFα和IL-1被看作范圍廣泛的疾病和病癥的重要介體。故預計對這些細胞因子產生和/或作用的抑制會有益于這些疾病和病癥的預防、控制或治療。
并非希望暗示本發(fā)明公開的化合物只是由于對單一生物過程的作用才具有藥理活性，據信這些化合物通過抑制p38激酶從而抑制細胞因子的作用。p38激酶也稱為細胞因子抑制結合蛋白(下文中稱為CSDP)和復活激酶(下文中稱為RK)，是促細胞分裂原活化蛋白(下文中稱為MAP)激酶類的一員，已知該激酶通過生理應激反應得到活化，如由如離子化輻射、細胞毒試劑和毒素如內毒素如細菌脂多糖所引起，及被多種試劑如細胞因子，例如TNFα和IL-1激活。已知p38激酶將某些細胞內蛋白磷酸化，這些蛋白參與導致細胞因子如TNFα和IL-1生物合成和分泌的酶步驟級聯(lián)。p38激酶的已知抑制劑已由G J Hanson在Expert Opinions on Therapeutic Patents，1997，7，729-733中進行了綜述。已知p38激酶以異構形式存在，該異構形式被確定為p38α和p38β。
本發(fā)明公開的化合物是產生細胞因子如TNF，特別是TNFα，及多種白細胞介素，特別是IL-1的抑制劑。
按照本發(fā)明的一個方面，提供了式I的嘧啶衍生物或其藥用鹽或體內可裂解的酯 其中m是0、1、2或3而每個R1基團可相同或不同，選自羥基，鹵素，三氟甲基，氰基，巰基，硝基，氨基，羧基，氨基甲酰基，甲酰基，氨磺?；?，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷硫基，(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，(1-6C)烷氧基羰基，N-(1-6C)烷基氨基甲?；琋，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?，(2-6C)烷酰氧基，(2-6C)烷?；被琋-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，N-(1-6C)烷基氨磺?；?，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?，(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?，或選自下式的基團Q2-X1其中X1是價鍵或選自O，S，SO，SO2，N(R4)，CO，CH(OR4)，CON(R4)，N(R4)CO，SO2N(R4)，N(R4)SO2，OC(R4)2，SC(R4)2和N(R4)C(R4)2，其中各R4是氫原子或(1-6C)烷基，而Q2是芳基-(1-6C)烷基，雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，或(R1)m是(1-3C)亞烷二氧基，且其中R1取代基內的(2-6C)亞烷基鏈中的一對相鄰碳原子任選地被選自如下的基團間隔O，S，SO，SO2，N(R5)，CO，CH(OR5)，CON(R5)，N(R5)CO，SO2N(R5)和N(R5)SO2，其中R5是氫原子或(1-6C)烷基，且其中R1上的取代基內的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選地帶有1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基(1-6C)烷磺?；被蜻x自下式的基團-X2-Q3其中X2是價鍵或選自O和N(R7)，其中R7是氫原子或(1-6C)烷基，而Q3是芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且任何Q3基團任選地帶有1或2取代基，其可以相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，且其中R1上的取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個氧代或硫代取代基，且其中R1取代基內的任何CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3基團上任選地帶有一個或多個鹵素或(1-6C)烷基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲?；?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?；R3是氫原子，鹵素或(1-6C)烷基；n是0、1或2而各R2基團，其可以相同或不同，選自羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；p是0、1、2、3或4；且Q1是芳基或雜芳基，且Q1任選地被1、2或3個取代基取代，取代基可以相同或不同，選自羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?，或被(1-3C)亞烷二氧基取代，或選自下式的基團-X3-Q4其中X3是價鍵或選自O和N(R8)，其中R8是氫原子或(1-6C)烷基，而Q4是芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且任何Q4基團任選地帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，且其中Q1上的取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個氧代或硫代取代基，且其中Q1取代基內的(2-6C)亞烷基鏈中的一對相鄰碳原子Q1取代基任選地被選自如下的基團間隔O、S、SO、SO2、N(R9)、CO、CH(OR9)、CON(R9)、N(R9)CO、SO2N(R9)和N(R9)SO2，其中R9是氫原子或(1-6C)烷基，且其中Q1基團內的任何CH2或CH3基團在各所述CH2或CH3基團上任選地帶有一個或多個鹵素或(1-6C)烷基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲?；?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?br> 在本說明書中，術語(1-6C)烷基包括直鏈或支鏈烷基如丙基、異丙基和叔丁基，不飽和的烷基，例如(2-6C)鏈烯基如乙烯基和烯丙基，及(2-6C)鏈炔基如乙炔基和炔丙基，(3-6C)環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基以及(3-6C)環(huán)鏈烯基如環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。就單個烷基如丙基而言，其只具體地指直鏈形式，而就單個的支鏈烷基如異丙基而言，其只具體地指支鏈形式。類似的規(guī)定也適用于其它類型的基團，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、乙烯基氧基、烯丙基氧基、炔丙基氧基、環(huán)丙基氧基和環(huán)戊基氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、烯丙基氨基、炔丙基氨基、環(huán)丁基氨基和環(huán)己基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-烯丙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-炔丙基氨基、N-環(huán)丁基-N-甲基氨基和N-環(huán)己基-N-乙基氨基，而(2-6C)烷?；被ㄒ阴０被?，丙酰氨基，丙烯酰氨基和丙炔酰氨基。
應理解在如上定義的某些式I化合物的范圍內，由于一個或多個不對稱碳原子，可以存在光學活性形式或外消旋形式，在本發(fā)明的定義中包括具有上述活性的任何這樣的光學活性形式和外消旋形式。光學活性形式的合成可以通過本領域熟知的有機化學的標準技術進行，例如，通過由光學活性起始物合成，或通過對外消旋形式進行拆分。類似地，上述活性可以用下文中引用的標準實驗室技術進行評價。
還應理解，在上述定義的某些式I的嘧啶衍生物中，可存在互變異構現(xiàn)象，例如，由于該嘧啶環(huán)上一個或多個羥基、巰基或氨基取代基的存在，本發(fā)明的定義包括具有上述活性的任何互變異構形式。具體地講，本發(fā)明不只限于下文中給出的結構式中，或任何表中，實施例中使用的任何一種互變異構形式。
上述給出的通式基團的適當含義給出如下。
當其是芳基或“Q”基團內的芳基時，任何一個“Q”基團(Q1至Q4)的適當含義為，例如，苯基，萘基，茚基，二氫化茚基，四氫萘基或芴基，優(yōu)選苯基。
當其是雜芳基或“Q”基團內的雜芳基時，任何一個“Q”基團(Q1至Q4)的適當含義為，例如，芳族5-或6-員單環(huán)、9-或10-員雙環(huán)或者13-或14-員三環(huán)，其中含有1個氧雜原子或者1或2個氮雜原子并任選地還含有選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，例如，呋喃基、吡咯基、噻吩基、惡唑基、異惡唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、惡二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并惡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、S，S-二氧代二苯并噻吩基、夾氧蒽基、二苯并-1，4-二惡英基、夾氧硫蒽基(phenoxathiinyl)、夾氧氮蒽基、二苯并硫雜環(huán)己二烯基、吩噻嗪基、噻蒽基、苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基、吖啶基或菲啶基，優(yōu)選呋喃基、噻吩基、惡唑基、異惡唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并惡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基或夾氧蒽基，更優(yōu)選呋喃基、噻吩基、異惡唑基、噻唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋咱基、喹啉基、咔唑基、二苯并呋喃基或二苯并噻吩基，首選吡啶基。
當其是雜環(huán)基或“Q”基團內的雜環(huán)基時，任何一個“Q”基團(Q1至Q4)的適當含義為，例如，非芳族飽和或部分飽和的3-或10-員單環(huán)或雙環(huán)，其中最多含有3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，例如，環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、1，1-二橋氧異噻唑烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基或四氫嘧啶基或其苯并衍生物如2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、色滿基和異異色滿基、優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、4-嗎啉基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基或高哌嗪-1-基。帶有1或2個氧代或硫代取代基的此類基團的適當含有為，例如，2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
當是雜芳基-(1-6C)烷基時，“Q”的適當含有為，例如，雜芳基甲基，2-雜芳基乙基和3-雜芳基丙基。本發(fā)明包括了當“Q”為，例如，雜芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基以外基團時，“Q”基團的相應適當含義。
任何“R”基團(R1至R9)的適當含義，或取代基R1內內不同基團的適當含義，或Q1上的取代基內的不同基團的適當含義包括鹵素氟、氯、溴和碘；
(1-6C)烷基甲基，乙基，乙烯基，乙炔基，丙基，烯丙基，炔丙基，異丙基，環(huán)丙基，叔丁基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基和環(huán)己烯基；(1-6C)烷氧基甲氧基，乙氧基，乙烯基氧基，丙氧基，烯丙基氧基，異丙氧基，炔丙基氧基，環(huán)丙基氧基，丁氧基和環(huán)戊基氧基；(1-6C)烷硫基甲硫基，乙硫基和丙硫基；(1-6C)烷基亞磺?；谆鶃喕酋；鸵一鶃喕酋；?；(1-6C)烷基磺?；谆酋；鸵一酋；?；(1-6C)烷基氨基甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，烯丙基氨基，炔丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基，環(huán)丁基氨基和環(huán)己基氨基；二-[(1-6C)烷基]氨基二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，二異丙基氨基，N-烯丙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-炔丙基氨基，N-環(huán)丁基-N-甲基氨基和N-環(huán)己基-N-乙基氨基；(1-6C)烷氧基羰基甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；N-(1-6C)烷基氨基甲?；鵑-甲基氨基甲?；?，N-乙基氨基甲?；蚇-丙基氨基甲酰基；N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；鵑，N-二甲基氨基甲?；?，N-乙基-N-甲基氨基甲?；蚇，N-二乙基氨基甲酰基；(2-6C)烷?；阴；捅；?；(2-6C)烷酰氧基乙酰氧基和丙酰氧基；(2-6C)烷?；被阴０被?，丙酰氨基，丙烯酰氨基，甲基丙烯酰氨基，巴豆酰氨基和丙炔酰氨基；N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被鵑-甲基乙酰氨基，N-甲基丙酰氨基，N-甲基丙烯酰氨基和N-甲基丙炔酰氨基；N-(1-6C)烷基氨磺?；鵑-甲基氨磺?；蚇-乙基氨磺?；?；N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；鵑，N-二甲基氨磺?；?1-6C)烷磺?；被谆酋；被?，乙磺酰基氨基，乙烯基磺?；被鸵胰不酋；被籒-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被鵑-甲基甲磺?；被?，N-甲基乙磺酰基氨基，N-甲基乙烯基磺酰基氨基和N-甲基乙炔基磺?；被?。
當其是(1-3C)亞烷二氧基時，(R1)m或Q1上取代基的適當含義為，例如，亞甲二氧基或亞乙二氧基，而其中氧原子在相鄰環(huán)的位置。
如上文所定義，當式R1基團形成式Q2-X1-基團，且例如X1是OC(R4)2連接基時，是OC(R4)2連接基的碳原子而不是氧原子與式I的嘧啶環(huán)連接，而氧原子連接Q2基團。類似的規(guī)定適用于式Q2-X1-的其它基團的連接。
如上文所定義，R1取代基內的(2-6C)亞烷基鏈中的一對相鄰碳原子任選地被基團如O或CON(R5)間隔，而Q1取代基內的(2-6C)亞烷基鏈中的一對相鄰碳原子任選地被基團如O或CON(R9)間隔。例如，在3-甲氧基丙氧基內的亞丙基中插入CONH得到，例如，2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基。
如上文所定義，當R1取代基內的任何CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3基團上任選地帶有一個或多個鹵素取代基時，在每個所述CH2基團上適當地存在1或2個鹵素取代基，而在每個所述CH3基團上適當地存在1、2或3個鹵素取代基。
如上文所定義，當R1取代基內的任何CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3基團上任選地帶有如上文所定義的取代基，這樣形成的適當的R1取代基包括，例如，氨基-取代的(2-6C)烷氧基如3-氨基丙氧基，(1-6C)烷基氨基-取代的(2-6C)烷氧基如3-甲基氨基丙氧基，二-[(1-6C)烷基]氨基-取代的(2-6C)烷氧基如2-二甲基氨基丙氧基、3-二甲基氨基丙氧基和3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基，氨基-取代的(2-6C)烷基氨基如3-氨基丙基氨基，(1-6C)烷基氨基-取代的(2-6C)烷基氨基如3-甲基氨基丙基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基-取代的(2-6C)烷基氨基如2-二甲基氨基丙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基和3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基，羥基-取代的雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基如2-羥基-3-哌啶子基丙氧基和2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙氧基，羥基-取代的氨基-(2-6C)烷氧基如3-氨基-2-羥基丙氧基，羥基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基如2-羥基-3-甲基氨基丙氧基，羥基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基如3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基，羥基-取代的雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基如2-羥基-3-哌啶子基丙基氨基和2-羥基-3-(4-嗎啉基)丙基氨基，羥基-取代的氨基-(2-6C)烷基氨基如3-氨基-2-羥基丙基氨基，羥基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基如2-羥基-3-甲基氨基丙基氨基，羥基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基如3-二甲基氨基-2-羥基丙基氨基，羥基-取代的(1-6C)烷氧基如2-羥基乙氧基，(1-6C)烷氧基-取代的(1-6C)烷氧基如2-甲氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基以及(1-6C)烷基磺?；?取代的(1-6C)烷氧基如2-甲基磺?；已趸?。
式I化合物的適宜的藥用鹽為，例如，式I化合物的酸加成鹽，例如，與無機酸或有機酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、枸櫞酸或馬來酸形成的酸加成鹽；或者，例如，酸性足夠的式I化合物的鹽，例如，堿金屬或堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽，或者銨鹽，或者與有機堿如甲胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉或三(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
多種形式的前藥是本領域已知的。這些前藥衍生物的實例，見a)《前藥的設計(Design of Prodrugs)》，H.Bundgaard編，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等編，(Academic Press，1985)；b)《前藥的藥物設計和應用(A Textbook of Drug Design andApplication of Prodrugs)》，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編，H.Bundgaard撰寫的第5章“前藥的設計和應用”，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；及e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)。
此類前藥的實例可以用來形成式I化合物的體內裂解的酯。含羧基的式I化合物的體內裂解酯為，例如，在人或動物內裂解以產生母體酸的藥用酯。羧基的適宜的藥用酯包括包括(1-6C)烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基；(1-6C)烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基；鄰苯二甲酸酯；(3-8C)環(huán)烷氧基羰氧基(1-6C)烷基酯，例如1-環(huán)己基羰氧基乙基；1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基甲基；及(1-6C)烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基；并可以在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成。
本發(fā)明的特定的新化合物包括，例如，式I的嘧啶衍生物，或其藥用鹽，其中，除非另行說明，各m，R1，n，R2，R3，p和Q1具有上文或在下文段落(a)至(u)的相關段落中所定義的任何含義(a)m是0、1、2或3，而每個R1基團可相同或不同，選自羥基、鹵素、三氟甲基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；被蚇-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?，或選自下式的基團Q2-X1其中X1是價鍵或選自O、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO和OC(R4)2，其中R4是氫原子或(1-6C)烷基，而Q2是芳基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且其中R1取代基內的(2-6C)亞烷基鏈中的一對相鄰碳原子任選地被選自如下的基團間隔O、N(R5)、CON(R5)和N(R5)CO，其中R5是氫原子或(1-6C)烷基，且其中R1上的取代基內的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選地帶有1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、羥基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基羰基，且其中R1取代基上的任何雜環(huán)基，任選地帶有1或2個氧代取代基，且其中R1內的任何CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3基團上任選地帶有一個或多個(1-6C)烷基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；(b)m是0、1、2或3，而每個R1基團可相同或不同，選自羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氨基、氨基甲?；?，甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基，甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；?，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基，烯丙基氨基、炔丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-烯丙基-N-甲基氨基、N-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、丙酰氨基、丙烯酰氨基和丙炔酰氨基，或選自下式的基團Q2-X1-其中X1是價鍵或選自O，NH，N(Me)，CONH，NHCO和OCH2，而Q2是芐基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、3-咪唑基丙基、4-咪唑基丁基、惡唑基甲基、噻唑基甲基、1，2，3-三唑基甲基、2-(1，2，3-三唑基)乙基、3-(1，2，3-三唑基)丙基、1，2，4-三唑基甲基、2-(1，2，4-三唑基)乙基、3-(1，2，4-三唑基)丙基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基丙基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-4H-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基甲基、2-吡咯烷基乙基、3-吡咯烷基丙基、咪唑烷基甲基、2-咪唑烷基乙基、3-咪唑烷基丙基、嗎啉基甲基、2-嗎啉基乙基、3-嗎啉基丙基、四氫-4H-1，4-噻嗪基甲基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪基甲基、2-(四氫-4H-1，4-噻嗪基)乙基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪基)乙基、3-(四氫-4H-1，4-噻嗪基)丙基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪基)丙基、哌啶基甲基、2-哌啶基乙基、3-哌啶基丙基、高哌啶基甲基、2-高哌啶基乙基、3-高哌啶基丙基、哌嗪基甲基、2-哌嗪基乙基、3-哌嗪基丙基、高哌嗪基甲基、2-高哌嗪基乙基或3-高哌嗪基丙基，且其中R1取代基內的(2-6C)亞烷基鏈中的一對相鄰碳原子任選地被選自如下的基團間隔O，NH，CONH和NHCO，且其中R1取代基內的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選地帶有1、2或3取代基，其可以相同或不同，選自羥基、氟、氯、三氟甲基、氨基，甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基，且其中R1上的取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個氧代取代基，且其中R1取代基內的任何CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；(c)m是0、1、2或3，而每個R1基團可相同或不同，選自羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氨基、氨基甲?；?、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；⒓谆被?