專利名稱：促生長(zhǎng)素抑制素激動(dòng)劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及在下文顯示和定義的具有促生長(zhǎng)素抑制素激動(dòng)劑活性的環(huán)肽，如式(I)定義，或其藥學(xué)上可接受的鹽，含有所述肽的藥物組合物以及其作為促生長(zhǎng)素抑制素受體亞型激動(dòng)劑的用途。本發(fā)明的肽選擇性地與促生長(zhǎng)素抑制素亞型5型受體結(jié)合，并且引起來(lái)自該肽結(jié)合的促生長(zhǎng)素抑制素亞型受體的激動(dòng)劑作用。
促生長(zhǎng)素抑制素(SRIF)是一種含有3位和14位之間的二硫橋的環(huán)十四肽激素(Heiman，等人，Neuroendocrinology，45429-436(1987))。并且具有下列性質(zhì)抑制生長(zhǎng)激素(GH)和促甲狀腺激素的釋放(TSH)，抑制糊精、胰島素和胰高血糖素的釋放，減小胃液分泌和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。促生長(zhǎng)素抑制素通過氨肽酶和羧肽酶的代謝導(dǎo)致短持續(xù)時(shí)間的作用。由于天然促生長(zhǎng)素抑制素的短半衰期，已研發(fā)了各種促生長(zhǎng)素抑制素類似物，例如，用于治療肢端肥大癥。Raynor，等人，Molecular Pharmacol.43838(1993)。
已鑒定并表征了5種不同的促生長(zhǎng)素抑制素受體。Hoyer，等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，350441(1994)。促生長(zhǎng)素抑制素與五種不同的受體(SSTR)亞型結(jié)合，對(duì)于每種亞型具有較高且相等的親和性。已經(jīng)將與不同類型的促生長(zhǎng)素抑制素亞型的結(jié)合與下列癥狀和/或疾病聯(lián)系起來(lái)。(″SSTR-2″)(Raynor，等人，Molecular Pharmacol.43838(1993)；Lloyd，等人，Am.J.Physiol.268G102(1995))，而胰島素的抑制已歸因于促生長(zhǎng)素抑制素5-型受體(″SSTR-5″)(Coy，等人197366-371(1993))。2型和5型的激活已與生長(zhǎng)激素抑制和更具體的GH分泌腺瘤(肢端肥大癥)和TSH分泌腺瘤有關(guān)。2型而不是5型的激活與治療催乳激素分泌腺瘤有關(guān)。其它與促生長(zhǎng)素抑制素亞型的激活有關(guān)的適應(yīng)癥是抑制胰島素和/或胰高血糖素，更具體地是糖尿病、血管病、增生的視網(wǎng)膜病、凌晨發(fā)作(dawn)現(xiàn)象和腎??；抑制胃酸分泌，更具體地是消化性潰瘍、腸皮瘺和胰管皮瘺、過敏性腸綜合征、胃切除術(shù)后綜合征、水瀉綜合征、AIDS相關(guān)的腹瀉、化學(xué)療法引起的腹瀉、急性或慢性胰腺炎和胃腸激素分泌瘤；癌癥的治療，例如肝細(xì)胞瘤；抑制血管生成，炎性疾病的治療，例如關(guān)節(jié)炎；視網(wǎng)膜病；慢性同種異體移植物的排斥；血管成形術(shù)；預(yù)防移植血管(graft vessel)和胃腸出血。優(yōu)選具有一種對(duì)決定所需要的生物學(xué)反應(yīng)的專一促生長(zhǎng)素抑制素受體亞型有選擇性的類似物，從而，減少可能引起不希望的副反應(yīng)的與其它受體亞型之間的相互作用。
式(I)的肽是一種亞屬，它包括在待審的、1997年5月13日提交的美國(guó)申請(qǐng)No.08/855,204描述和要求保護(hù)的化合物屬中，該申請(qǐng)已部分轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明的受讓人。在美國(guó)申請(qǐng)No.08/855,204中未具體描述本申請(qǐng)式(I)化合物。令人驚奇和意料之外地，本發(fā)明式(I)化合物具有促生長(zhǎng)素抑制素激動(dòng)劑活性。這是一種意料之外和令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，由于最初發(fā)現(xiàn)美國(guó)申請(qǐng)No.08/855,204的化合物具有促生長(zhǎng)素抑制素拮抗劑活性。
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是H， A1和A3每個(gè)獨(dú)自選自以下組的氨基酸的D-或L-異構(gòu)體Phe、Tyr、Tyr(I)、Trp、3-Pal、4-Pal、Cpa和Nal；A4是L-Trp、D-Trp、L-β-甲基-Trp或D-β-甲基-Trp；A6是-NH-(CHR1)n-CO-，這里n是2、3或4；A7是L-或D-Cys；A8選自以下組的氨基酸的D-或L-異構(gòu)體Phe、Tyr、Tyr(l)、Trp、Nal、Cpa、Val、Leu、Ile、Ser和Thr；Y是NR2R3，這里R2和R3每個(gè)獨(dú)自是H或(C1-C5)烷基；R1選自H、(C1-C4)烷基和-CH2-芳基；其中所述的芳基是選擇性取代的部分，它選自苯基、1-萘基和2-萘基，其中所述的選擇性取代的部分是選擇性地以一個(gè)或多個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)自選自以下基團(tuán)(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、芳基、芳基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、-N(R4R5)、-COOH、-CON(R4R5)、鹵素、-OH、-CN和-NO2；R4和R5對(duì)于各自的情形，每個(gè)獨(dú)自是H或(C1-3)烷基；這里A2的Cys與A7的Cys通過由每個(gè)Cys的硫羥基形成的二硫鍵鍵合。
前述式(I)的肽中優(yōu)選一類肽是其中X是H；A1是L-Phe、D-Phe、L-Cpa或D-Cpa；A3是L-Tyr、L-Trp或L-3-Pal；