、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、烯丙基氨基、炔丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-烯丙基-N-甲基氨基、N-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；鸵阴０被蛐纬上率交鶊FQ2-X1-其中X1是價鍵或選自O，NH，N(Me)，CONH，NHCO和OCH2，而Q2是芐基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、2-咪唑-1-基乙基、3-咪唑-1-基丙基、4-咪唑-1-基丁基、2-惡唑基甲基、4-惡唑基甲基、5-惡唑基甲基、2-噻唑基甲基、4-噻唑基甲基、5-噻唑基甲基、1，2，3-三唑-1-基甲基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙基、1，2，4-三唑-1-基甲基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、3-吡啶-2-基丙基、3-吡啶-3-基丙基、3-吡啶-4-基丙基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、4-嗎啉基、四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-1-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-3-基甲基、2-吡咯烷-3-基乙基、3-吡咯烷-3-基丙基、咪唑烷-1-基甲基、2-咪唑烷-1-基乙基、3-咪唑烷-1-基丙基、咪唑烷-2-基甲基、2-咪唑烷-2-基乙基、3-咪唑烷-2-基丙基、4-嗎啉基甲基、2-(4-嗎啉基)乙基、3-(4-嗎啉基)丙基、嗎啉-2-基甲基、2-嗎啉-2-基乙基、3-嗎啉-2-基丙基、嗎啉-3-基甲基、2-嗎啉-3-基乙基、3-嗎啉-3-基丙基、四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基甲基、2-(四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙基、3-(四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基甲基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪4-基)乙基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、哌啶-2-基甲基、2-哌啶-2-基乙基、3-哌啶-2-基丙基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基、3-哌啶-3-基丙基、哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基、3-哌啶-4-基丙基、高哌啶-1-基甲基、2-高哌啶-1-基乙基、3-高哌啶-1-基丙基、高哌啶-2-基甲基、2-高哌啶-2-基乙基、3-高哌啶-2-基丙基、高哌啶-3-基甲基、2-高哌啶-3-基乙基、3-高哌啶-3-基丙基、高哌啶-4-基甲基、2-高哌啶-4-基乙基、3-高哌啶-4-基丙基、哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、哌嗪-2-基甲基、2-哌嗪-2-基乙基、3-哌嗪-2-基丙基、高哌嗪-1-基甲基、2-高哌嗪-1-基乙基、3-高哌嗪-1-基丙基、高哌嗪-2-基甲基、2-高哌嗪-2-基乙基或3-高哌嗪-2-基丙基，且其中R1取代基內的(2-6C)亞烷基鏈中的一對相鄰碳原子任選地被選自如下的基團間隔O，NH，CONH和NHCO，且其中R1取代基內的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選地帶有1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自羥基、氟、氯、三氟甲基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基，且其中R1上的取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個氧代取代基；且其中R1取代基內的任何CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基，氨基、甲氧基，乙氧基、甲基磺?；⒓谆被?、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；(d)m是0、1或2，而每個R1基團可相同或不同，選自羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氨基、氨基甲?；⒓谆?、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、烯丙基氨基、炔丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-烯丙基-N-甲基氨基、N-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；⒁阴０被?、芐基、芐基氧基、芐基氨基、N-芐基-N-甲基氨基、2-呋喃基甲氧基、3-呋喃基甲氧基、2-噻吩基甲氧基、3-噻吩基甲氧基、1-咪唑基甲氧基、2-咪唑基甲氧基、2-咪唑-1-基乙氧基、3-咪唑-1-基丙氧基、2-咪唑-1-基乙基氨基、3-咪唑-1-基丙基氨基、2-惡唑基甲氧基、4-惡唑基甲氧基、5-惡唑基甲氧基、2-噻唑基甲氧基、4-噻唑基甲氧基、5-噻唑基甲氧基、1，2，3-三唑-1-基甲氧基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基、1，2，3-三唑-1-基甲基氨基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基氨基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙基氨基、1，2，4-三唑-1-基甲氧基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基、1，2，4-三唑-1-基甲基氨基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基氨基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基氨基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、2-吡啶-2-基乙氧基、2-吡啶-3-基乙氧基、2-吡啶-4-基乙氧基、3-吡啶-2-基丙氧基、3-吡啶-3-基丙氧基、3-吡啶-4-基丙氧基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-3-基氨基、N-甲基-N-(3-吡咯烷基)氨基、4-嗎啉基、四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、N-甲基-N-(3-哌啶基)氨基、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基、高哌啶-1-基、高哌啶-3-基氧基、高哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、吡咯烷-2-基甲基氨基、2-吡咯烷-2-基乙基氨基、3-吡咯烷-2-基丙基氨基、吡咯烷-3-基甲氧基、2-吡咯烷-3-基乙氧基、3-吡咯烷-3-基丙氧基、吡咯烷-3-基甲基氨基、2-吡咯烷-3-基乙基氨基、3-吡咯烷-3-基丙基氨基、2-咪唑烷-1-基乙氧基、3-咪唑烷-1-基丙氧基、咪唑烷-2-基甲氧基、2-咪唑烷-2-基乙氧基、3-咪唑烷-2-基丙氧基、2-咪唑烷-1-基乙基氨基、3-咪唑烷-1-基丙基氨基、2-咪唑烷-2-基乙基氨基、3-咪唑烷-2-基丙基氨基、2-(4-嗎啉基)乙氧基、3-(4-嗎啉基)丙氧基、2-(4-嗎啉基)乙基氨基、3-(4-嗎啉基)丙基氨基、嗎啉-2-基甲氧基、2-嗎啉-2-基乙氧基、3-嗎啉-2-基丙氧基、2-嗎啉-2-基乙基氨基、3-嗎啉-2-基丙基氨基、嗎啉-3-基甲氧基、2-嗎啉-3-基乙氧基、3-嗎啉-3-基丙氧基、2-嗎啉-3-基乙基氨基、3-嗎啉-3-基丙基氨基、2-(四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-(四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙基氨基、3-(四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙基氨基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙基氨基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙基氨基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、哌啶-2-基甲氧基、2-哌啶-2-基乙氧基、3-哌啶-2-基丙氧基、哌啶-2-基甲基氨基、2-哌啶-2-基乙基氨基、3-哌啶-2-基丙基氨基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、哌啶-3-基甲基氨基、2-哌啶-3-基乙基氨基、3-哌啶-3-基丙基氨基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、哌啶-4-基甲基氨基、2-哌啶-4-基乙基氨基、3-哌啶-4-基丙基氨基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙基氨基、3-高哌啶-1-基丙基氨基、高哌啶-2-基甲氧基、高哌啶-2-基甲基氨基、高哌啶-3-基甲氧基、高哌啶-3-基甲基氨基、高哌啶-4-基甲氧基、高哌啶-4-基甲基氨基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、哌嗪-2-基甲氧基、哌嗪-2-基甲基氨基、2-哌嗪-2-基乙氧基、3-哌嗪-2-基丙氧基、2-哌嗪-2-基乙基氨基、3-哌嗪-2-基丙基氨基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙基氨基、3-高哌嗪-1-基丙基氨基、高哌嗪-2-基甲氧基和高哌嗪-2-基甲基氨基，且其中R1取代基內的(2-6C)亞烷基鏈中的一對相鄰碳原子任選地被插入的O或NH間隔，且其中R1上的取代基內的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選地帶有1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自羥基、氟、氯、三氟甲基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基，且其中R1上的取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個氧代取代基，且其中R1取代基內的任何CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基磺?；?、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；(e)n是0；(f)是(1-6C)烷基；(g)R3是甲基；(h)p是0；(i)Q1是芳基或雜芳基，且Q1任選地被1、2或3個取代基取代，取代基可以相同或不同，選自羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?，或選自下式的基團-X3-Q4其中X3是價鍵或選自O、NH和N(Me)，而Q4是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，且任何Q4基團任選地帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，且其中當其是雜環(huán)基時，任何Q4基團任選地帶有1或2個氧代取代基，且其中Q1基團內的任何CH2或CH3基團在各所述CH2或CH3基團上任選地帶有一個或多個(1-6C)烷基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；(j)Q1是苯基，或是包括具有一個氧雜原子或者1或2個氮雜原子并任選地具有選自氮、氧和硫的其它雜原子的芳族5-或6-員單環(huán)、9-或10-員雙環(huán)或13-或14-員三環(huán)雜芳基，且Q1任選地被1、2或3個取代基取代，其可以相同或不同，選自羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?，或選自下式的基團-X3-Q4其中X3是價鍵或選自O、NH和N(Me)，而Q4是苯基，或是具有一個氧雜原子或者1或2個氮雜原子并任選地具有選自氮、氧和硫的其它雜原子的芳族5-或6-員單環(huán)雜芳基，或是包括最多具有3個選自氧、氮和硫雜原子的非芳族飽和或部分飽和的3-至10-員單環(huán)的雜環(huán)基，且任何Q4基團任選地帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，
且當其是雜環(huán)基時，其中任何Q4基團任選地帶有1或2個氧代取代基，且其中Q1基團內的任何CH2或CH3基團在各所述CH2或CH3基團上任選地帶有一個或多個(1-6C)烷基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；(k)Q1任選地被1、2或3個取代基取代，其可以相同或不同，選自羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、乙酰氧基、乙酰氨基、丙酰氨基、丙烯酰氨基，丙炔酰氨基、N-甲基乙酰氨基、甲磺?；被⒁一酋；被蚇-甲基甲磺酰基氨基，或選自下式的基團-X3-Q4其中X是價鍵或選自O、NH和N(Me)，而Q4為苯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、惡唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-4H-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，且任何Q4基團任選地帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，且當其是雜環(huán)基時，任何Q4基團任選地帶有1或2個氧代取代基，且其中Q1基團內的任何CH2或CH3基團在各所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；(1)Q1任選地被1、2或3個取代基取代，取代基可以相同或不同，選自羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、甲磺?；被?、乙磺酰基氨基、N-甲基甲磺?；被?-氮雜環(huán)丁烷基、2-或3-四氫呋喃基、3-吡咯啉-1-基、1-吡咯烷基、4-嗎啉基、四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、1-哌啶基、1-高哌啶基、1-哌嗪基和1-高哌嗪基、或選自下式的基團-X3-Q4其中X3是價鍵或選自O、NH和N(Me)，而Q4是苯基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-或2-咪唑基，2-、4-或5-惡唑基，2-，4-或5-噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-噠嗪基，2-或4-嘧啶基或2-吡嗪基，且任何Q4基團任選地帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，且其中Q1內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個氧代取代基，且其中Q1基團內的任何CH2或CH3基團在各所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；(m)Q1任選地被1、2或3個取代基取代，取代基可以相同或不同，選自羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、甲磺?；被?、乙磺酰基氨基、N-甲基甲磺?；被?、1-氮雜環(huán)丁烷基、2-或3-四氫呋喃基、3-吡咯啉-1-基、1-吡咯烷基、4-嗎啉基、四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、1-哌啶基、1-高哌啶基、1-哌嗪基和1-高哌嗪基，且其中Q1內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個氧代取代基，且其中Q1基團內的任何CH2或CH3基團在各所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲氧基，乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；(n)Q1是苯基，該苯基任選地被1、2或3個取代基取代，取代基可以相同或不同，選自上文段落(k)至(o)定義的那些；
(o)Q1是5-或6-員單雜芳基環(huán)，其中含有1個氧原子或1或2個氮雜原子，并任選地含有其它選自氮、氧和硫的雜原子，且Q1任選地被1、2或3個取代基取代，其可以相同或不同，選自上文段落(k)至(m)定義的那些；(p)Q1是9-或10-員雙環(huán)雜芳基，其中含有1個氧原子或1或2個氮雜原子，并任選地含有其它選自氮、氧和硫的雜原子，且Q1任選地被1、2或3個取代基取代，其可以相同或不同，選自上文段落(k)至(m)定義的那些；(q)Q1是13-或14-員三環(huán)雜芳基，其中含有1個氧原子或1或2個氮雜原子，并任選地含有其它選自氮、氧和硫的雜原子，且Q1任選地被1、2或3個取代基取代，其可以相同或不同，選自羥基、鹵素、三氟甲基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；(r)Q1是為苯基、呋喃基、噻吩基、惡唑基、異惡唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并惡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基或夾氧蒽基，其任選地帶有1或2個取代基，取代基選自上文段落(k)至(m)定義的那些；(s)Q1是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-、4-或5-惡唑基，3-、4-或5-異惡唑基，2-、4-或5-咪唑基，3-或4-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-噠嗪基，2-、4-或5-嘧啶基或2-吡嗪基，其任選地帶有1或2個取代基，取代基選自選自上文段落(l)和(m)定義的那些；(t)Q1是2-、3-、5-或6-苯并呋喃基，2-、3-、5-或6-吲哚基，2-、3-、5-或6-苯并噻吩基，2-、5-或6-苯并惡唑基，2-、5-或6-苯并咪唑基，2-、5-或6-苯并噻唑基，3-、5-或6-吲唑基，5-苯并呋咱基，2-、3-、6-或7-喹啉基，3-、6-或7-異喹啉基，2-、6-或7-喹唑啉基，2-、6-或7-喹喔啉基，或1，8-萘啶-2-基或1，8-萘啶-3-基，其任選地帶有1或2個取代基，取代基選自上文段落(l)和(m)中定義的那些；及
(u)Q1是1-、2-或3-咔唑基，1-、2-、3-或4-二苯并呋喃基或1-、2-、3-或4-二苯并噻吩基，其任選地帶有1或2個取代基，取代基選自上文段落(q)中定義的那些；本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式I的嘧啶衍生物或其藥用鹽或體內可裂解的酯，其中m是0、1、2或3，而每個R1基團可相同或不同，選自羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氨基、氨基甲?；?、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲基磺?；?、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基，烯丙基氨基、炔丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-烯丙基-N-甲基氨基、N-甲基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；鸵阴０被?，或選自下式的基團Q2-X1-其中X1是價鍵或選自O、NH和N(Me)，而Q2是芐基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、2-咪唑-1-基乙基、3-咪唑-1-基丙基、4-咪唑-1-基丁基、2-惡唑基甲基、4-惡唑基甲基、5-惡唑基甲基、2-噻唑基甲基、4-噻唑基甲基、5-噻唑基甲基、1，2，3-三唑-1-基甲基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙基、1，2，4-三唑-1-基甲基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、3-吡啶-2-基丙基、3-吡啶-3-基丙基、3-吡啶-4-基丙基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、4-嗎啉基、四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-1-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-3-基甲基、2-吡咯烷-3-基乙基、3-吡咯烷-3-基丙基、咪唑烷-1-基甲基、2-咪唑烷-1-基乙基、3-咪唑烷-1-基丙基、咪唑烷-2-基甲基、2-咪唑烷-2-基乙基、3-咪唑烷-2-基丙基、4-嗎啉基甲基、2-(4-嗎啉基)乙基、3-(4-嗎啉基)丙基、嗎啉-2-基甲基、2-嗎啉-2-基乙基、3-嗎啉-2-基丙基、嗎啉-3-基甲基、2-嗎啉-3-基乙基、3-嗎啉-3-基丙基、四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基甲基、2-(四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙基、3-(四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基甲基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪4-基)乙基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、哌啶-2-基甲基、2-哌啶-2-基乙基、3-哌啶-2-基丙基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基、3-哌啶-3-基丙基、哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基、3-哌啶-4-基丙基、高哌啶-1-基甲基、2-高哌啶-1-基乙基、3-高哌啶-1-基丙基、高哌啶-2-基甲基、2-高哌啶-2-基乙基、3-高哌啶-2-基丙基、高哌啶-3-基甲基、2-高哌啶-3-基乙基、3-高哌啶-3-基丙基、高哌啶-4-基甲基、2-高哌啶-4-基乙基、3-高哌啶-4-基丙基、哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、哌嗪-2-基甲基、2-哌嗪-2-基乙基、3-哌嗪-2-基丙基、高哌嗪-1-基甲基、2-高哌嗪-1-基乙基、3-高哌嗪-1-基丙基、高哌嗪-2-基甲基、2-高哌嗪-2-基乙基或3-高哌嗪-2-基丙基，且其中R1取代基內的(2-6C)亞烷基鏈中的一對相鄰碳原子任選地被選自如下的基團間隔O和NH，且其中R1上的取代基內的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選地帶有1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自羥基、氟、氯、三氟甲基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基，且其中R1上的取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個氧代取代基，且其中R1取代基內的任何CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；各個n和p是0；R3是氫原子或甲基；且Q1是苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-惡唑基、5-異惡唑基、2-或4-咪唑基、3-或4-吡唑基、4-噻唑基、5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、4-噠嗪基、4-或5-嘧啶基、2-或6-苯并呋喃基、2-或6-吲哚基、2-或6-苯并噻吩基、2-或6-喹啉基或2-或4-二苯并呋喃基，其任選地帶有1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、甲磺酰基氨基、乙磺?；被?、N-甲基甲磺?；被?-氮雜環(huán)丁烷基、3-吡咯啉-1-基、1-吡咯烷基、4-嗎啉基、四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、1-哌啶基、1-高哌啶基、1-哌嗪基和1-高哌嗪基，或選自下式的基團-X3-Q4其中X3是價鍵或選自O、NH和N(Me)，而Q4是苯基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-或2-咪唑基，2-、4-或5-惡唑基，2-、4-或5-噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-噠嗪基，2-或4-嘧啶基或2-吡嗪基，且任何Q4基團任選地帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，且其中Q1內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個氧代取代基，且其中Q1基團內的任何CH2或CH3基團在各所述CH2或CH3基團是任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
進一步優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式I的嘧啶衍生物或其藥用鹽或體內可裂解的酯，其中m是0、1或2，而每個R1基團可相同或不同，選自羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基，烯丙基氨基，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-烯丙基-N-甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；⒁阴０被?、芐基氧基、芐基氨基、N-芐基-N-甲基氨基、2-呋喃基甲氧基、3-呋喃基甲氧基、2-咪唑-1-基乙基氨基、3-咪唑-1-基丙基氨基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基氨基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基氨基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-3-基氨基、N-甲基-N-(3-吡咯烷基)氨基、4-嗎啉基、四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、N-甲基-N-(3-哌啶基)氨基、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基、高哌啶-1-基、高哌啶-3-基氧基、高哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、吡咯烷-2-基甲基氨基、2-吡咯烷-2-基乙基氨基、3-吡咯烷-2-基丙基氨基、吡咯烷-3-基甲氧基、2-吡咯烷-3-基乙氧基、3-吡咯烷-3-基丙氧基、吡咯烷-3-基甲基氨基、2-吡咯烷-3-基乙基氨基、3-吡咯烷-3-基丙基氨基、2-咪唑烷-1-基乙氧基、3-咪唑烷-1-基丙氧基、咪唑烷-2-基甲氧基、2-咪唑烷-2-基乙氧基、3-咪唑烷-2-基丙氧基、2-咪唑烷-1-基乙基氨基、3-咪唑烷-1-基丙基氨基、2-咪唑烷-2-基乙基氨基、3-咪唑烷-2-基丙基氨基、2-(4-嗎啉基)乙氧基、3-(4-嗎啉基)丙氧基、2-(4-嗎啉基)乙基氨基、3-(4-嗎啉基)丙基氨基、嗎啉-2-基甲氧基、2-嗎啉-2-基乙氧基、3-嗎啉-2-基丙氧基、2-嗎啉-2-基乙基氨基、3-嗎啉-2-基丙基氨基、嗎啉-3-基甲氧基、2-嗎啉-3-基乙氧基、3-嗎啉-3-基丙氧基、2-嗎啉-3-基乙基氨基、3-嗎啉-3-基丙基氨基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、哌啶-2-基甲氧基、2-哌啶-2-基乙氧基、3-哌啶-2-基丙氧基、哌啶-2-基甲基氨基、2-哌啶-2-基乙基氨基、3-哌啶-2-基丙基氨基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、哌啶-3-基甲基氨基、2-哌啶-3-基乙基氨基、3-哌啶-3-基丙基氨基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、哌啶-4-基甲基氨基、2-哌啶-4-基乙基氨基、3-哌啶-4-基丙基氨基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙基氨基、3-高哌啶-1-基丙基氨基、高哌啶-2-基甲氧基、高哌啶-2-基甲基氨基、高哌啶-3-基甲氧基、高哌啶-3-基甲基氨基、高哌啶-4-基甲氧基、高哌啶-4-基甲基氨基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、哌嗪-2-基甲氧基、哌嗪-2-基甲基氨基、2-哌嗪-2-基乙氧基、3-哌嗪-2-基丙氧基、2-哌嗪-2-基乙基氨基、3-哌嗪-2-基丙基氨基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙基氨基、3-高哌嗪-1-基丙基氨基、高哌嗪-2-基甲氧基或高哌嗪-2-基甲基氨基，且其中R1上的取代基內的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選地帶有1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自羥基、氟、氯、三氟甲基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基丙氧基、異丙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基，且其中R1上的取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個氧代取代基，且其中R1取代基內的任何或CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲氧基，乙氧基、甲基磺?；⒓谆被?、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；各個n和p是0；R3是甲基；且Q1是苯基或3-或4-吡啶基，其任選地帶有1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、甲磺?；被⒁一酋；被-甲基甲磺?；被?-氮雜環(huán)丁烷基、3-吡咯啉-1-基、1-吡咯烷基、4-嗎啉基、1-哌啶基、1-高哌啶基、1-哌嗪基和1-高哌嗪基，且其中Q1基團內的任何CH2或CH3基團在各所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式I的嘧啶衍生物或其藥用鹽或其體內可裂解的酯，其中m是0、1或2，而每個R1基團可相同或不同，選自氟、氯、溴、氨基、氨基甲?；?、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、烯丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-烯丙基-N-甲基氨基、吡咯烷-3-基氧基、4-嗎啉基、四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、N-甲基-N-(3-哌啶基)氨基、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基、高哌啶-1-基、高哌啶-3-基氧基、高哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、吡咯烷-2-基甲基氨基、2-吡咯烷-2-基乙基氨基、3-吡咯烷-2-基丙基氨基、吡咯烷-3-基甲氧基、2-吡咯烷-3-基乙氧基、3-吡咯烷-3-基丙氧基、吡咯烷-3-基甲基氨基、2-吡咯烷-3-基乙基氨基、3-吡咯烷-3-基丙基氨基、2-咪唑烷-1-基乙基氨基、3-咪唑烷-1-基丙基氨基、2-(4-嗎啉基)乙氧基、3-(4-嗎啉基)丙氧基、2-(4-嗎啉基)乙基氨基、3-(4-嗎啉基)丙基氨基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基或哌嗪-2-基甲氧基，且其中R1上的取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自羥基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基，且其中R1上的取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有一個氧代取代基，且其中R1取代基內的任何CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；各個n和p是0；R3是甲基；且Q1是苯基或是3-吡啶基或4-吡啶基，其任選地帶有1、2或3個取代基，其可相同或不同，選自氟、氯、三氟甲基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、1-吡咯烷基、4-嗎啉基、哌啶子基、1-高哌啶基、1-哌嗪基和1-高哌嗪基，且其中Q1基團內的任何CH2或CH3基團在各所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲氧基，乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
進一步更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式I的嘧啶衍生物或其藥用鹽或體內可裂解的酯，其中m是1或2，而每個R1基團可相同或不同，選自氯、氨基甲?；?-二甲基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基、甲硫基、3-二乙基氨基丙基氨基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基、3-二甲基氨基-2-羥基丙基氨基、N-異丙基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、N-乙基哌啶-3-基氨基、N-甲基哌啶-4-基氨基、N-甲基-N-(N-甲基哌啶-4-基)氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、N-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基和N，N-二甲基哌嗪-2-基甲氧基；各個n和p是0；R3是甲基；且Q1是苯基，其帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟、三氟甲基、二甲基氨基、1-吡咯烷基、4-嗎啉基、哌啶子基、1-高哌啶基、1-哌嗪基和1-高哌嗪基，或Q1是4-吡啶基，其帶有1個選自如下的取代基二甲基氨基、1-吡咯烷基、4-嗎啉基、哌啶子基、1-高哌啶基、1-哌嗪基和1-高哌嗪基。
更優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是式I的嘧啶衍生物或其藥用鹽或體內可裂解的酯，其中m是0、1或2，而每個R1基團可相同或不同，選自氟、氯、溴、氨基、氨基甲?；?、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、烯丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-烯丙基-N-甲基氨基、吡咯烷-3-基氧基、4-嗎啉基、四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、N-甲基-N-(3-哌啶基)氨基、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基、高哌啶-1-基、高哌啶-3-基氧基、高哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、吡咯烷-2-基甲基氨基、2-吡咯烷-2-基乙基氨基、3-吡咯烷-2-基丙基氨基、吡咯烷-3-基甲氧基、2-吡咯烷-3-基乙氧基、3-吡咯烷-3-基丙氧基、吡咯烷-3-基甲基氨基、2-吡咯烷-3-基乙基氨基、3-吡咯烷-3-基丙基氨基、2-咪唑烷-1-基乙基氨基、3-咪唑烷-1-基丙基氨基、2-(4-嗎啉基)乙氧基、3-(4-嗎啉基)丙氧基、2-(4-嗎啉基)乙基氨基、3-(4-嗎啉基)丙基氨基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基或哌嗪-2-基甲氧基，且其中R1上的取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自羥基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基，且其中R1上的取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有一個氧代取代基，且其中R1取代基內的任何CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；各個n和p是0；R3是甲基；且Q1是4-二苯并呋喃基，其任選地帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟、氯、三氟甲基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
進一步更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式I的嘧啶衍生物或其藥用鹽或在體內可裂解的酯，其中m是1，而R1基團選自氯、氨基甲?；⒓籽趸?、乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基、甲硫基、N-異丙基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、N-乙基哌啶-4-基氧基、N-丙基哌啶-4-基氧基、N-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基和N，N′-二甲基哌嗪-2-基甲氧基；各個n和p是0；R3是甲基；且Q1是4-二苯并呋喃基，其任選地帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟、氯、三氟甲基和二甲基氨基。
特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是如下化合物或其藥用鹽或其體內可裂解的酯6-氨基甲?；?2-氯-4-[5-(3-氟-5-4-嗎啉基苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]嘧啶，4-[5-(3-氟-5-4-嗎啉基苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]-2-甲硫基嘧啶，2-氯-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶，4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]-2-(N-甲基哌啶-4-基氧基)嘧啶，2-(3-二甲基氨基丙氧基)-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶，2-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶，4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]-2-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基)嘧啶，2-[N-甲基-N-(N-甲基哌啶-4-基)氨基]-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶，及4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]-2-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]嘧啶。
進一步特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是如下化合物或其藥用鹽或體內可裂解的酯2-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-4-[5-(3-氟-5-4-嗎啉基苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]嘧啶，4-[5-(3-氟-5-4-嗎啉基苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]-2-(N-甲基哌啶-4-基氧基)嘧啶，4-[5-(3-氟-5-4-嗎啉基苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]-2-(N-丙基哌啶-4-基氧基)嘧啶，4-[5-(4-二苯并呋喃基羰基氨基)-2-甲基苯氨基]-2-(N-甲基哌啶-4-基氧基)嘧啶，和4-[5-(4-二苯并呋喃基羰基氨基)-2-甲基苯氨基]-2-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)嘧啶。
式I的嘧啶衍生物，或其藥用鹽或體內可裂解的酯，可以通過任何用于化學相關化合物制備的已知方法來制備。當用來制備新的式I嘧啶衍生物時，這些方法是本發(fā)明的其它特征，并通過下列代表性方法的變化形式來舉例說明，其中，除非另行說明，R1、m、R2、n、R3、p和Q1具有上文中所定義的任何含義。必要的起始物可以通過有機化學的標準方法獲得。這些起始物的制備結合下列代表性方法的變化形式并在伴隨的實施例中加以說明?；蛘撸匦璧钠鹗嘉锿ㄟ^與所給出的類似的方法獲得，這是有機化學工作者的普通技術。
(a)式I的化合物或其藥用鹽或體內可裂解的酯，可以通過式II的苯胺 與式III的酸或其反應性衍生物在標準酰胺鍵形成的條件下反應來制備，HO2C-(OH2)p-Q1III其中可變基團如上文所定義，且如果需要則對其中任何官能基加以保護，并(i)除去任何保護基；且(ii)任選地形成藥用鹽或體內可裂解的酯。
式III酸的適宜的活化衍生物是，例如，酰鹵化物，例如，由酸和無機酰氯形成的酰氯化物，如亞硫酰氯；混合酸酐，如酸和氯甲酸酯如氯甲酸異丁基酯形成的酸酐；活性酯，如酸與酚如五氟苯酚、與酯如三氟乙酸五氟苯基酯或與醇如N-羥基苯并三唑反應形成的酯；?；B氮化物，例如，通過酸與疊氮化物如二苯基磷?；B氮化物反應形成的疊氮化物；?；杌?，例如，酸與氰化物如二乙基磷酰基氰化物反應形成的氰化物；或酸與碳二亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺反應形成的產物。
該反應優(yōu)選在適宜的堿的存在下進行，例如，堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、醇化物、氫氧化物或氫化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀，或有機金屬堿如芴基鋰，例如，正丁基鋰，或者二烷基氨基鋰，如二異丙基氨化鋰，或者，例如有機胺堿，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙基胺、嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。該反應還優(yōu)選在適宜的惰性溶劑或稀釋劑中進行，例如，四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亞砜或丙酮，該反應溫度范圍為，例如，-78至150℃，在室溫下或室溫附近是便利的。
碳二亞胺偶聯(lián)劑一般在有機溶劑(優(yōu)選無水極性質子惰性有機溶劑)中，在非極端的溫度下，例如，-10至40℃，一般在20℃左右的室溫下使用。
一般來說，保護基可以選自文獻中描述的或熟練的化學工作者已知的適于用來保護問題基團的任何基團，并可以通過常規(guī)方法引入。通過文獻中描述的或熟練的化學工作者已知的適于用來除去問題保護基的任何方便方法，可以除去保護基，這些方法的選擇以除去保護基并對該分子中其它位置的基團的干擾最小為準。
方便起見，保護基的特定實例給出如下，其中“低級”，例如，低級烷基中的，代表其所表示的基團優(yōu)選具有1-4個碳原子。應理解這些實例不是窮舉。當除去保護基的方法的特定實例給出如下時，它們也不是窮舉。未加具體描述的保護基的使用和脫保護的方法當然在本羧基保護基可以是成酯的脂族或芳基脂族醇或者成酯的甲硅烷醇(所述醇或甲硅烷醇優(yōu)選含1-10個碳原子)的殘基。羧基保護基的實例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基(例如異丙基，叔丁基)；低級烷氧基低級烷基(例如甲氧基甲基，乙氧基甲基，異丁氧基甲基)；低級脂族酰氧基低級烷基(例如乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基)；低級烷氧基羰氧基低級烷基(例如1-甲氧基羰氧基乙基，1-乙氧基羰氧基乙基)；芳基低級烷基(例如芐基，對甲氧基芐基，鄰硝基芐基，對硝基芐基，二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低級烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低級烷基)甲硅烷基低級烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；及(2-6C)鏈烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。特別適于除去羧基保護基的方法包括酸、堿、金屬或酶催化水解。
羥基保護基的實例包括低級烷基(例如叔丁基)，低級鏈烯基(例如烯丙基)；低級烷?；?例如乙?；?；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低級烷氧基羰基(例如苯甲酰氧基羰基，對甲氧基芐基氧基羰基，鄰硝基芐基氧基羰基，對硝基芐基氧基羰基)；三低級烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低級烷基(例如芐基)。
氨基保護基的實例包括甲?；?，芳烷基(例如芐基和被取代的芐基，對甲氧基芐基，硝基芐基和2，4-二甲氧基芐基，基三苯基甲基)；二-對茴香基甲基和呋喃基甲基；低級烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低級鏈烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低級烷氧基羰基(例如芐基氧基羰基，對甲氧基芐基氧基羰基，鄰硝基芐基氧基羰基，對硝基芐基氧基羰基；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亞烷基(例如亞甲基)；亞芐基和被取代的亞芐基。
適于除去羥基和氨基保護基的方法包括，例如，對于如硝基芐基氧基羰基等基團進行酸、堿、金屬或酶催化的水解，對如芐基等基團進行氫化，對于如鄰硝基芐基氧基羰基等基團進行光解。
對于反應條件和試劑的一般性指導，請讀者參見《高等有機化學(Advanced Organic Chemistry)》，第4版，Jerry March編，JohnWiley & Sons 1992出版。對于保護基的一般性指導，請讀者參見《有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)》，第2版，Green等編，John Wiley & Sons出版。
式II的苯胺可以通過還原式IV的相應硝基化合物來制備。
典型的反應條件包括在催化劑(例如鈀碳)的存在下，在有機溶劑(優(yōu)選極性質子惰性溶劑)，使用甲酸銨，優(yōu)選加熱，例如，加熱至約60℃。需要時對任何官能基可進行保護和脫保護。
式IV的硝基化合物可以便利地在如上文所定義的適宜的堿的存在下，通過活化的式V的雜芳基化合物 其中L是下文中所定義的可置換的基團，與式VI的苯胺反應來制備。 適宜的可置換基團L是，例如，鹵素基團如氟、氯或溴，活化的苯氧基如五氟苯氧基、(1-6C)烷磺酰氧基如甲磺酰氧基、或芳基磺酰氧基如4-甲苯磺酰氧基。
在如上文所定義的適宜的惰性稀釋劑或載體的存在下，在溫度20至200℃，方便地在50至150℃下，可方便地進行該反應。
(b)式I的化合物或藥用鹽或體內可裂解的酯，可以方便地在上文所定義的適宜的堿的存在下，通過活化的式V的雜芳基化合物 其中L是上文所定義的可置換基團，與式VII的苯胺反應來制備， 其中可變的基團如上文所定義，且其中如果需要則對任何官能基進行保護，并(i)除去任何保護基；且(ii)任選地形成藥用鹽或體內可裂解的酯。
在如上文所定義的適宜的惰性稀釋劑或載體的存在下，在溫度20至200℃，方便地在50至150℃下，可方便地進行該反應。
在典型反應條件如用氫氣在金屬催化劑如鈀碳的存在下進行催化還原反應，或者在金屬催化劑如鈀碳的存在下使用甲酸銨，還原式VIII的相應硝基化合物可以制備式VII的苯胺。 在上文中所定義的標準酰胺鍵形成條件下，將式IX的苯胺 和式III的酸、或上文所定義的其反應性衍生物偶聯(lián)，可以制備式VIII的化合物。
HO2C-(CH2)p-Q III(c)式I的化合物或藥用鹽或體內可裂解的酯，其中R1或Q1上的取代基是氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、被取代的(1-6C)烷基氨基、被取代的二-[(1-6C)烷基]氨基、N-連接的雜環(huán)基取代基或雜環(huán)基氨基取代基，可以方便地在上文所定義的適宜的堿的存在下，通過適當的胺與式I的嘧啶衍生物，其中R1或Q1上的取代基如果適當是如上文所定義的可置換基團，且其中其它可變的基團如上文所定義，反應進行制備，且其中如果需要則對任何官能基進行保護，并(i)除去任何保護基；且(ii)任選地形成藥用鹽或體內可裂解的酯。
在如上文所定義的適宜的惰性稀釋劑或載體的存在下，在溫度20至200℃，方便地在75至150℃下，可方便地進行該反應。
(d)式I的化合物或藥用鹽或體內可裂解的酯，其中R1或Q1上的取代基是(1-6C)烷氧基或被取代的(1-6C)烷氧基取代基或雜環(huán)基氧基取代基，可以方便地在上文所定義的適宜的堿的存在下，通過適當的醇與式I的嘧啶衍生物，其中R1或Q1上的取代基如果適當是上文所定義的適宜的可置換基團，且其中其它可變的基團如上文所定義，進行反應來制備，且其中如果需要則對任何官能基進行保護，并(i)除去任何保護基；且(ii)任選地形成藥用鹽或體內可裂解的酯。
在如上文所定義的適宜的惰性稀釋劑或載體的存在下，在溫度20至200℃，方便地在100至180℃下，可方便地進行該反應。
(e)式I的化合物或藥用鹽或體內可裂解的酯，其中m是0，可以方便地在上文所定義的適宜的金屬催化劑的存在下，通過裂解式I的化合物來制備，其中m是1、2或3而各R1取代基是鹵素基團且其中其它可變的基團如上文所定義，且其中如果需要則對任何官能基進行保護，及(i)除去任何保護基；且(ii)任選地形成藥用鹽或體內可裂解的酯。
在如上文所定義的適宜的惰性稀釋劑或載體的存在下，在溫度20至200℃，方便地在20至100℃下，可方便地進行該反應。
(f)式I的化合物或藥用鹽或體內可裂解的酯，其中R1或Q1含有(1-6C)烷氧基或被取代的(1-6C)烷氧基、或(1-6C)烷基氨基或被取代的(1-6C)烷基氨基，可以方便地在上文所定義的適宜的堿的存在下，將式I的嘧啶衍生物烷基化來制備，其中如果適當R1或Q1含有羥基、或伯氨基、或仲氨基，且其中其它可變的基團如上文所定義，且其中如果需要則對任何官能基進行保護，及(i)除去任何保護基；且(ii)任選地形成藥用鹽或體內可裂解的酯。
適宜的烷基化試劑是，例如，本領域已知的將羥基烷基化為烷氧基或被取代的烷氧基、或者將氨基烷基化為烷基氨基或被取代的烷基氨基的任何試劑，例如，烷基或被取代的烷基鹵化物，例如，(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物，或被取代的(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物，它們方便地在上文所定義的適宜的堿的存在下，在上文所定義的適宜惰性溶劑或稀釋劑中，并在溫度，例如，10至140℃，方便地在室溫下或接近室溫反應。
為了制備其中R1或Q1含有(1-6C)烷基氨基或被取代的(1-6C)烷基氨基的式I化合物，可以方便地使用還原氨基化反應。例如，為了制備其中R1或Q1含有N-甲基的式I化合物，含N-H的相應化合物可以與甲醛在適宜的還原劑存在下反應。適宜的還原劑是，例如，氫化物還原劑，例如，堿金屬鋁氫化物如氫化鋰鋁，或者優(yōu)選堿金屬硼氫化物如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉。該反應在適宜的惰性溶劑或稀釋劑中方便地進行，例如，對于高效還原劑如氫化鋰鋁，在四氫呋喃和乙醚中，對于低效還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉，例如，在二氯甲烷或質子惰性溶劑如甲醇和乙醇中。該反應在溫度10至80℃下，方便地在室溫下或接近室溫下進行。
(g)式I的化合物或藥用鹽或體內可裂解的酯，其中R1是羥基，可以方便地在適宜的酸性催化劑的存在下，將式I的化合物裂解來制備，其中R1是鹵素、且其中其它可變的基團如上文所定義，且其中如果需要則對任何官能基進行保護，及(i)除去任何保護基；且(ii)任選地形成藥用鹽或體內可裂解的酯。
適宜的酸性催化劑是，例如，無機或有機酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、枸櫞酸或馬來酸。
在如上文所定義的適宜的惰性稀釋劑或載體的存在下，在溫度20至200℃，方便地在20至100℃下，可方便地進行該反應。
(h)式I的化合物或藥用鹽或體內可裂解的酯，其中R1是(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?，可以方便地在適宜的金屬鹽催化劑的存在下，通過氧化式I的化合物來制備，其中R1是(1-6C)烷硫基且其中其它可變的基團如上文所定義，且其中如果需要則對任何官能基進行保護，及(i)除去任何保護基；且(ii)任選地形成藥用鹽或體內可裂解的酯。
適宜的氧化劑是，例如，本領域已知的將硫基氧化為亞磺?；?或磺酰基的任何試劑，例如，過氧化氫、過酸(如3-氯過氧化苯甲酸或過氧化乙酸)、堿金屬過氧化硫酸鹽(如過氧化一硫酸鉀)、三氧化鉻或在鉑存在下的氧氣。
適宜的金屬鹽催化劑是，例如，含鎢的鹽如鎢酸鈉。
該氧化反應一般在盡量溫和的條件下進行，并使用所需化學計算量的氧化劑，以便減小過度氧化并損害其它官能基的風險。
一般來說，該反應在適宜的溶劑或稀釋劑如二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃、叔丁基甲基醚、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，并在溫度，例如，-25至150℃，方便地在室溫或接近室溫即15至35C下進行。
當需要帶有亞磺?；幕衔飼r，還可以使用更溫和的氧化劑，例如，偏高碘酸鈉或鉀，方便地在極性溶劑如乙酸或乙醇中。應領會當需要含(1-6C)烷基磺?；氖絀化合物時，其可以通過將相應的(1-6C)烷基亞磺?；衔锛跋鄳?1-6C)烷硫基化合物氧化獲得。
下列生物實驗和實施例用來舉例說明本發(fā)明。
生物實驗下列實驗用來檢測本發(fā)明化合物的p38激酶抑制性、TNF抑制性和抗關節(jié)炎作用體內酶檢測評價本發(fā)明化合物抑制p38激酶的能力。檢測被測化合物抗酶的各p38α和p38β異型的活性。
人重組MKK6(GenBank Accesion Number G1209672)從Image克隆45578(Genomics，1996，33，151)分離并用類似于J.Han等，Journal of Biological Chemistry，1996，271，2886-2891公開的方法來制備存在于pGEX載體內的GST融合蛋白形式的蛋白質。p38α(GenBank Accession Number G529039)和p38β(GenBankAccession Number G1469305)通過分別對人成淋巴細胞樣cDNA(GenBank Accession Number GM1416)和人胎兒大腦cDNA[由mRNA(Clontech，目錄號6525-1)用Gibco SuperScript cDNA合成試劑盒]，用類似于J.Han等，Biochimica Biophysica Acta，1995，1265，224-227和Y.Jiang等，Journal of BiologicalChemistry，1996，271，17920-17926描述的方法，用為人p38α和p38β基因的5′和3′末端設計的低聚核苷酸進行PCR擴增從而進行分離。
兩種p39蛋白質異型都表達于存在于PET載體中的大腸桿菌中。人重組p38α和p39β異型制備為5′c-myc，6His標記的蛋白。MKK6和p38蛋白都用標準的方法純化GST MKK6用谷胱甘肽瓊脂糖柱進行純化，而p38蛋白用鎳螯合物柱進行純化。
在30℃下，通過與MKK6孵育3小時，在使用前將p38酶活化。未被活化的大腸桿菌表達的MKK6保留的足夠的活性以充分活化兩種p38的異型。激活孵育物包括p38α(10μl，10mg/ml)或p38β(10μl，5mg/ml)和MKK6(10μl，1mg/ml)、“激酶緩沖液”[100μl；pH7.4緩沖液，其中含有Tris(50mM)、EGTA(0.1mM)、原釩酸鈉(0.1mM)和β-巰基乙醇(0.1％)]及MgATP(30μl，50mM Mg(OCOCH3)2和0.5mMATP)。這樣制備了用于3個微量板的充分活化的p38酶。
將被測化合物溶解于DMSO中，并將10μl在“激酶緩沖液”中1∶10稀釋的樣品加入到微量滴定板的孔中。對于單劑量檢測，在10μM檢測這些化合物。然后，加入“激酶檢測混合物”[30μl；含有髓磷脂基礎蛋白(Myelin Basic Protein，Gibco BRL目錄號1322B-010；1ml的3.33mg/ml水溶液)、活化的p38酶(50μl)和“激酶緩沖液”(2ml)]，接著加入“標記的ATP”[10μl；含有50μM ATP，0.1μCi33PATP(Amersham International目錄號BF1000)和50mMMg(OCOCH3)2]。將這些板在室溫溫和地振蕩下孵育。含p38α的板孵育90分鐘，而含p38β的板孵育45分鐘。通過加入50μl的20％三氯乙酸(TCA)來停止孵育。用p38激酶將沉淀的蛋白質磷酸化，并評價被測化合物抑制此磷酸化的能力。用Canberra Packard Unifilter將這些板過濾并用2％TCA洗滌，干燥過夜并用Top Count閃爍計數器計數。
開始以單劑量檢測被測化合物，并再重新檢測活性化合物以獲得IC50值。
體外細胞水平檢測(i)PBMC用人外周血單核細胞評價本發(fā)明化合物抑制TNFα產生的能力，當用脂多糖刺激時這些單核細胞合成并分泌TNFα。
由肝素抗凝的(10單位/ml肝素)人血通過重力離心(LymphoprepTMNycomed)來分離外周血單核細胞(PBMC)。將單核細胞再懸浮于培養(yǎng)基[RPMI 1640培養(yǎng)基(Gibco)，其中補充了50單位/ml青霉素，50μg/ml鏈霉素，2mM谷酰胺和1％熱滅活的人AB血清(Sigma H-1513)]中。異濃度50mM將化合物溶解于DMSO中，在培養(yǎng)基中進行1∶100稀釋，并接著在含1％DMSO的培養(yǎng)基中進行系列稀釋。將PBMC(2.4X105個細胞在160μl培養(yǎng)基中)與20μl的不同濃度的被測化合物(一式三份培養(yǎng)物)或者20μl含1％DMSO的培養(yǎng)基(對照孔)在37℃在潮濕(5％二氧化碳/95％空氣)孵育器(Falcon 3072；96孔平底組織培養(yǎng)板)中孵育。向適當的孔中加入溶解于培養(yǎng)基中的20μl的脂多糖[LPS E.Coli 0111B4(Sigma 1-4130)，最終濃度10μg/ml]。將20μl培養(yǎng)基加入到“單一培養(yǎng)基”的對照孔中。在每個96孔版中包括6個“單一LPS”和4個“單一培養(yǎng)基”的對照。在每個實驗中包括不同濃度的已知TNFα抑制劑，即PDE IV酶的抑制劑(例如，見Semmler，J.Wachtel.H和Endres，S.，Int.J.Immunopharmac.(1993)，15(3)，409-413)或原TNFα轉化酶抑制劑(例如，見McGeehan，G.M.等，Nature(1994)370，558-561)。將這些培養(yǎng)板在37℃下(潮濕的孵育器中)孵育7小時，之后從每個孔中移出100μl的上清液，并保存在-70℃(96孔圓底板，Corning 25850)。用人TNFα ELISA檢測每個樣品中的TNFα水平(見WO92/10190和《分子生物學通用方法(Current Protocols inMolecular Biology)》，vol 2，F(xiàn)rederick M.Ausbel等編，JohnWiley and Sons Inc.)。 (ii)人全血還在人全血檢測中評價本發(fā)明的化合物抑制TNFα產生的能力。當用LPS刺激時，人全血分泌TNFα。血液的此性質構成了實驗的基礎，該實驗作為在PBMC實驗中具有活性的化合物的第二次實驗。
肝素抗凝的(10單位/ml)人血采自自愿者。將160μl全血加入到96孔圓底板(Corning 25850)中。溶解化合物并在RPMI 1640培養(yǎng)基中(Gibco)進行系列稀釋，該培養(yǎng)基中還添加了50單位/ml青霉素、50μg/ml鏈霉素和2mM谷氨酰胺，詳見上文。將20μl的各被測濃度加入到適當的孔(一式三份培養(yǎng)物)中。將補充了抗生素和谷氨酰胺的20μl的RPMI 1640培養(yǎng)基加入到控制孔中。加入20μl LPS(最終濃度10μg/ml)前，將這些板在37℃(潮濕孵育器)中孵育30分鐘。將RPMI1640培養(yǎng)基加入到對照孔中。在每個培養(yǎng)板中包括6個“單一LPS”和4個“單一培養(yǎng)基”對照。在每個實驗中包括已知的TNFα合成/分泌抑制劑。將這些板在37℃(潮濕的孵育器)孵育6小時。將這些板離心(2000rpm，10分鐘)，并移出100μl血漿，并保存在-70℃(Corning25850板)。TNFα水平通過ELISA檢測(WO92/10190和《分子生物學通用方法(Current Protocols in Molecular Biology)》，vol 2，F(xiàn)rederick M.Ausbel等編，John Wiley and Sons Inc.)。用于該ELIZA的成對抗體得自R & D Systems(目錄號MAB610抗人TNFα包被抗體、BAF210生物素化的抗人TNFα檢測抗體)。
離體/體內評價在大鼠或小鼠內評價本發(fā)明化合物作為離體TNFα抑制劑的能力體外。簡言之，通過適當的途徑，給多組Wistar Alderley Park(AP)大鼠(180-210g)使用化合物(6只大鼠)或藥物載體(10只大鼠)，例如，口服(p.o.)，腹膜內(i.p.)或皮下(s.c.)。90分鐘后，用升高二氧化碳濃度的方法處死大鼠，并通過后腔靜脈放血，用5單位肝素鈉/ml血抗凝。將血樣立即置于冰上并以2000rpm在4℃下離心10分鐘，并在-20℃下冷凍所收集的血漿，以備隨后檢測其對LPS刺激的人血的TNFα產生的作用。將大鼠血漿解凍并將175μl各樣品以一套格式化的形式加入到在96孔圓底板(Corning 25850)中。然后，向每個孔中加入50μl肝素抗凝的人血，混合并將該培養(yǎng)板在37℃(潮濕的孵育器)孵育30分鐘。向這些孔中加入LPS(25μl；最終濃度10μg/ml)并繼續(xù)孵育5.5小時。對照孔只用25μl培養(yǎng)基孵育。然后，將這些培養(yǎng)板以2000rpm離心10分鐘，并將200μl上清液轉移至96孔板中，并在-20℃下冷凍，以備隨后通過ELISA分析TNF濃度。
由專門的軟件計算對各化合物/劑量進行數據分析 或者，在上述方法中可以用小鼠代替大鼠。
作為抗關節(jié)炎試劑的實驗化合物作為抗關節(jié)炎試劑的活性檢測如下。Trentham等[1]指出酸溶解性天然II型膠原在大鼠中引起關節(jié)炎；當用福氏不完全佐劑給藥時其引起多發(fā)性關節(jié)炎。現(xiàn)在將此稱為膠原引起的關節(jié)炎(CIA)，類似的癥狀可以在小鼠和靈長類中誘發(fā)。最近的研究已表明抗TNF單克隆抗體[2]和TNF受體-IgG融合蛋白[3]改善已建立的CIA，這表明TNF在CIA的病生理學中扮演了關鍵的角色。此外，在最近的類風濕性關節(jié)炎臨床實驗中所報告的抗TNF單克隆抗體的顯著效果，表明了在此慢性炎性疾病中TNF扮演了主要角色。因此，如參考文獻2和3中描述的DBA/1小鼠的CIA是可以用來證明化合物抗關節(jié)炎活性的第三期模型。也可參見參考文獻4。
1.Trentham，D.E.等，(1977)J.Exp.Med.，146，857。
2.Williams，R.O.等，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.，89，9784。
3.Williams，R.O.等，(1995)Immunology，84，433。
4.Badger，M.B.等，(1996)The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，279，1453-1461。
雖然式I化合物的藥學性質預計隨結構而變化，但是總的來說式I化合物在濃度高達10μM時對p38α和/或p38β給出了超過30％的抑制，而在濃度高達50μM時在PBMC實驗中給出了超過30％的抑制。在本發(fā)明的被測化合物中沒有觀察到生理不可接受的毒性。
例如6-氨基甲?；?2-氯-4-[5-(3-氟-5-4-嗎啉基苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]嘧啶對p38α的IC50值為約0.03μM，而在人全血實驗中的IC50約為16μM。
按照本發(fā)明的另一方面，其提供了藥物組合物，該組合物中含有定義如上的式I的嘧啶衍生物或其藥用鹽或體內可裂解的酯以及藥用稀釋劑或載體。
本發(fā)明的組合物可以是適于口服使用的形式(例如，片劑、錠劑、硬或軟明膠膠囊、含水或油的混懸劑、乳液、可分散散劑或顆粒劑、糖漿或酏劑)，局部使用的形式(如霜劑、軟膏、凝膠、或者含水或油溶液劑或混懸劑)，適于吸入給藥的形式(如細顆粒粉末或液體氣霧劑)，適于吹入給藥的形式(例如細顆粒粉末)或者適于非腸道給藥的形式(如靜脈內、皮下、肌肉內或肌肉內給藥的滅菌含水或油的溶液劑，或者直腸給藥的栓劑)。
本發(fā)明的組合物可以通過本領域熟知的常規(guī)方法用常規(guī)藥物賦形劑來制備。因此，用于口服的組合物可以含有，例如，一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
與一種或多種賦形劑混合以制備單劑量形式的活性組分的量，應根據所治療對象和給藥的特定途徑作必要的變化。例如，用于給人口服的制劑一般應含有，例如，0.5mg至0.5g的活性組分，其與賦形劑的適當且方便的量混合，其可以占該組合物總重量的約5至約98％。
式I化合物的治療或預防目的給藥的劑量大小自然按照病癥的特性和嚴重性、動物或患者的年齡和性別及給藥途徑，按照藥物的熟知原則而變化。
在為了治療或預防目的使用式I化合物時，其給藥一般應達到日劑量為，例如，0.5mg至75mg每千克體重，如果需要，可以以均分劑量給藥。一般來說，當使用非腸道途徑時，應使用較低的劑量。因此，例如，對于靜脈內給藥，一般使用，例如，0.5mg至30mg每千克體重范圍的劑量。類似地，對于吸入給藥，應使用，例如，0.5至25mg每千克體重范圍的劑量。但是，優(yōu)選口服給藥，特別是以片劑形式。一般來說，單位劑型應含有約1mg至500mg的本發(fā)明化合物。
按照本發(fā)明的另一方面，其提供了用于人和動物體的治療方法中的上文所定義的式I的嘧啶衍生物或其藥用鹽或體內可裂解的酯。
本發(fā)明的另一方面，提供了治療細胞因子介導的疾病或病癥的方法，該方法包括給溫血動物使用有效量的式I的化合物或其藥用鹽或體內可裂解的酯。
本發(fā)明的另一方面中，其提供了式I的化合物或其藥用鹽或體內可裂解的酯在制備用于治療TNF、IL-1、IL-6或IL-8介導的疾病或病癥的藥物中的用途。
在本發(fā)明的另一方面中，其提供了治療TNF、IL-1、IL-6或IL-8介導的疾病或病癥的方法，該方法包括給溫血動物使用有效量的式I的化合物或其藥用鹽或體內可裂解的酯。
在本發(fā)明的另一方面中，其提供了式I的化合物或其藥用鹽或體內可裂解的酯在制備用于治療TNF介導的疾病或病癥的藥物中的用途。
在本發(fā)明的另一方面，其提供了治療TNF介導的疾病或病癥的方法，該方法包括給溫血動物使用有效量的式I的化合物或其藥用鹽或體內可裂解的酯。
在本發(fā)明的另一方面，其提供了式I的化合物或其藥用鹽或體內可裂解的酯在制備用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的藥物中的用途。
在本發(fā)明的另一方面，其提供了抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，該方法包括給溫血動物使用有效量的式I的化合物或其藥用鹽或體內可裂解的酯。
在本發(fā)明的另一方面，其提供了式I的化合物或其藥用鹽或體內可裂解的酯在制備用于抑制TNF的藥物中的用途。
在本發(fā)明的另一方面，其提供了抑制TNF的方法，該方法包括給溫血動物使用有效量的式I的化合物或其藥用鹽或體內可裂解的酯。
在本發(fā)明的另一方面，其提供了式I的化合物或其藥用鹽或體內可裂解的酯在制備用于治療p38激酶介導的疾病或病癥的藥物中的用途。
在本發(fā)明的另一方面，其提供了治療p38激酶介導的疾病或病癥的方法，該方法包括給溫血動物使用有效量的式I的化合物或其藥用鹽或體內可裂解的酯。
在本發(fā)明的另一方面，其提供了式I的化合物或其藥用鹽或體內可裂解的酯在制備用于產生p38激酶抑制作用的藥物中的用途。
在本發(fā)明的另一方面，其提供了提供p38激酶抑制作用的方法，該方法包括給溫血動物使用有效量的式I的化合物或其藥用鹽或體內可裂解的酯。
在本發(fā)明的另一方面，其提供了式I的化合物或其藥用鹽或體內可裂解的酯在制備用于治療類風濕性關節(jié)炎、哮喘、應激性腸疾病、多發(fā)性硬化、AIDS、膿毒性休克，充血性心力衰竭、局部缺血性心臟病或牛皮癬的藥物中的用途。
在本發(fā)明的另一方面，其提供了治療類風濕性關節(jié)炎、哮喘、應激性腸疾病、多發(fā)性硬化、AIDS、膿毒性休克、充血性心力衰竭、局部缺血性心臟病或牛皮癬的方法，該方法包括給溫血動物使用有效量的式I的化合物或其藥用鹽或其體內可裂解的酯。
本發(fā)明的化合物可以與用于治療會得益于對細胞因子特別是TNF和IL-1的抑制作用的病癥的其它藥物和治療方法聯(lián)合。例如，式I的化合物可以與用于治療類風濕性關節(jié)炎、哮喘、應激性腸疾病、多發(fā)性硬化、AIDS、膿毒性休克、充血性心力衰竭、局部缺血性心臟病、牛皮癬及本說明書中早期提及的其它疾病的藥物或治療方法相聯(lián)合。
例如，憑借其抑制細胞因子的能力，式I的化合物在治療某些炎癥和非炎性疾病中具有利用價值，這些疾病通常用環(huán)加氧酶抑制性非甾類抗炎藥(NSAID)如COX-1抑制劑，例如，消炎痛、酮咯酸、乙酰水楊酸、布洛芬、舒林酸、托美丁或吡羅昔康，或COX-2抑制劑，例如，celecoxib或rofecoxib。式I化合物與NSAID聯(lián)合給藥可以導致產生某種治療作用需要的后者的量的降低。于是NSAID副作用如胃腸道作用的可能性得到降低。因此，按照本發(fā)明的另一方面，提供了藥物組合物，其中含有式I的化合物或其藥用鹽或體內可裂解的酯及與其結合或混合的環(huán)加氧酶抑制性非治療抗炎劑以及藥用稀釋劑或載體。
本發(fā)明的化合物還可以與其它抗炎劑如5-脂肪氧合酶一起使用。
式I的化合物也可以與抗關節(jié)炎劑如金、甲氨蝶呤、甾類和青霉胺聯(lián)合用于治療病癥如類風濕性關節(jié)炎，及與甾類聯(lián)合用于治療病癥如骨關節(jié)炎。
本發(fā)明的化合物還可以與軟骨保護、抗降解和/或修復劑如雙醋瑞因(Diacerhein)，透明質酸制劑如Hyalan、Rumalon、Arteparon和葡萄糖胺鹽如Antril一起在降解性疾病如骨關節(jié)炎中給藥。
式I的化合物可以與抗哮喘藥如支氣管擴張劑和白三烯拮抗劑聯(lián)合用于治療哮喘。
如果配制為固定劑量，這些聯(lián)合產品中使用本文中所述的劑量范圍內的本發(fā)明化合物，和其許可劑量范圍內的其它藥物活性試劑。當聯(lián)合制劑不適用時，可以考慮依次使用。
雖然式I的化合物主要用作給溫血動物(包括人)使用的治療劑，但是每當需要抑制細胞因子的作用時就可以使用它們。因此，它們在開發(fā)新的生物實驗和在尋找新的藥學試劑中可用作藥物標準。
現(xiàn)在，本發(fā)明以下列非限制性實施例進行舉例說明，其中除非另行說明，條件如下(i)除非另行說明，操作在室溫下即17至25℃并在惰性氣體如氬氣氛下進行；(ii)通過真空旋轉蒸發(fā)進行蒸發(fā)，并在濾出殘留固體后進行處理；(iii)柱色譜(通過閃式方法)和中壓液相色譜(MPLC)在得自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel silica(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅膠上進行，或高壓液相色譜(HPLC)在C18反相硅膠，例如，在Dynamax C-18 60埃反相制備柱上進行；(iv)收率只是示例性的，并非必需是可達到的最大值；(v)總的來說，式I的終產物具有令人滿意的微量分析結構，且其結構通過核磁共振(NMR)和/或質譜技術證實；用Platform譜儀獲得快速原子轟擊(FAB)質譜數據，且如果適當的話，收集正離子數據或負離子數據；NMR化學位移值在δ級別上檢測[質子核磁共振譜用在300MHz場強下操作的Varian Gemini 2000譜儀檢測，或用在場強250MHz操作的Bruker AM250譜儀檢測]；其中使用了下列縮寫s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；(vi)中間體一般沒有進行充分鑒定，而純度通過薄層色譜、HPLC、紅外(IR)和/或NMR分析評價；
(vii)熔點未校正，并用Mettler SP62自動熔點儀或油浴儀檢測；式I終產物的熔點在用常規(guī)溶劑如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷(單獨或混合)中結晶后檢測；及(viii)使用了下列縮寫DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜THF四氫呋喃DMAN，N-二甲基乙酰胺。
實施例16-氨基甲酰基-2-氯-4-[5-(3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]-嘧啶將N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰胺(0.33g)、6-氨基甲?；?2，4-二氯嘧啶(0.212g)、N，N-二-異丙基乙基胺(0.53ml)和正丁醇(5ml)的混合物攪拌并加熱回流36小時。加入水和異己烷并分離和干燥沉淀的產物。于是獲得標題化合物(0.059g)；NMR光譜(DMSOd6)2.14(s，3H)，3.23(m，4H)，3.72(m，4H)，6.97(d，1H)，7.12(d，1H)，7.29(m，2H)，7.6(d，1H)，7.74(s，1H)，7.81(s，1H)，7.92(s，1H)，9.9(s，1H)，10.21(s，1H)；質譜M-H 483& 485。
用作起始物的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰胺制備如下將3，5-二氟苯甲?；?2.82g)的二氯甲烷(20ml)溶液加入到攪拌的4-甲基-3-硝基苯胺(2.28g)、三乙胺(4.35ml)和二氯甲烷(80ml)的混合物中。所得混合物室溫下攪拌16小時。分離沉淀，用二氯甲烷洗滌并干燥。于是得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3，5-二氟苯甲酰胺；NMR光譜(DMSOd6)2.43(s，3H)，7.43(m，2H)，7.63(m，2H)，7.95(m，2H)，8.43(d，1H)，10.42(s，1H)；質譜M+H+293。
將所得物質的一部分(1g)和嗎啉(5ml)的混合物攪拌并加熱至100℃，保持48小時，然后加熱至120℃，保持24小時。該反應混合物冷卻并倒入水(100ml)中。分離所得固體，用水洗滌并干燥。所得物質通過柱色譜在硅膠上純化，用1∶1異己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑。于是得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰胺固體(0.53g)；NMR光譜(DMSOd6)2.46(s，3H)，3.22(t，4H)，3.75(t，4H)，6.98(m，1H)，7.12(d，1H)，7.27(s，1H)，7.46(d，1H)，7.96(m，1H)，8.43(d，1H)，10.48(s，1H)；質譜M+H+360。
將所得化合物的一部分(0.483g)溶解于乙酸乙酯(40ml)中并在氫氣氛下在10％鈀碳催化劑上氫化(0.6g)直到停止吸收氫氣。過濾除去催化劑并將濾液蒸發(fā)。殘余物用乙醚(25ml)研磨。收集所得固體，用乙醚洗滌并干燥。于是得到所需的起始物(0.341g)；NMR光譜(DMSOd6)1.99(s，3H)，3.19(t，4H)，3.76(t，4H)，4.8(s，2H)，6.75(d，1H)，6.82(d，1H)，6.9(d，1H)，7.02(s，1H)，7.04(d，1H)，7.23(s，1H)，9.81(s，1H)。
實施例2用與實施例1所述的類似方法，適當的4-氯嘧啶與適當的苯胺反應得到下表中描述的化合物。除非另行說明，各苯胺起始物或商購或由已知物通過標準方法容易地制備。
表I
注(a)將該反應混合物蒸發(fā)并將此殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用極性漸增的異己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑。所得產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，3.2(m，4H)，3.72(m，4H)，6.48(d，1H)，6.95(m，1H)，7.1(m，1H)，7.27(m，2H)，7.56(m，1H)，7.71(m，1H)，8.08(d，1H)，9.56(s，1H)，10.16(s，1H)；質譜M+H+442。
(b)該反應混合物加熱回流24小時。所得混合物蒸發(fā)并將此殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用19∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。所得產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.37(s，3H)，3.21(m，4H)，3.74(m，4H)，6.29(d，1H)，6.96(m，1H)，7.1(m，1H)，7.25(m，2H)，7.5(m，1H)，7.82(m，1H)，8.03(m，1H)，9.04(s，1H)，10.13(s，1H)；質譜M+H+454。
(c)將該反應混合物蒸發(fā)并將此殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用極性漸增的異己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑。所得產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，3.2(m，4H)，3.72(m，4H)，6.56(s，1H)，6.95(m，1H)，7.1(m，1H)，7.26(m，1H)，7.27(s，1H)，7.56(m，1H)，7.76(m，1H)，8.34(s，1H)，9.37(s，1H)，10.15(s，1H)；質譜M+H+442。
(d)將該反應混合物蒸發(fā)并將此殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用極性漸增的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。所得產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.17(s，3H)，3.18(m，4H)，3.79(m，4H)，6.57(s，1H)，7.18(m，1H)，7.27(m，1H)，7.47(m，2H)，7.44(m，1H)，7.6(m，1H)，7.78(m，1H)，8.36(s，1H)，9.68(s，1H)，10.13(s，1H)；質譜M+H+424。
用作起始的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(4-嗎啉基)苯甲酰胺物制備如下在氬氣氛下，將3-溴苯甲酸乙酯(1.92ml)、嗎啉(1.25ml)、2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘基(0.336g)、叔丁醇鈉(1.615g)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.33g)和甲苯(25ml)的混合物攪拌并加熱至90℃，保持18小時。該反應混合物冷卻至室溫并用1N鹽酸萃取。水相用濃氫氧化鈉溶液堿化并用乙酸乙酯萃取。將有機相干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余的油狀物通過柱色譜在硅膠上純化，用47∶3二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。于是獲得了N-(3-(4-嗎啉基)苯甲酰基)嗎啉(0.45g)。
將所得物質、5M氫氧化鈉溶液(2.5ml)和丁醇(2ml)的混合物攪拌并加熱至115℃，保持18小時。將混合物蒸發(fā)并將此殘余物通過加入1N鹽酸(12.5ml)酸化。分離所得沉淀，用水洗滌并干燥得到3-(4-嗎啉基)苯甲酸(0.15g)；NMR光譜(DMSOd6)3.1(t，4H)，3.73(t，4H)，7.19(d，1H)，7.32(d，1H)，7.38(t，1H)，7.42(s，1H)。
將草酰氯(0.14ml)加入到3-(4-嗎啉基)苯甲酸(0.28g)在含DMF(2滴)的二氯甲烷(10ml)溶液中。將該反應混合物室溫下攪拌18小時。將混合物蒸發(fā)并與甲苯共沸得到3-(4-嗎啉基)苯甲?；?0.3g)；質譜M+H+222。
將3-(4-嗎啉基)苯甲?；?0.24g)的二氯甲烷(5ml)溶液加入到攪拌的4-甲基-3-硝基苯胺(0.15g)、吡啶(0.24ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中。該反應混合物室溫下攪拌16小時。有機相用水洗滌并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將此有機層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余的固體用乙醚研磨，分離所得固體并干燥得到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-3-(4-嗎啉基)苯甲酰胺(0.28g)；NMR光譜(DMSOd6)3.2(t，4H)，3.3(s，3H)，3.78(t，4H)，7.19(s，1H)，7.4(m，2H)，7.47(d，2H)，8.0(d，1H)，8.83(s，1H)，10.23(s，1H)。
將10％鈀碳(0.035g)加入到攪拌的所得硝基化合物(0.28g)的甲醇(40ml)溶液中并在室溫1個大氣壓的氫氣下攪拌此混合物。氫氣吸收停止后，濾出催化劑并將濾液蒸發(fā)得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(4-嗎啉基)苯甲酰胺；NMR光譜(DMSOd6)2.0(s，3H)，3.19(t，4H)，3.78(t，4H)，4.8(s，2H)，6.8(q，2H)，7.08(s，1H)，7.1(d，1H)，7.34(m，2H)，7.4(s，1H)，9.8(s，1H)；質譜M+H+312。
(e)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.97(s，6H)，6.56(m，1H)，6.94(m，1H)，7.2-7.33(m，4H)，7.6(m，1H)，7.8(m，1H)，8.37(s，1H)，9.39(s，1H)，10.1(s，1H)；質譜M+H+382 & 384。
用作起始物的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺制備如下草酰氯(13.0ml)滴加到攪拌的、已冷卻至0℃的3-二甲基氨基苯甲酸(20.3g)和DMF(幾滴)的混合物中。此混合物升溫至室溫并攪拌4小時。所得混合物蒸發(fā)并將此殘余物溶解于二氯甲烷(150ml)中。依次加入4-甲基-3-硝基苯胺(15.2g)和三乙胺(27.9ml)并將所得混合物室溫下攪拌16小時。
該反應混合物依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯和異己烷的混合物研磨。濾出所得固體并用乙醇重結晶得到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基-苯甲酰胺(6.1g)；NMR光譜(DMSOd6)2.46(s，3H)，2.95(s，6H)，6.92(d，1H)，7.22(m，2H)，7.32(t，1H)，7.45(d，1H)，7.97(d，1H)，8.53(s，1H)，10.43(s，1H)。
重復上述反應后，將樣品(8.25g)加入到攪拌的甲酸銨(17.4g)和10％鈀碳(1g)在甲醇(250ml)的懸浮液中。此混合物攪拌并加熱回流4小時。讓此混合物冷卻，再過濾。將濾液蒸發(fā)并將水加入到此殘余物中。分離所得固體并用水、乙酸乙酯和乙醚依次洗滌。此固體在40℃的真空烘箱中干燥得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺(6.89g)；NMR光譜(DMSOd6)2.0(s，3H)，2.94(s，6H)，4.78(s，2H)，6.82(m，3H)，7.07(s，1H)，7.17(m，2H)，7.25(m，1H)，9.74(s，1H)。
(f)將此反應混合物加熱回流76小時。將所得混合物蒸發(fā)并將此殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用極性漸增的異己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑。所得產物給出如下數據NMR光譜(DMSOd6)2.14(s，3H)，3.17(m，4H)，3.75(m，4H)，6.49(d，1H)，7.13(m，1H)，7.24(d，1H)，7.36(m，2H)，7.42(m，1H)，7.73(m，1H)，8.08(d，1H)，9.57(s，1H)，10.13(s，1H)；質譜M+H+424和426。
(g)使用4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)每當和2-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶的混合物。將此反應混合物加熱回流2小時。將所得混合物蒸發(fā)并將此殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用極性漸增的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。所得產物給出如下數據NMR光譜(DMSOd6)2.16(s，3H)，3.21(m，7H)，3.56(m，2H)，3.73(m，4H)，4.27(m，2H)，6.26(d，1H)，6.95(m，1H)，7.1(m，1H)，7.22(d，1H)，7.27(s，1H)，7.5(m，1H)，7.81(s，1H)，7.98(d，1H)，8.96(s，1H)，10.13(s，1H)；質譜M+H+482。
用作起始物的4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶and 2-氯4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶如下獲得將正丁基鋰(1.6M己烷溶液，4.6ml)滴加到攪拌的2-甲氧基乙醇(0.58ml)的THF(20ml)溶液中，該溶液已被冷卻至-70℃。在30分鐘內將所得混合物升溫至室溫，并將其加入到已冷卻至-70℃的、攪拌的2，4-二氯嘧啶(1.0g)的THF(20ml)懸浮液中。所得混合物在此溫度下保持15分鐘，再在室溫下攪拌18小時。加入乙醚(200ml)，并將此混合物依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。此有機溶液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。于是得到4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶和2-氯4-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶的混合物，為油狀物(1.1g)，其不經進一步純化直接使用；NMR光譜(DMSOd6)3.28(s，3H)，3.65(m，2H)，4.23(m，2H)，7.0(d，0.4H)，7.3(d，0.6H)，8.44(d，0.4H)，8.56(d，0.6H)；質譜M+H+189。
實施例35-氨基-6-氯-4-[5-(3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)2-甲基苯氨基]嘧啶將氯化氫乙醚溶液(1M，1.5ml)加入到5-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.512g)、N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟5-(4-嗎啉基)苯甲酰胺(0.514g)和正丁醇(10ml)的混合物中并將所得混合物攪拌并加熱回流24小時。加入二-異丙基胺(1ml)，并讓此混合物冷卻至室溫。加入水及乙醚和異己烷的混合物，收集沉淀的固體并干燥。于是獲得標題化合物(0.373g)；NMR光譜2.12(s，3H)，3.22(m，4H)，3.74(m，4H)，5.28(s，2H)，6.87(d，1H)，7.11(d，1H)，7.22(d，1H)，7.27(s，1H)，7.52(d，1H)，7.69(s，1H)，7.73(s，1H)，8.03(s，1H)，10.15(s，1H)；質譜M-H 455 & 457。
實施例44-[2-甲基-5-(3-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)苯氨基]嘧啶將10％鈀碳(0.02g)加入到4-[2-甲基-5-(3-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)苯氨基]-6-氯嘧啶(0.169g)、甲酸銨(0.165g)和乙醇(5ml)的混合物中，并將所得混合物攪拌并加熱回流18小時。過濾除去催化劑并將濾液蒸發(fā)。殘余物在二氯甲烷和水之間分配并將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。于是獲得標題化合物(0.145g)；NMR光譜(DMSOd6)2.23(s，3H)，3.24(m，4H)，3.83(m，4H)，6.68(m，1H)，7.2(m，1H)，7.3(m，1H)，7.43(m，2H)，7.5(m，1H)，7.61(m，1H)，7.88(m，1H)，8.28(m，1H)，8.57(s，1H)，9.06(s，1H)，10.18(s，1H)；質譜M+H+390。
實施例54-5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]-6-(3-吡咯烷-1-基丙基氨基)嘧啶將4-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]-6-氯嘧啶(0.114g)、3-吡咯烷-1-基丙基胺(0.95ml)、N，N-二-異丙基乙基胺(0.063ml)和正丁醇(2ml)的混合物攪拌并加熱回流18小時。將混合物蒸發(fā)并將此殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用10∶1乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫劑。于是獲得標題化合物(0.124g)；NMR光譜(DMSOd6)1.59(m，6H)，2.15(s，3H)，2.34(m，6H)，2.93(s，6H)，3.14(m，2H)，6.72(m，1H)，6.89(m，1H)，7.2(m，4H)，7.3(m，1H)，7.5(m，1H)，7.72(m，1H)，7.96(m，1H)，8.16(s，1H)，10.02(s，1H)；質譜M+H+474。
實施例6用與實施例1所述的類似方法，適當的4-氯嘧啶與適當的苯胺反應得到下表中描述的化合物。除非另行說明，各苯胺起始物或商購或由已知物通過標準方法容易地制備。
表II
注(a)將該反應混合物蒸發(fā)并將此殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用3∶1異己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑。所得產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，3.52(m，4H)，3.71(m，4H)，6.49(m，1H)，7.21(s，1H)，7.27(m，1H)，7.57(m，1H)，7.72(m，1H)，8.08(m，1H)，8.26(m，1H)，9.97(s，1H)，10.30(s，1H)；質譜M+H+425 & 427。
用作起始物的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-(4-嗎啉基)吡啶-4-甲酰胺制備如下將三乙胺(31.8ml)加入到攪拌的4-甲基-3-硝基苯胺(15.8g)、2-氯吡啶-4-羰基氯(20g)和二氯甲烷(1L)的混合物中，并將所得混合物室溫下攪拌16小時。分離沉淀，用飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷洗滌并在40℃下真空干燥。于是得到2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺(10.2g)。此有機濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用二氯甲烷研磨，分離所得固體并在40℃下真空干燥。于是得到第二批(8.13g)的2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺；NMR光譜(DMSOd6)2.48(s，3H)，7.51(d，1H)，7.86(m，1H)，7.96(m，2H)，8.49(m，1H)，8.64(m，1H)，10.85(s，1H)；質譜M+H+292 and 294。
將所制備的吡啶-4-甲酰胺和嗎啉(250ml)的混合物攪拌并加熱至100℃，保持18小時。將此混合物倒入水中(250ml)并攪拌10分鐘。加入二氯甲烷(30ml)并將所得混合物攪拌30分鐘。分離所得固體，用二氯甲烷洗滌并在40℃真空烘箱中干燥，保持18小時。于是得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-(4-嗎啉基)吡啶-4-甲酰胺(17.34g)；NMR光譜(DMSOd6)2.48(s，3H)，3.52(m，4H)，3.71(m，4H)，7.1(d，1H)，7.25(s，1H)，7.49(d，1H)，7.97(m，1H)，8.29(m，1H)，8.49(m，1H)，10.62(s，1H)；質譜M+H+343。
部分(8.5g)所得物質、5％鈀碳催化劑(0.85g)和甲醇(600ml)的混合物在1個大氣壓的氫氣中攪拌18小時。加入二氯甲烷(400ml)，并將該反應混合物通過硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-(4-嗎啉基)吡啶-4-甲酰胺(6.41g)；NMR光譜(DMSOd6)2.01(s，3H)；3.52(m，4H)，3.73(m，4H)，4.83(s，2H)，6.78(d，1H)，6.84(d，1H)7.04-7.08(m，2H)，7.2(s，1H)，8.24(d，1H)，9.95(s，1H)；質譜M+H+313。
(b)將該反應混合物蒸發(fā)并將此殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用極性漸增的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。所得產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.17(s，3H)，3.52(m，4H)，3.7(m，4H)，6.56(s，1H)，7.09(m，1H)，7.2(m，1H)，7.26(m，1H)，7.57(m，1H)，7.76(m，1H)，8.26(m，1H)，8.34(s，1H)，9.37(s，1H)，10.58(s，1H)；質譜M+H+425。
(c)該反應混合物加熱回流18小時。此混合物冷卻至室溫并加入過量的1M氯化氫乙醚溶液。所得混合物加熱回流24小時。冷卻后，加入異己烷并通過過濾收集沉淀的固體。得到的產物為鹽酸鹽并得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.12(s，3H)，2.21(s，3H)，3.64(m，4H)，3.73(m，4H)，7.19(d，1H)，7.28(d，1H)，7.53(s，1H)，7.6(m，1H)，7.8(s，1H)，8.23(d，1H)，8.35(s，1H)，8.92(s，1H)，10.57(s，1H)；質譜M+H+515 & 517。
(d)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)；質譜M+H+。
實施例74-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶用與實施例4描述類似的方法，6-氯-4-[2-甲基5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶與甲酸銨反應得到標題化合物固體，收率100％；NMR光譜(DMSOd6)2.23(s，3H)，3.57(m，4H)，3.77(m，4H)，6.68(m，1H)，7.16(m，1H)，7.29(m，1H)，7.3(m，1H)，7.59(m，1H)，7.88(m，1H)，8.28(m，1H)，8.33(m，1H)，8.55(s，1H)，9.09(s，1H)，10.36(s，1H)；質譜M+H+391。
實施例84-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]-2-(N-甲基哌啶-4-基氧基)嘧啶將2-氯-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶(0.13g)、4-羥基-N-甲基哌啶(0.087g)和叔丁醇鉀(1M在叔丁醇中，1.5ml)攪拌并加熱至140℃，保持1小時。此混合物在水和二氯甲烷之間分配，并將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。于是獲得標題化合物固體(0.11g)；NMR光譜(DMSOd6)1.45(m，2H)，1.88(m，2H)，1.97(m，2H)，2.05(s，3H)，2.15(s，3H)，2.23(m，2H)，3.5(m，4H)，5.7(m，4H)，4.77(m，1H)，6.28(d，1H)，6.89(m，1H)，7.1(m，1H)，7.21(m，1H)，7.24(s，1H)，7.47(m，IH)，7.9(m，1H)，7.98(d，1H)，8.25(m，1H)，8.9(s，1H)，10.24(s，1H)；質譜M+H+504。
實施例9用類似于實施例8描述的方法，適當的氯-取代的嘧啶與適當的醇反應，得到下表中描述的化合物。除非另行說明，各醇起始物或商購或由已知物通過標準方法容易地制備。
表III
注(a)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)1.74(m，2H)，2.07(s，6H)，2.17(s，3H)，2.25(t，2H)，3.51(m，4H)，3.7(m，4H)，4.17(t，2H)，6.26(d，1H)，7.1(m，IH)，7.24(s，1H)，7.25(m，1H)，7.6(m，1H)，7.88(m，1H)，8.0(d，1H)，8.27(m，1H)，8.97(s，1H)，10.28(s，1H)；質譜M+H+492。
(b)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)0.91(d，3H)，2.13(s，6H)，2.18(s，3H)，2.81(m，1H)，3.5(m，4H)，3.7(m，4H)，4.0(m，1H)，4.2(m，1H)，6.27(d，1H)，7.19(m，1H)，7.21(s，1H)，7.23(m，1H)，7.58(m，1H)，7.89(m，1H)，8.0(d，1H)，8.27(m，1H)，8.99(s，1H)，10.28(s，1H)；質譜M+H+492。
(c)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)0.88(s，6H)，2.15(s，6H)，1.18(s，3H)，3.34(s，2H)，3.52(m，4H)，3.71(m，4H)，3.94(s，2H)，6.23(d，1H)，7.1(m，1H)，7.22(s，1H)，7.24(m，1H)，7.49(m，1H)，7.91(m，1H)，8.0(d，1H)，8.28(m，1H)，9.01(s，1H)，10.29(s，1H)；質譜M+H+520。
(d)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)1.37(m，1H)，1.52(m，1H)，1.79(m，1H)，1.91-2.28(m，4H)，2.13(s，3H)，2.18(s，3H)，2.7(m，1H)，2.86(m，1H)，3.5(m，4H)，3.7(m，4H)，4.17(m，1H)，6.29(d，1H)，7.1(m，1H)，7.21(s，1H)，7.23(m，1H)，7.49(m，1H)，7.91(m，1H)，8.0(d，1H)，8.27(m，1H)，8.98(s，1H)，10.27(s，1H)；質譜M+H+518。
(e)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)0.93(s，3H)，0.97(s，3H)，1.8(m，1H)，2.05-2.36(m，3H)，2.17(s，3H)，2.55(m，1H)，2.65(m，1H)，2.75(m，1H)，3.5(m，4H)，3.7(m，4H)，5.08(m，1H)，6.3(d，1H)，7.1(m，1H)，7.21(s，1H)，7.23(m，1H)，7.5(m，1H)，7.85(m，1H)，7.99(d，1H)，8.27(m，1H)，8.97(s，1H)，10.28(s，1H)；質譜M+H+518。
(f)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)1.47(s，9H)，1.58-1.8(m，4H)，1.98(m，2H)，2.04(s，3H)，3.06(m，2H)，3.58(m，4H)，3.81(m，4H)，5.15(m，1H)，6.25(d，1H)，6.68(s，1H)，6.9(s，1H)，7.11(s，1H)，7.26(m，2H)，7.83(m，1H)，7.92(s，1H)，8.07(m，1H)，8.3(m，1H)；質譜M+H+590。
用作起始物的N-叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶或者商購，例如，購自Neosystem，F(xiàn)67100，Strasbourg，F(xiàn)rance，或由如下方法制備。將二碳酸二叔丁基酯(53.9g)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加到已冷卻至0℃的、攪拌的4-羥基哌啶(25g)、三乙胺(50ml)和二氯甲烷(250ml)的混合物中。將所得混合物升溫至室溫并攪拌18小時。將混合物蒸發(fā)并將此殘余物通過色譜在硅膠上純化，用2∶1異己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑。所得油狀物在60℃下真空干燥得到N-叔丁氧基羰基-4-羥基哌啶，為白色固體(49.1g)；NMR光譜(DMSOd6)1.39(s，9H)，1.55(m，2H)，1.78(m，2H)，2.95(m，2H)，3.76(m，2H)。
(g)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)1.47-1.63(m，3H)，1.85(m，1H)，2.1(m，2H)，2.16(s，3H)，2.25(s，3H)，2.86(m，1H)，3.51(m，4H)，3.71(m，4H)，3.99(m，1H)，4.17(m，1H)，6.25(d，1H)，7.09(m，1H)，7.21(s，1H)，7.23(m，1H)，7.49(m，1H)，7.67(m，1H)，8.0(d，1H)，8.27(m，1H)，9.0(s，1H)，10.28(s，1H)；質譜M+H+504。
(h)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)0.92(m，1H)，1.4(m，1H)，1.6(m，3H)，1.79(t，1H)，1.9(m，1H)，2.08(s，3H)，2.18(s，3H)，2.69(m，1H)，3.35(m，1H)，3.52(m，4H)，3.7(m，4H)，4.03(m，2H)，6.27(d，1H)，7.10(m，1H)，7.20(s，1H)，7.22(m，1H)，7.47(m，1H)，7.92(m，1H)，8.0(d，1H)，8.27(m，1H)，8.99(s，1H)，10.28(s，1H)；質譜M+H+518。
(i)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)1.09(t，1H)，1.81(t，1H)，1.98(t，1H)，2.08(s，3H)，2.17(s，3H)，2.19(s，3H)，2.29(m，1H)，2.61(m，3H)，3.52(m，4H)，3.71(m，4H)，4.05(m，1H)，4.3(m，1H)，6.27(d，1H)，7.1(m，1H)，7.21(s，1H)，7.23(m，1H)，7.5(m，1H)，7.9(m，1H)，8.0(d，1H)，8.27(m，1H)，9.0(s，1H)，10.28(s，1H)；質譜M+H+533。
(j)該反應混合物加熱至140℃，保持4小時。將混合物蒸發(fā)并將此殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用極性漸增的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。所得物質用乙醚研磨。所得產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)0.76(t，3H)，1.3(m，2H)，1.53(m，2H)，1.92(m，4H)，2.06(m，2H)，2.17(s，3H)，2.63(m，2H)，3.51(m，4H)，3.69(m，4H)，4.76(m，1H)，6.27(d，1H)，7.11(d，1H)，7.22(m，2H)，7.45(m，1H)，7.94(d，1H)，7.98(d，1H)，8.26(d，1H)，8.91(s，1H)，10.21(s，1H)；質譜M+H+532。
用作起始物的4-羥基-N-丙基哌啶制備如下將1-碘代丙烷(22ml)在15分鐘內滴加到攪拌的4-羥基哌啶(20g)的丙酮(250ml)懸浮液中，并將所得混合物室溫下攪拌20小時。將混合物蒸發(fā)并將此殘余物在乙醚和2N氫氧化鈉水溶液之間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到4-羥基-N-丙基哌啶，為油狀物(19.6g)；NMR光譜(DMSOd6)0.82(t，3H)，1.16(m，4H)，1.66(m，2H)，1.91(m，2H)，2.06(t，2H)，2.64(m，2H)，3.38(m，1H)，4.45(d，1H)；質譜M+H+144。
實施例10用類似于實施例5描述的方法，適當的氯代嘧啶與適當的胺反應得到下表中描述的化合物。除非另行說明，各胺起始物或商購或由已知物通過標準方法容易地制備。
表IV
注(a)產物得到下列數據質譜M+H+476。
(b)產物得到下列數據質譜M+H+504。
(c)產物得到下列數據質譜M+H+492。
(d)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.13(s，3H)，2.16(s，3H)，2.27(m，4H)，3.52(m，4H)，3.62(m，4H)，3.72(m，4H)，5.92(m，(m，4H)，4.6(m，1H)，5.89(d，1H)，6.25(s，1H)，6.9(d，1H)，7.1(s，1H)，7.24(m，1H)，7.32(m，1H)，7.85(m，1H)，8.0(d，1H)，8.3(d，1H)；質譜M+H+517。
(j)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)0.96(t，3H)，1.4(m，2H)，1.6(m，2H)，1.88(m，2H)，2.28(s，3H)，2.3(m，4H)，3.58(m，4H)，5.82(m，4H)，4.03(m，1H)，5.11(m，1H)，5.92(m，1H)，6.3(s，1H)，6.94(m，1H)，7.1(s，1H)，7.2(m，1H)，7.28(s，1H)，7.6(m，1H)，7.93(m，1H)，8.28(m，1H)，8.54(m，1H)；質譜M+H+517。
(k)產物得到下列數據質譜M+H+517。
(l)用作起始物的2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基胺公開于ChemicalAbstracts，volume 108，文摘號151535。產物得到如下數據質譜M+H+528。
(m)產物得到下列數據質譜M+H+518。
(n)用作起始物的2-咪唑-1-基乙基胺，公開于J.MedicinalChemistry.1986，29，523-530。產物得到下列數據質譜M+H+500。
(o)用作起始物的3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基胺，公開于J.Medicinal Chemistry，1986，29，523-530。產物得到下列數據質譜M+H+515。
(p)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)1.59(m，6H)，2.18(s，3H)，2.3(m，6H)，3.19(m，2H)，3.51(m，4H)，3.71(m，4H)，5.87(m，1H)，7.09(m，1H)，7.18(m，1H)，7.22(m，1H)，7.43(m，1H)，7.77(m，1H)，7.92(m，1H)，8.26(m，1H)，8.31(s，1H)，10.17(s，1H)；質譜M+H+517。
(q)產物得到下列數據質譜M+H+531。
(r)產物得到下列數據質譜M+H+517。
(s)產物得到下列數據質譜M+H+514。
(t)產物得到下列數據質譜M+H+533。
(u)產物得到下列數據質譜M+H+519。
(v)產物得到下列數據質譜M+H+519。
(w)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.57(s，3H)，2.28(m，2H)，2.23(m，2H)，3.52(m，4H)，3.72(m，4H)，5.86(m，1H)，6.32(m，1H)，7.08(m，1H)，7.18(m，1H)，7.21(m，1H)，7.47(m，1H)，7.79(m，1H)，7.85(m，1H)，8.27(m，1H)，8.41(s，1H)，10.17(s，1H)；質譜M+H+479。
(x)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.57(s，3H)，2.28(m，2H)，2.23(m，2H)，3.52(m，4H)，3.72(m，4H)，5.86(m，1H)，6.32(m，1H)，7.08(m，1H)，7.18(m，1H)，7.21(m，1H)，7.47(m，1H)，7.79(m，1H)，7.85(m，1H)，8.27(m，1H)，8.41(s，1H)，10.17(s，1H)；質譜M+H+505。
(y)用作起始物的4-咪唑-1-基丁基胺公開于J.MedicinalChemistry，1987，30，185-193。產物得到下列數據質譜M+H+528。
(z)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)1.66(m，2H)，2.86(m，4H)，2.12(m，2H)，2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，2.83(s，3H)，2.9(m，2H)，3.57(m，4H)，3.82(m，4H)，5.79(s，1H)，6.38(s，1H)，6.89(m，1H)，7.07(m，1H)，7.14(m，1H)，7.22(m，1H)，7.92(m，1H)，8.03(s，1H)，8.3(m，1H)；質譜M+H+517。
(aa)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)1.06(m，3H)，1.52(m，2H)，1.72(m，4H)，2.26(s，3H)，2.28(m，6H)，2.59(m，1H)，3.58(m，4H)，3.83(m，4H)，5.58(s，1H)，6.3(s，1H)，6.92(m，1H)，7.1(m，1H)，7.22(m，1H)，7.33(m，1H)，7.78(m，1H)，7.88(s，1H)，8.18(s，1H)，8.31(m，1H)；質譜M+H+517。
(bb)產物得到下列數據質譜M+H+514。
(cc)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)1.61(m，2H)，2.12(s，3H)，2.17(s，3H)，2.28(m，5H)，3.13(m，2H)，3.52(m，4H)，3.72(m，4H)，5.46(s，1H)，6.78(m，1H)，7.1(m，1H)，7.19(m，1H)，7.23(m，1H)，7.5(m，1H)，7.74(m，1H)，7.98(m，1H)，8.2(m，1H)，8.27(m，1H)，10.25(s，1H)；質譜M+H+546。
(dd)產物得到下列數據質譜M+H+547。
用作起始物的N-(3-甲基氨基丙基)嗎啉通過將甲胺氣體通入3-(4-嗎啉基)丙基氯(3.27g)的乙醇(30ml)溶液中10分鐘制備。所得混合物放置1小時，再蒸發(fā)。殘余的油狀物用乙醚研磨并將所得固體真空干燥。于是得到所需的起始物(1.58g)。
(ee)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)1.62(m，6H)，2.15(s，3H)，2.36(m，6H)，3.14(m，2H)，3.52(m，4H)，3.72(m，4H)，6.72(m，1H)，7.08(m，1H)，7.2(m，1H)，7.22(s，1H)，7.48(m，1H)，7.76(m，1H)，7.96(s，1H)，8.17(s，1H)，8.26(m，1H)；質譜M+H+517。
(ff)產物得到下列數據質譜M+H+505。
(gg)產物得到下列數據質譜M+H+519。
(hh)產物得到下列數據質譜M+H+519。
(ii)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)1.56(m，2H)，2.09(s，6H)，2.17(s，3H)，3.14(m，2H)，3.5(m，4H)，3.7(m，4H)，5.46(s，1H)，6.75(m，1H)，7.08(m，1H)，7.2(m，1H)，7.23(m，1H)，7.5(m，1H)，7.75(m，1H)，7.98(m，1H)，8.2(m，1H)，8.24(m，1H)，10.24(s，1H)；質譜M+H+491。
(jj)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)1.63(t，2H)，1.87(t，2H)，2.16(s，3H)，3.19(t，4H)，3.3(t，4H)，3.51(m，4H)，3.7(m，4H)，5.47(s，1H)，6.74(m，1H)，7.1(m，1H)，7.2(m，1H)，7.22(s，1H)，7.5(m，1H)，7.73(m，1H)，7.98(s，1H)，8.26(m，2H)，10.24(s，1H)；質譜M+H+531。
實施例114-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶將三氟乙酸(5ml)加入到2-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶(0.212g)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并將所得混合物室溫下攪拌2小時。將混合物蒸發(fā)并將此殘余物在二氯甲烷和水之間分配。水相通過離子交換柱(isolute SCX柱，得自International SorbentTechnology Limited，Hengoed，Mid-Glamorgan，UK)，用99∶1甲醇和飽和氫氧化銨水溶液的混合物作為洗脫劑。所得產物用乙醚研磨，于是獲得標題化合物固體(0.065g)；NMR光譜(DMSOd6)1.2(m，2H)，1.87(m，2H)，2.17(s，3H)，2.19(s，3H)，2.27(m，2H)，2.95(m，2H)，3.5(m，4H)，3.7(m，4H)，4.85(m，1H)，6.27(d，1H)，7.1(m，1H)，7.21(s，1H)，7.23(m，1H)，7.5(m，1H)，7.9(m，1H)，8.0(d，1H)，8.27(m，1H)，9.0(s，1H)，10.28(s，1H)；質譜M+H+490。
實施例124-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]-2-(哌嗪-1-基氧基)嘧啶三鹽酸鹽將2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶(0.184g)和氯化氫的乙酸乙酯(20ml)飽和溶液的混合物室溫下攪拌2小時。收集所得沉淀并用乙醚洗滌。于是獲得標題化合物(0.248g)；NMR光譜(DMSOd6)2.22(s，3H)，3.2(m，4H)，3.65(m，4H)，3.72(m，4H)，3.95(m，4H)，7.2(d，1H)，7.28(d，1H)，7.49(m，1H)，7.58(s，1H)，7.9(d，1H)，8.14(m，1H)，8.2(d，1H)，9.5(m，1H)，10.5(s，1H)，10.75(s，1H)；質譜M+H+475。
實施例132-烯丙基氨基-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶將2-氯-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶(0.2g)和烯丙基胺(0.4ml)的混合物攪拌并加熱回流18小時。將混合物蒸發(fā)并將此殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。于是獲得標題化合物固體(0.135g)；NMR光譜(DMSOd6)2.17(s，3H)，3.5(m，4H)，3.7(m，4H)，3.82(m，2H)，4.95(m，1H)，5.05(m，1H)，5.85(m，2H)，6.57(brm，1H)，7.07(m，1H)，7.17(m，2H)，7.43(m，1H)，7.78(m，1H)，7.87(br m，1H)，8.24(m，1H)，8.37(s，1H)，10.18(s，1H)；質譜M+H+446。
實施例142-(N-烯丙基-N-甲基氨基)-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶將2-氯-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶(0.2g)和N-烯丙基-N-甲基胺(0.25ml)的混合物攪拌并加熱至75℃，保持3小時。此混合物冷卻至室溫并通過柱色譜在硅膠上純化，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。所得油狀物用異己烷和乙醚的混合物乙醚。于是獲得標題化合物固體(0.055g)；NMR光譜(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.95(s，3H)，3.5(m，4H)，3.7(m，4H)，4.1(d，2H)，5.04(m，2H)，5.75(m，1H)，5.91(m，1H)，7.07(m，1H)，7.17(m，2H)，7.19(m，1H)，7.86(m，1H)，7.98(m，1H)，8.25(m，1H)，8.42(s，1H)，10.17(s，1H)；質譜M+H+460。
實施例152-異丙基氨基-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶將2-氯-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶(0.2g)和異丙基胺(5ml)的混合物在密封的試管中加熱至100℃，保持24小時。將混合物蒸發(fā)并將此殘余物在二氯甲烷和水之間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。所得固體用叔丁基甲基醚重結晶得到標題化合物(0.145g)；NMR光譜(DMSOd6)1.04(s，3H)，1.06(s，3H)，2.17(s，3H)，3.5(m，4H)，3.7(m，4H)，3.97(m，1H)，5.82(m，1H)，6.2(br m，1H)，7.07(m，1H)，7.19(m，2H)，7.45(m，1H)，7.78(m，1H)，7.87(br m，1H)，8.25(m，1H)，8.31(s，1H)，10.18(s，1H)；質譜M+H+448。
實施例162-氨基-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶將2-烯丙基氨基-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶(0.151g)、甲磺酸(0.1ml)和30％鈀碳(0.034g)在DMA(1ml)中的混合物攪拌并加熱至140℃，保持24小時。此混合物冷卻至室溫并過濾。將二氯甲烷和異己烷的混合物加入到此濾液中。分離所得沉淀，并通過柱色譜在硅膠上純化，用89∶10∶1二氯甲烷、甲醇和飽和氫氧化銨水溶液的混合物作為洗脫劑。于是獲得標題化合物固體(0.01g)；NMR光譜(DMSOd6)2.16(s，3H)，3.47(m，4H)，3.7(m，4H)，4.78(br m，4H)，5.98(m，1H)，7.01(m，1H)，7.16(m，2H)，7.39(m，1H)，7.65(m，1H)，7.72(m，1H)，8.17(m，1H)；質譜M+H+406。
實施例172-(3-二甲基氨基-2-羥基丙基氨基)-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶將甲醛(40％水溶液，0.2ml)加入到2-(3-氨基-2-羥基丙基氨基)-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶(0.1g)和氰基硼氫化鈉(0.04g)在3∶1乙醇和水的混合物(16ml)的懸浮液中。加入乙酸(0.5ml)使pH約為4。將此混合物室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)乙醇并將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到此殘余物中使pH為8。此混合物在二氯甲烷和水之間分配。有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到標題化合物固體(0.073g)；NMR光譜(DMSOd6)2.11(s，3H)，2.16(s，3H)，3.11(m，2H)，3.52(m，4H)，3.7(m，4H)，5.86(m，1H)，6.24(m，1H)，7.08(m，1H)，7.18(m，1H)，7.22(m，1H)，7.47(m，1H)，7.78(m，1H)，7.88(m，1H)，8.26(m，1H)，8.21(s，1H)，10.19(s，1H)；質譜M+H+507。
實施例184-[5-(3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]-2-羥基嘧啶將2-氯-4-[5-(3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]嘧啶(0.1g)和甲酸(1.0ml)的混合物攪拌并加熱至65℃，保持16小時。此混合物冷卻至室溫并倒入到稀氫氧化銨水溶液中。分離所得沉淀并用無水乙醚洗滌。于是獲得標題化合物(0.09g)；NMR光譜(DMSOd6)2.14(s，3H)，3.2(m，4H)，3.73(m，4H)，5.70(br m，1H)，6.95(m，1H)，7.09(m，IH)，7.19(m，1H)，7.25(s，1H)，7.4(m，1H)，7.5(m，1H)，7.68(m，1H)，10.14(s，1H)，10.5(broad s，1H)；質譜M+H+424。
實施例194-[5-(3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]-2-(2-呋喃基甲氧基)嘧啶將2-氯-4-[5-(3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]嘧啶(0.18g)、約1當量的2-呋喃基甲醇(0.043g)和叔丁醇鉀(1M在叔丁醇中，0.88ml)的混合物攪拌并加熱至100℃，保持2小時。此混合物在二氯甲烷和水之間分配并將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用極性漸增的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑，接著用極性漸增的含1％氫氧化銨水溶液的二氯甲烷和甲醇的混合物。于是獲得標題化合物固體(0.17g)；NMR光譜(DMSOd6)2.17(s，3H)，3.2(m，4H)，3.73(m，4H)，5.01(s，2H)，6.29(d，1H)，6.42(m，2H)，6.97(m，1H)，7.1(m，1H)，7.24(m，2H)，7.49(d，1H)，7.63(s，1H)，7.87(s，1H)，8.03(d，1H)，9.03(s，1H)，10.14(s，1H)；質譜M+H+504。
實施例202-(3-呋喃基甲氧基)-4-{5-[3-(3-呋喃基甲氧基)-5-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯氨基}嘧啶將2-氯-4-[5-(3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)2-甲基苯氨基]嘧啶(0.18g)、約2.5當量的3-呋喃基甲醇(0.098g)和叔丁醇鉀(1M在叔丁醇中，2.0ml)攪拌并加熱至140℃，保持2小時。此混合物在二氯甲烷和水之間分配并將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用極性漸增的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑，接著用極性漸增的含1％氫氧化銨水溶液的二氯甲烷和甲醇的混合物。于是獲得標題化合物固體(0.08g)；NMR光譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，3.16(m，4H)，3.74(m，4H)，4.99(s，2H)，5.1(s，2H)，6.27(d，1H)，6.49(s，1H)，6.56(s，1H)，6.7(s，1H)，7.01(s，1H)，7.06(s，1H)，7.22(d，1H)，7.5(d，1H)，7.59(s，1H)，7.64(d，1H)，7.78(s，1H)，7.88(s，1H)，8.02(d，1H)，9.0(s，1H)，10.04(s，1H)；質譜M+H+582。
實施例21除非另行說明，如果適當用類似于實施例19或實施例20的方法，適當的氯取代的嘧啶與約1個當量的或2.5當量的適當的醇反應，得到下表中描述的化合物。除非另行說明，各醇起始物是商購的或由已知物通過標準方法容易地制備。
表V
注(a)產物得到下列數據NMR光譜(CDCl3)1.77(s，3H)，3.13(m，4H)，3.8(m，4H)，5.17(s，2H)，5.59(s，2H)，6.24(d，1H)，6.6(s，1H)，6.68(s，1H)，7.13(m，1H)，7.19(m，2H)，7.44(d，1H)，7.54(d，1H)，7.68(m，2H)，8.11(m，2H)，8.34(d，1H)，8.58(d，1H)，9.06(s，1H)；質譜M+H+604。
(b)產物得到下列數據NMR光譜(CDCl3)2.16(s，3H)，3.17(m，4H)，3.74(m，4H)，5.19(s，2H)，5.31(s，2H)，6.3(d，1H)，6.78(s，1H)，7.04(s，1H)，7.08(s，1H)，7.24(d，1H)，7.43(m，1H)，7.49(m，1H)，7.77(d，1H)，7.9(m，2H)，8.49(d，1H)，8.55(d，1H)，8.61(s，1H)，8.69(s，1H)，9.07(s，1H)，10.09(s，1H)；質譜M+H+604。
(c)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.14(s，3H)，2.21(s，3H)，3.15(m，4H)，3.62(m，4H)，5.15(s，2H)，5.27(s，2H)，6.27(d，1H)，6.79(s，1H)，7.02(s，1H)，7.08(s，1H)，7.13(m，2H)，7.17(m，2H)，7.31(d，1H)，7.51(m，1H)，7.62(t，1H)，7.7(m，1H)，7.83(s，1H)，8.01(d，1H)，9.03(s，1H)，10.04(s，1H)；質譜M+H+632。
用作起始物的6-甲基吡啶-2-基甲醇可以用Heterocycles，1986，24，2169-2172中描述的方法制備。
(d)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.13(s，3H)，3.2(m，4H)，3.73(m，4H)，5.31(s，2H)，6.3(d，1H)，6.96(d，1H)，7.11(d，1H)，7.26(m，4H)，7.49(d，2H)，7.87(s，1H)，8.01(d，1H)，8.48(m，2H)，9.05(s，1H)；質譜M+H+515。
(e)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，3.2(m，4H)，3.73(m，4H)，5.33(s，2H)，6.29(d，1H)，6.96(m，1H)，7.1(m，1H)，7.24(m，3H)，7.35(d，1H)，7.74(m，1H)，7.84(m，1H)，8.01(d，1H)，8.49(d，1H)，9.04(s，1H)，10.13(s，1H)；質譜M+H+515。
(f)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，3.2(m，4H)，3.73(m，4H)，5.3(s，2H)，6.3(d，1H)，6.96(m，1H)，7.1(m，1H)，7.24(m，2H)，7.34(m，1H)，7.49(m，1H)，7.75(d，1H)，7.89(s，1H)，8.03(d，1H)，8.48(m，1H)，8.57(s，1H)，9.04(s，1H)，10.13(s，1H)；質譜M+H+515。
(g)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.41(s，3H)，3.2(m，4H)，3.72(m，4H)，5.27(s，2H)，6.28(d，1H)，6.96(m，1H)，7.12(m，3H)，7.24(m，2H)，7.52(m，1H)，7.62(t，1H)，7.85(d，1H)，8.01(d，1H)，9.04(s，1H)，10.12(s，1H)；質譜M+H+529。
(h)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.17(s，3H)，3.19(m，4H)，3.55(s，3H)，3.73(m，4H)，5.28(s，2H)，6.34(d，1H)，6.93(s，1H)，6.96(m，1H)，7.09(m，2H)，7.49(m，1H)，7.94(m，1H)，8.04(d，1H)，9.04(s，1H)，10.15(s，1H)；質譜M+H+552。
用作起始物的5-氯-1-甲基咪唑-2-基甲醇可以用J.Chem.Soc.，1927，3132中描述的方法制備。
(i)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.18(s，3H)，3.17(m，4H)，3.64(s，3H)，3.73(m，4H)，5.29(s，2H)，6.34(d，1H)，6.78(s，1H)，6.95(m，1H)，7.08(m，2H)，7.12(s，1H)，7.22(m，2H)，7.97(m，1H)，8.04(d，1H)，9.01(s，1H)，10.02(s，1H)；質譜M+H+518。
用作起始物的1-甲基咪唑-2-基甲醇可以用J.Chem.Soc.，1927，3135中描述的方法制備。
(j)產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)2.16(s，3H)，3.2(m，4H)，3.73(m，4H)，5.56(s，2H)，6.32(d，1H)，6.96(m，1H)，7.1(m，2H)，7.23(m，2H)，7.51(m，1H)，7.69(m，1H)，7.97(m，1H)，7.76(m，1H)，7.86(m，1H)，8.04(d，1H)，9.12(s，1H)，10.13(s，1H)；質譜M+H+521。
用作起始物的2-噻唑基甲醇可以用J.Org.Chem.，1995，60，4749中描述的方法獲得。
(k)用類似于實施例20描述的方法，但是加入2.5當量的3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙醇，且反應溫度為140℃，只是2-氯基團被替換。產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)0.86(s，6H)，2.13(s，6H)，2.18(s，3H)，3.21(m，4H)，3.27(s，2H)，3.73(s，4H)，3.98(s，2H)，6.17(d，1H)，6.95(m，1H)，7.12(m，2H)，7.22(m，1H)，7.36(m，1H)，8.03(s，1H)，8.06(d，1H)，8.58(s，1H)，10.04(s，1H)；質譜M+H+537。
(l)用類似于實施例20的方法，但是加入4當量的4-羥基-N-甲基哌啶，且反應溫度為140℃，保持7小時，3-氟基團只是部分被替換。該反應混合物通過柱色譜在硅膠上純化，用極性漸增的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑，接著用極性漸增的含1％氫氧化銨水溶液的二氯甲烷和甲醇的混合物。于是依次獲得了化合物No.12；NMR光譜(DMSOd6)1.57(m，2H)，1.82-2.06(m，4H)，2.04(s，3H)，2.17(s，3H)，2.48(m，1H)，3.17(m，1H)3.21(m，4H)，3.73(m，4H)，4.77(m，1H)，6.27(d，1H)，6.96(m，1H)，7.13(m，1H)，7.2(d，1H)，7.27(s，1H)，7.46(d，1H)，7.9(s，1H)，7.99(d，1H)，8.9(s，1H)，10.11(s，1H)；質譜M+H+521；和化合物No.13；NMR光譜(DMSOd6)1.62(m，4H)，1.83-2.22(m，8H)，2.05(s，3H)，2.16(s，6H)，2.54(m，4H)，3.16(m，4H)，3.73(m，4H)，4.22(m，1H)，4.77(m，1H)，6.27(d，1H)，6.64(s，1H)，6.95(s，1H)，7.04(s，1H)，7.19(d，1H)，7.46(d，1H)，7.9(s，1H)，7.99(d，1H)，8.9(s，1H)，10.0(s，1H)；質譜M+H+615。
(m)使用類似于實施例20的方法，用2.5當量的4-羥基-N-丙基哌啶，且反應溫度為140℃。產物得到下列數據NMR光譜(DMSOd6)0.76(t，3H)，1.28(m，2H)，1.53(m，2H)，1.92(m，4H)，2.04(m，2H)，2.17(s，3H)，2.60(m，2H)，3.16(m，4H)，3.74(m，4H)，4.76(m，1H)，6.28(d，1H)，7.12(d，1H)，7.19(d，1H)，7.35(m，2H)，7.44(m，2H)，7.93(s，1H)，7.97(d，1H)，8.87(s，1H)，10.05(s，1H)；質譜M+H+531。
實施例224-[2-甲基-5-(3-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)苯氨基]-2-[2-(N-甲基吡咯烷2-基)乙基氨基]嘧啶將2-氯-4-[2-甲基-5-(3-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)苯氨基]嘧啶(0.64g)、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙基胺(0.44ml)、N，N-二-異丙基乙基胺(0.52ml)和正丁醇(7ml)的混合物攪拌并加熱至100℃，保持18小時。將混合物蒸發(fā)并將此殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用極性漸增的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑，接著用極性漸增的含1％氫氧化銨水溶液的二氯甲烷和甲醇的混合物。于是獲得標題化合物固體(0.33g)；NMR光譜(DMSOd6)1.44(m，2H)，1.62(m，2H)，1.88(m，2H)，2.15(s，3H)，2.31(m，4H)，3.04(m，2H)，3.17(m，5H)，3.74(m，4H)，5.88(d，1H)，6.5(m，1H)，7.13(m，2H)，7.34(m，2H)，7.44(m，2H)，7.77(d，1H)，7.9(m，1H)，8.37(s，1H)，10.04(s，1H)；質譜M+H+516。
實施例234-[5-(3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]-2-(4-嗎啉基)嘧啶將4-[5-(3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]-2-甲硫基嘧啶(0.228g)和嗎啉(1ml)的混合物攪拌并加熱至150℃，保持10天。將該反應混合物冷卻至室溫并倒入水(10ml)中。過濾收集所得沉淀并在60℃烘箱中真空干燥16小時。于是獲得標題化合物(0.175g)；NMR光譜(DMSOd6)2.18(s，3H)，3.21(m，4H)，3.59(m，8H)，3.74(m，4H)，5.98(d，1H)，6.96(m，1H)，7.09(m，1H)，7.18(m，1H)，7.26(m，1H)，7.38(m，1H)，7.89(d，1H)，8.01(m，1H)，8.49(s，1H)，10.07(s，1H)；質譜M+H+493。
實施例242-氯-4-[5-(4-二苯并呋喃基羰基氨基)-2-甲基苯氨基]嘧啶將N-(3-氨基-4-甲基苯基)二苯并呋喃-4-甲酰胺(1.5g)、2，4-二氯嘧啶(1.4g)、N，N-二-異丙基乙基胺(2.9ml)和正丁醇(70ml)的混合物攪拌并加熱至120℃，保持76小時。將混合物蒸發(fā)并將此殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用極性漸增的異己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑。所得物質用乙酸乙酯研磨。于是獲得標題化合物(0.83g)；NMR光譜(DMSOd6)2.17(s，3H)，6.53(d，1H)，7.31(d，1H)，7.43-7.65(m，4H)，7.79(m，2H)，7.84(d，1H)，8.1(d，1H)，8.21(d，1H)，8.34(d，1H)，9.62(s，1H)，10.42(s，1H)；質譜M+H+429和431。
用作起始物的N-(3-氨基-4-甲基苯基)二苯并呋喃-4-甲酰胺制備如下將二苯并呋喃-4-羰基氯[22.5g；用二苯并呋喃-4-甲酸(J.Chem.Soc.Perkin I，1998，457-465)和草酰氯用常規(guī)方法反應制備]的二氯甲烷(150ml)溶液滴加到攪拌的、已冷卻至0℃的4-甲基-3-硝基苯胺(13.5g)、三乙胺(24.8ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中。將所得混合物室溫下攪拌18小時。將混合物蒸發(fā)并將此殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液中分配。將有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用異己烷研磨，分離所得固體并在65℃下真空干燥18小時。于是得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)二苯并呋喃-4-甲酰胺(30.6g)；NMR光譜(DMSOd6)2.5(s，3H)，7.54(m，4H)，7.81(m，1H)，7.98(m，1H)，7.99(m，1H)，8.23(m，1H)，8.36(m，1H)，9.79(m，1H)；質譜M+H+347。
將N-(4-甲基-3-硝基苯基)二苯并呋喃-4-甲酰胺(23.7g)、10％鈀碳催化劑(2.5g)和甲醇(1L)的混合物在常壓的氫氣中攪拌21小時。加入二氯甲烷(500ml)，并該反應混合物通過硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)并將此殘余物在異己烷和乙酸乙酯的混合物中攪拌30分鐘。分離所得固體，用乙醚洗滌并在65℃下真空干燥18小時。于是得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)二苯并呋喃-4-甲酰胺(31.1g)；NMR光譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，5.1(s，2H)，6.89(m，2H)，7.19(d，1H)，7.5(m，3H)，7.82(m，2H)，8.2(m，1H)，8.29(m，1H)，10.05(s，1H)；質譜M+H+317。
實施例254-[5-(4-二苯并呋喃基羰基氨基)-2-甲基苯氨基]-2-(N-甲基哌啶-4-基氧基)嘧啶用類似于實施例8描述的方法，2-氯4-[5-(4-二苯并呋喃基羰基氨基)-2-甲基苯氨基]嘧啶與4-羥基-N-甲基哌啶反應。將該反應混合物蒸發(fā)并將此殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用極性漸增的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑，接著用極性漸增的含1％氫氧化銨水溶液的二氯甲烷和甲醇的混合物。于是獲得標題化合物；NMR光譜(DMSOd6)1.56(m，2H)，1.84-2.1(m，4H)，1.97(s，3H)，2.17(s，3H)，2.53(m，2H)，4.78(m，1H)，6.22(d，1H)，7.18(d，1H)，7.387.58(m，4H)，7.77(d，1H)，7.86(m，2H)，7.93(d，1H)，8.19(d，1H)，8.28(d，1H)；質譜M+H+507。
實施例264-[5-(4-二苯并呋喃基羰基氨基)-2-甲基苯氨基]-2-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)嘧啶用類似于實施例8描述的方法，2-氯4-[5-(4-二苯并呋喃基羰基氨基)-2-甲基苯氨基]嘧啶與3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙醇反應。將該反應混合物蒸發(fā)并將此殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用極性漸增的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑，接著用極性漸增的含1％氫氧化銨水溶液的二氯甲烷和甲醇的混合物。于是獲得標題化合物；NMR光譜(DMSOd6)0.85(s，6H)，2.14(s，6H)，2.18(s，2H)，3.94(s，2H)，6.22(d，1H)，7.23(d，1H)，7.4-7.58(m，4H)，7.78(d，1H)，7.84(d，1H)，7.96(m，2H)，8.2(d，1H)，8.31(d，1H)；質譜M+H+524。
實施例274-[5-(4-二苯并呋喃基羰基氨基)-2-甲基苯氨基]-2-甲氧基嘧啶將2-氯-4-[5-(4-二苯并呋喃基羰基氨基)-2-甲基苯氨基]嘧啶(0.1g)、甲醇(2ml)和2M氯化氫的乙醚溶液(0.5ml)的混合物攪拌并加熱至70℃，保持24小時。該反應蒸發(fā)并將此殘余物通過柱色譜在硅膠上純化，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。于是獲得標題化合物固體(0.025g)；NMR光譜(DMSOd6)2.26(s，3H)，3.85(s，3H)，6.36(d，1H)，7.34(m，1H)，7.46-7.7(m，4H)，7.87(m，1H)，7.92(m，1H)，8.01(s，1H)，8.09(d，1H)，8.29(d，1H)，8.4(d，1H)，9.09(s，1H)，10.46(s，1H)；質譜M+H+425。
實施例284-[5-(3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]-2-甲基磺?；奏?-[5-(3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]-2-甲硫基嘧啶(0.4g)、過氧化氫(0.2ml)、鎢酸鈉二水合物(0.002g)在DMA(2ml)中的混合物攪拌并加熱至95℃，保持18小時。加入第二批過氧化氫(0.05ml)和鎢酸鈉二水合物(0.001g)，并此混合物加熱至95℃，再保持4小時。加入水(15ml)并分離所得沉淀，依次用水和乙醚洗滌。所得固體通過柱色譜在硅膠上純化，用極性漸增的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑。于是獲得標題化合物(0.26g)；NMR光譜(DMSOd6)2.17(s，3H)，3.22(m，4H)，3.73(m，4H)，6.71(m，1H)，6.96(m，1H)，7.19(m，1H)，7.26(m，2H)，7.54(d，1H)，7.83(s，1H)，8.34(d，1H)，9.83(s，1H)，10.18(s，1H)；質譜M+H+486。
實施例29藥物組合物下面舉例說明了本文中定義的、本發(fā)明的給人治療或預防用的代表性藥物劑型(活性組分稱為“化合物X”)(a)片劑I mg/片化合物X............................................100乳糖Ph.Eur......................................182.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉................................12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)..............................2.25硬脂酸鎂...........................................3.0(b)片劑IImg/片化合物X.............................................50乳糖Ph.Eur......................................223.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉.................................6.0玉米淀粉..........................................15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)..........................2.25硬脂酸鎂...........................................3.0
(c)片劑III mg/片化合物X...........................................1.0乳糖Ph.Eur......................................93.25交聯(lián)羧甲基纖維素鈉................................4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊).............................0.75硬脂酸鎂..........................................1.0(d)膠囊 mg/膠囊化合物X............................................10乳糖Ph.Eur......................................488.5鎂鹽..............................................1.5(e)注射劑I (50mg/ml)化合物X.......................................5.0％w/v1M氫氧化鈉溶液...............................15.0％v/v0.1M鹽酸(調節(jié)pH為7.6)聚乙二醇400...................................4.5％w/v注射用水至100％(f)注射劑II (10mg/ml)化合物X.......................................1.0％w/v磷酸鈉BP......................................3.6％w/v0.1M氫氧化鈉溶液.............................15.0％v/v注射用水加至100％(g)注射劑III(1mg/ml，緩沖至pH6)化合物X.......................................0.1％w/v磷酸鈉BP.....................................2.26％w/v枸櫞酸.......................................0.38％w/v聚乙二醇400...................................3.5％w/v注射用水加至100％
(h)氣霧劑I mg/ml化合物X...........................................10.0脫水山梨醇三油酸酯................................13.5三氯氟甲烷.......................................910.0二氯二氟甲烷.....................................490.0(i)氣霧劑II mg/ml化合物X............................................0.2脫水山梨醇三油酸酯................................0.27三氯氟甲烷........................................70.0二氯二氟甲烷.....................................280.0二氯四氟乙烷....................................1094.0(j)氣霧劑III mg/ml化合物X............................................2.5脫水山梨醇三油酸酯................................3.38三氯氟甲烷........................................67.5二氯二氟甲烷....................................1086.0二氯四氟乙烷.....................................191.6(k)氣霧劑IV mg/ml化合物X............................................2.5豆磷脂.............................................2.7三氯氟甲烷........................................67.5二氯二氟甲烷....................................1086.0二氯四氟乙烷.....................................191.6(l)軟膏 ml化合物X...........................................40mg乙醇............................................300μl水..............................................300μl1-十一烷基氮雜環(huán)庚-2-酮..........................50μl
丙二醇............................................至1ml注上述制劑可以通過藥學領域熟知的常規(guī)方法制備。片劑(a)-(c)可以通過常規(guī)腸溶包衣，例如，用鄰苯二甲酸乙酸纖維素包衣。氣霧劑(h)-(k)可以與標準的計量劑量的氣霧劑分配器結合使用，且助懸劑脫水山梨醇三油酸酯和豆磷脂可以被其它助懸劑如脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯、吐溫80、聚甘油油酸酯或油酸代替。
權利要求
1.式I的嘧啶衍生物或其藥用鹽或體內可裂解的酯， 其中m是0、1、2或3，而每個R1基團，其可以相同或不同，選自羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲?；⒓柞；?、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?，或選自下式的基團Q2-X1其中X1是價鍵或選自O、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、OC(R4)2、SC(R4)2和N(R4)C(R4)2，其中各R4是氫原子或(1-6C)烷基，而Q2是烷基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，或(R1)m是(1-3C)亞烷二氧基，且其中R1取代基內的(2-6C)亞烷基鏈中的一對相鄰碳原子任選地被選自如下的基團間隔O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)和N(R5)SO2，其中R5是氫原子或(1-6C)烷基，且其中R1上取代基內的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選地帶有1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N-((1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被蜻x自下式的基團-X2-Q3其中X2是價鍵或選自O和N(R7)，其中R7是氫原子或(1-6C)烷基，而Q3是芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且任何Q3基團任選地帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，且其中R1上的取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個氧代或硫代取代基，且其中R1取代基內的任何CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3基團上任選地帶有一個或多個鹵素或(1-6C)烷基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲?；?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被籖3是氫原子，鹵素或(1-6C)烷基；n是0、1或2，而各R2基團，其可以相同或不同，選自羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；p是0、1、2、3或4；且Q1是芳基或雜芳基而Q1任選地被1、2或3個取代基取代，其可以相同或不同，選自羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲?；?、甲?；?、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基(1-6C)烷磺?；被?，或被(1-3C)亞烷二氧基取代，或選自下式的基團-X3-Q4其中X3是價鍵或選自O和N(R8)，其中R8是氫原子或(1-6C)烷基，而Q4是芳基，芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且任何Q4基團任選地帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、羥基、氨基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，且其中Q1上的取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個氧代或硫代取代基，且其中Q1取代基內的(2-6C)亞烷基鏈中的一對相鄰碳原子任選地被選自如下的基團間隔O、S、SO、SO2、N(R9)、CO、CH(OR9)、CON(R9)、N(R9)CO、SO2N(R9)和N(R9)SO2，其中R9是氫原子或(1-6C)烷基，且其中Q1基團內的任何CH2或CH3基團在每個上述CH2或CH3基團上任選地帶有一個或多個鹵素或(1-6C)烷基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲?；?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基，N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?。
2.權利要求1所述的式I的嘧啶衍生物或其藥用鹽或體內可裂解的酯，其中m是0、1、2或3，而每個R1基團可相同或不同，選自羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氨基、氨基甲?；⒓谆?、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、甲基亞磺酰基、甲基磺?；?、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、烯丙基氨基、炔丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-烯丙基-N-甲基氨基、N-甲基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；鸵阴０被蜻x自下式的基團Q2-X1-其中X1是價鍵或選自O、NH和N(Me)，而Q2是芐基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、2-咪唑-1-基乙基、3-咪唑-1-基丙基、4-咪唑-1-基丁基、2-噁唑基甲基、4-噁唑基甲基、5-噁唑基甲基、2-噻唑基甲基、4-噻唑基甲基、5-噻唑基甲基、1，2，3-三唑-1-基甲基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙基、1，2，4-三唑-1-基甲基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、3-吡啶-2-基丙基、3-吡啶-3-基丙基、3-吡啶-4-基丙基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、4-嗎啉基、四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-1-基、高哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-3-基甲基、2-吡咯烷-3-基乙基、3-吡咯烷-3-基丙基、咪唑烷-1-基甲基、2-咪唑烷-1-基乙基、3-咪唑烷-1-基丙基、咪唑烷-2-基甲基、2-咪唑烷-2-基乙基、3-咪唑烷-2-基丙基、4-嗎啉基甲基、2-(4-嗎啉基)乙基、3-(4-嗎啉基)丙基、嗎啉-2-基甲基、2-嗎啉-2-基乙基、3-嗎啉-2-基丙基、嗎啉-3-基甲基、2-嗎啉-3-基乙基、3-嗎啉-3-基丙基、四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基甲基、2-(四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙基、3-(四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基甲基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪4-基)乙基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、哌啶-2-基甲基、2-哌啶-2-基乙基、3-哌啶-2-基丙基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基、3-哌啶-3-基丙基、哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基、3-哌啶-4-基丙基、高哌啶-1-基甲基、2-高哌啶-1-基乙基、3-高哌啶-1-基丙基、高哌啶-2-基甲基、2-高哌啶-2-基乙基、3-高哌啶-2-基丙基、高哌啶-3-基甲基、2-高哌啶-3-基乙基、3-高哌啶-3-基丙基、高哌啶-4-基甲基、2-高哌啶-4-基乙基、3-高哌啶-4-基丙基、哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、哌嗪-2-基甲基、2-哌嗪-2-基乙基、3-哌嗪-2-基丙基、高哌嗪-1-基甲基、2-高哌嗪-1-基乙基、3-高哌嗪-1-基丙基、高哌嗪-2-基甲基、2-高哌嗪-2-基乙基或3-高哌嗪-2-基丙基，且其中R1取代基內的(2-6C)亞烷基鏈中的一對相鄰碳原子任選地被選自如下的基團間隔O和NH，且其中R1取代基內的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選地帶有1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自羥基、氟、氯、三氟甲基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基，且其中R1上的取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個氧代取代基，且其中R1取代基內的任何CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基磺?；⒓谆被?，乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；各n和p是0；R3是氫原子或甲基；且Q1是苯基，2-呋喃基，2-噻吩基，4-噁唑基，5-異噁唑基，2-或4-咪唑基，3-或4-吡唑基，4-噻唑基，5-異噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，4-噠嗪基，4-或5-嘧啶基，2-或6-苯并呋喃基，2-或6-吲哚基，2-或6-苯并噻吩基，2-或6-喹啉基或2-或4-二苯并呋喃基；所述基團任選地帶有1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、甲氧基，乙氧基，丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、甲磺?；被?、乙磺?；被?、N-甲基甲磺?；被?、1-氮雜環(huán)丁烷基、3-吡咯啉-1-基、1-吡咯烷基、4-嗎啉基、四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、1-哌啶基、1-高哌啶基、1-哌嗪基和1-高哌嗪基，或選自下式的基團-X3-Q4其中X3是價鍵或選自O、NH和N(Me)，而Q4是苯基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-或2-咪唑基，2-、4-或5-噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，3-或4-噠嗪基，2-或4-嘧啶基或2-吡嗪基，且任何Q4基團任選地帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基，且其中Q1內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個氧代取代基，且其中Q1內的任何CH2或CH3基團在各所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
3.權利要求1所述的式I的嘧啶衍生物或其藥用鹽或體內可裂解的酯，其中m是0、1或2，而每個R1基團可相同或不同，選自羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氨基、氨基甲?；?、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基，烯丙基氨基，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-烯丙基-N-甲基氨基、N-甲基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、芐基氧基、芐基氨基、N-芐基-N-甲基氨基、2-呋喃基甲氧基、3-呋喃基甲氧基、2-咪唑-1-基乙基氨基、3-咪唑-1-基丙基氨基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基氨基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基氨基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-3-基氨基、N-甲基-N-(3-吡咯烷基)氨基、4-嗎啉基、四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、N-甲基-N-(3-哌啶基)氨基、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基、高哌啶-1-基、高哌啶-3-基氧基、高哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、吡咯烷-2-基甲基氨基、2-吡咯烷-2-基乙基氨基、3-吡咯烷-2-基丙基氨基、吡咯烷-3-基甲氧基、2-吡咯烷-3-基乙氧基、3-吡咯烷-3-基丙氧基、吡咯烷-3-基甲基氨基、2-吡咯烷-3-基乙基氨基、3-吡咯烷-3-基丙基氨基、2-咪唑烷-1-基乙氧基、3-咪唑烷-1-基丙氧基、咪唑烷-2-基甲氧基、2-咪唑烷-2-基乙氧基、3-咪唑烷-2-基丙氧基、2-咪唑烷-1-基乙基氨基、3-咪唑烷-1-基丙基氨基、2-咪唑烷-2-基乙基氨基、3-咪唑烷-2-基丙基氨基、2-(4-嗎啉基)乙氧基、3-(4-嗎啉基)丙氧基、2-(4-嗎啉基)乙基氨基、3-(4-嗎啉基)丙基氨基、嗎啉-2-基甲氧基、2-嗎啉-2-基乙氧基、3-嗎啉-2-基丙氧基、2-嗎啉-2-基乙基氨基、3-嗎啉-2-基丙基氨基、嗎啉-3-基甲氧基、2-嗎啉-3-基乙氧基、3-嗎啉-3-基丙氧基、2-嗎啉-3-基乙基氨基、3-嗎啉-3-基丙基氨基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、哌啶-2-基甲氧基、2-哌啶-2-基乙氧基、3-哌啶-2-基丙氧基、哌啶-2-基甲基氨基、2-哌啶-2-基乙基氨基、3-哌啶-2-基丙基氨基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、3-哌啶-3-基丙氧基、哌啶-3-基甲基氨基、2-哌啶-3-基乙基氨基、3-哌啶-3-基丙基氨基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、3-哌啶-4-基丙氧基、哌啶-4-基甲基氨基、2-哌啶-4-基乙基氨基、3-哌啶-4-基丙基氨基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-高哌啶-1-基乙基氨基、3-高哌啶-1-基丙基氨基、高哌啶-2-基甲氧基、高哌啶-2-基甲基氨基、高哌啶-3-基甲氧基、高哌啶-3-基甲基氨基、高哌啶-4-基甲氧基、高哌啶-4-基甲基氨基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、哌嗪-2-基甲氧基、哌嗪-2-基甲基氨基、2-哌嗪-2-基乙氧基、3-哌嗪-2-基丙氧基、2-哌嗪-2-基乙基氨基、3-哌嗪-2-基丙基氨基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙基氨基、3-高哌嗪-1-基丙基氨基、高哌嗪-2-基甲氧基或高哌嗪-2-基甲基氨基，且其中R1上的取代基內的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選地帶有1、2或3個取代基，其可以相同或不同，選自羥基、氟、氯、三氟甲基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基丙氧基、異丙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基，且其中R1上的取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個氧代取代基，且其中R1取代基內的任何CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲氧基，乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；各n和p是0；R3是甲基；且Q1是苯基或3-或4-吡啶基，其任選地帶有1、2或3個取代基，該取代基可以相同或不同，選自羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、乙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、甲磺?；被⒁一酋；被?、N-甲基甲磺?；被?、1-氮雜環(huán)丁烷基、3-吡咯啉-1-基、1-吡咯烷基、4-嗎啉基、1-哌啶基、1-高哌啶基、1-哌嗪基和1-高哌嗪基，且其中Q1基團內任何CH2或CH3基團在各所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；或其藥用鹽或體內可裂解的酯。
4.權利要求1所述的式I的嘧啶衍生物或其藥用鹽或體內可裂解的酯，其中m是0、1或2，而每個R1基團可相同或不同，選自氟、氯、溴、氨基、氨基甲?；⒓籽趸?、乙氧基、丙氧基、甲硫基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、烯丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-烯丙基-N-甲基氨基、吡咯烷-3-基氧基、4-嗎啉基、四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、N-甲基-N-(3-哌啶基)氨基、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基、高哌啶-1-基、高哌啶-3-基氧基、高哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、吡咯烷-2-基甲基氨基、2-吡咯烷-2-基乙基氨基、3-吡咯烷-2-基丙基氨基、吡咯烷-3-基甲氧基、2-吡咯烷-3-基乙氧基、3-吡咯烷-3-基丙氧基、吡咯烷-3-基甲基氨基、2-吡咯烷-3-基乙基氨基、3-吡咯烷-3-基丙基氨基、2-咪唑烷-1-基乙基氨基、3-咪唑烷-1-基丙基氨基、2-(4-嗎啉基)乙氧基、3-(4-嗎啉基)丙氧基、2-(4-嗎啉基)乙基氨基、3-(4-嗎啉基)丙基氨基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基或哌嗪-2-基甲氧基，且其中R1上的取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自羥基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基，且其中R1上的取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有一個氧代取代基，且其中R1取代基內的任何CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；各n和p是0；R3是甲基；且Q1是苯基或4-吡啶基，其任選地帶有1、2或3個取代基，取代基可以相同或不同，選自氟、氯、三氟甲基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、1-吡咯烷基、4-嗎啉基、哌啶子基、1-高哌啶基、1-哌嗪基和1-高哌嗪基，且其中Q1基團內的任何CH2或CH3基團在各所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
5.權利要求1所述的式I的嘧啶衍生物或其藥用鹽或體內可裂解的酯，其中m是1或2，而每個R1基團可相同或不同，選自氯、氨基甲?；?-二甲基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基、甲硫基、3-二乙基氨基丙基氨基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基、3-二甲基氨基-2-羥基丙基氨基、N-異丙基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、N-乙基哌啶-3-基氨基、N-甲基哌啶-4-基氨基、N-甲基-N-(N-甲基哌啶-4-基)氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、N-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基和N，N-二甲基哌嗪-2-基甲氧基；各n和p是0；R3是甲基；且Q1是苯基，其帶有1或2個取代基，取代基可以相同或不同，選自氟、三氟甲基、二甲基氨基、1-吡咯烷基、4-嗎啉基、哌啶子基、1-高哌啶基、1-哌嗪基和1-高哌嗪基，或Q1是4-吡啶基，其帶有1個選自如下的取代基二甲基氨基、1-吡咯烷基、4-嗎啉基、哌啶子基、1-高哌啶基、1-哌嗪基和1-高哌嗪基。
6.權利要求1所述的式I的嘧啶衍生物或其藥用鹽或體內可裂解的酯，其中m是0、1或2，而每個R1基團，其可以相同或不同，選自氟、氯、溴、氨基、氨基甲?；?、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、烯丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-烯丙基-N-甲基氨基、吡咯烷-3-基氧基、4-嗎啉基、四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、N-甲基-N-(3-哌啶基)氨基、N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基、高哌啶-1-基、高哌啶-3-基氧基、高哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、吡咯烷-2-基甲基氨基、2-吡咯烷-2-基乙基氨基、3-吡咯烷-2-基丙基氨基、吡咯烷-3-基甲氧基、2-吡咯烷-3-基乙氧基、3-吡咯烷-3-基丙氧基、吡咯烷-3-基甲基氨基、2-吡咯烷-3-基乙基氨基、3-吡咯烷-3-基丙基氨基、2-咪唑烷-1-基乙基氨基、3-咪唑烷-1-基丙基氨基、2-(4-嗎啉基)乙氧基、3-(4-嗎啉基)丙氧基、2-(4-嗎啉基)乙基氨基、3-(4-嗎啉基)丙基氨基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、哌啶-3-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基或哌嗪-2-基甲氧基，且其中R1上的取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有1或2個取代基，其可以相同或不同，選自羥基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基，且其中R1上取代基內的任何雜環(huán)基任選地帶有一個氧代取代基，且其中R1取代基內的任何CH2或CH3基團在每個所述CH2或CH3基團上任選地帶有1或2個甲基取代基或者選自如下的一個取代基羥基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基；各n和p是0；R3是甲基；且Q1是4-二苯并呋喃基，其任選地帶有1或2個取代基，取代基可以相同或不同，選自氟、氯、三氟甲基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
7.權利要求1所述的式I的嘧啶衍生物；或其藥用鹽或體內可裂解的酯，其中m是1，而R1基團選自氯、氨基甲?；⒓籽趸?、乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基、甲硫基、N-異丙基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、N-乙基哌啶-4-基氧基、N-丙基哌啶-4-基氧基、N-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、N-甲基哌啶-3-基甲氧基和N，N′-二甲基哌嗪-2-基甲氧基；各n和p是0；R3是甲基；且Q1是4-二苯并呋喃基，其任選地帶有1或2個取代基，取代基可以相同或不同，選自氟、氯、三氟甲基和二甲基氨基。
8.權利要求1所述的式I的嘧啶衍生物，其選自6-氨基甲?；?2-氯-4-[5-(3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]嘧啶，4-[5-(3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]-2-甲硫基嘧啶，2-氯-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶，4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]-2-(N-甲基哌啶-4-基氧基)嘧啶，2-(3-二甲基氨基丙氧基)-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶，2-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶，4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]-2-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基)嘧啶，2-[N-甲基-N-(N-甲基哌啶-4-基)氨基]-4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]嘧啶，4-[2-甲基-5-(2-(4-嗎啉基)吡啶-4-基羰基氨基)苯氨基]-2-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]嘧啶，2-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-4-[5-(3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]嘧啶，4-[5-(3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]-2-(N-甲基哌啶-4-基氧基)嘧啶，4-[5-(3-氟-5-(4-嗎啉基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯氨基]-2-(N-丙基哌啶-4-基氧基)嘧啶，4-[5-(4-二苯并呋喃基羰基氨基)-2-甲基苯氨基]-2-(N-甲基哌啶4-基氧基)嘧啶，及4-[5-(4-二苯并呋喃基羰基氨基)-2-甲基苯氨基]-2-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)嘧啶；或上述化合物的藥用鹽或體內可裂解的酯。
9.權利要求1所述的式I的嘧啶衍生物，或藥用鹽或體內可裂解酯可以通過如下方法制備(a)式II的苯胺 與式III的酸或其反應性衍生物在標準酰胺鍵形成的條件下反應，HO2C-(OH2)p-Q1III其中可變基團如權利要求1所定義，且如果需要則對其中任何官能基加以保護；(b)將活化的式V的雜芳基化合物與式VII的苯胺反應， 其中L是可置換基團， 其中可變的基團如權利要求1所定義，且其中如果需要則對任何官能基進行保護；(c)對于其中R1或Q1上的取代基是氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、被取代的(1-6C)烷基氨基、被取代的二-[(1-6C)烷基]氨基、N-連接的雜環(huán)基取代基或雜環(huán)基氨基取代基的式I的化合物或藥用鹽或體內可裂解的酯，通過適當的胺與其中R1或Q1上的取代基如果適當是適宜的可置換基團且其中其它可變的基團如權利要求1所定義的式I嘧啶衍生物反應進行制備，且如果需要則對任何官能基進行保護；(d)對于其中R1或Q1上的取代基是(1-6C)烷氧基或被取代的(1-6C)烷氧基取代基或雜環(huán)基氧基取代基的式I的化合物或藥用鹽或體內可裂解的酯，通過適當的醇與其中R1或Q1上的取代基如果適當是適宜的可置換基團且其中其它可變的基團如權利要求1所定義的式I嘧啶衍生物反應來制備，且其中如果需要則對任何官能基進行保護；(e)對于其中m是0的式I的化合物或藥用鹽或體內可裂解的酯，通過裂解其中m是1、2或3而各R1取代基是鹵素基團且其中其它可變基團如權利要求1所定義的式I化合物來制備，且其中如果需要則對任何官能基進行保護；(f)對于其中R1或Q1含有(1-6C)烷氧基或被取代的(1-6C)烷氧基、或(1-6C)烷基氨基或被取代的(1-6C)烷基氨基的式I的化合物或藥用鹽或體內可裂解的酯，通過將其中如果適當則R1或Q1含有羥基、或伯氨基、或仲氨基且其中其它可變基團如權利要求1所定義的式I嘧啶衍生物烷基化來制備，且其中如果需要則對任何官能基進行保護；(g)對于其中R1是羥基的式I的化合物或藥用鹽或體內可裂解的酯，通過將其中R1是鹵素且其中其它可變的基團如權利要求1所定義的式I化合物裂解來制備，且其中如果需要則對任何官能基進行保護；或者(h)對于其中R1是(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；氖絀的化合物或藥用鹽或體內可裂解的酯，通過氧化其中R1是(1-6C)烷硫基且其中其它可變基團如權利要求1所定義的式I化合物來制備，且其中如果需要則對任何官能基進行保護，并且隨后進行如下步驟(i)除去任何保護基；及(ii)任選地形成藥用鹽或體內可裂解的酯。
10.一種藥物組合物，其中含有權利要求1所述的式I的嘧啶衍生物或其藥用鹽或體內可裂解的酯及藥用稀釋劑或載體。
11.權利要求1所述的式I嘧啶衍生物或其藥用鹽或體內可裂解的酯在制備用于治療細胞因子介導的疾病或病癥的藥物中的用途。
12.一種治療細胞因子介導的疾病或病癥的方法，其中包括給溫血動物使用有效量的權利要求1所述的式I嘧啶衍生物或其藥用鹽或體內可裂解的酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的嘧啶衍生物或其藥用鹽或體內可裂解的酯,其中m是0－3,而各R
文檔編號C07D239/48GK1378537SQ0081414
公開日2002年11月6日 申請日期2000年10月10日 優(yōu)先權日1999年10月13日
發(fā)明者J·G·庫明 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司