A4是D-Trp；A6是β-Ala或γ氨基丁酸(Gaba)；A7是L-Cys；A8是Thr、L-Trp、L-Leu或L-Nal；和R2和R3每個(gè)是H；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
剛述及的肽的優(yōu)選肽是Cpa-環(huán)(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Nal-NH2；Cpa-環(huán)(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-β-Ala-Cys)-Nal-NH2；Phe-環(huán)(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Nal-NH2；Phe-環(huán)(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Nal-NH2；Phe-環(huán)(D-Cys-Trp-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Nal-NH2；Phe-環(huán)(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Trp-NH2；D-Phe-環(huán)(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Nal-NH2；D-Phe-環(huán)(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Leu-NH2；和Phe-環(huán)-(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Thr-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
剛述及的肽的優(yōu)選肽是Cpa-環(huán)(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Nal-NH2；和Cpa-環(huán)(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-β-Ala-Cys)-Nal-NH2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于在人或其它動(dòng)物中引起促生長(zhǎng)素抑制素激動(dòng)劑反應(yīng)的藥物組合物，它包括有效量的式(I)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
又一方面，本發(fā)明提供一種在人或其它動(dòng)物中引起對(duì)其需要的促生長(zhǎng)素抑制素激動(dòng)劑反應(yīng)的方法，它包括給予人或其它的動(dòng)物有效量的式(I)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽。
進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種在人或其它動(dòng)物中選擇性地結(jié)合促生長(zhǎng)素抑制素亞型5型受體的方法，它包括給予人或其它的動(dòng)物有效量的式(I)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在又進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種對(duì)人或其它動(dòng)物需要治療的疾病或病癥的方法，它包括給予人或其它的動(dòng)物有效量的式(I)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的疾病或病癥選自庫(kù)興氏綜合征、促性腺素瘤(gonadotropinoma)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、佩吉特氏疾病、VIP腫瘤、胰島細(xì)胞增殖癥、胰島素分泌過多、促胃泌素瘤、卓林格-艾麗遜綜合征、與AIDS和其它病癥有關(guān)的分泌過多的腹瀉、過敏性腸綜合征、胰腺炎、克羅恩氏病、系統(tǒng)性硬化癥、甲狀腺癌、牛皮癬、低血壓、恐慌發(fā)作、硬皮病(sclerodoma)、小腸梗阻、胃食管回流、十二指腸胃回流、葛雷夫斯氏病、多囊卵巢疾病、上胃腸出血、假性胰腺囊腫、胰腺腹水(pancreatic ascites)、白血病、腦膜瘤、癌惡病質(zhì)、肢端肥大癥、再狹窄、肝細(xì)胞瘤、肺癌、黑素瘤、抑制快速生長(zhǎng)的實(shí)體瘤、減輕體重、治療胰島素耐藥性、綜合征X、延長(zhǎng)胰腺細(xì)胞存活、纖維樣變性、高脂血癥、高淀粉粒纖維素血癥(hyperamylinemia)、高催乳素血癥和催乳素血癥(prolactinemia)。
在還進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種抑制人或其它動(dòng)物中所需的生長(zhǎng)激素、胰島素、胰高血糖素或胰腺外分泌物分泌的方法，它包括給予人或其它動(dòng)物有效量的式(I)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種人或其它動(dòng)物中含促生長(zhǎng)素抑制素受體的細(xì)胞的體內(nèi)造影方法，它包括給予人或其它動(dòng)物式(I)的肽，條件是A1、A3或A8中的至少一個(gè)是Tyr(I)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
另一方面，本發(fā)明提供一種含促生長(zhǎng)素抑制素受體的細(xì)胞體外造影方法，它包括給予人或其它動(dòng)物式(I)的肽，條件是A1、A3或A8中的至少一個(gè)是Tyr(I)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。這種本發(fā)明的肽或以用于體內(nèi)檢測(cè)具有促生長(zhǎng)素抑制素受體的細(xì)胞(例如，癌細(xì)胞)，或者體外作為促生長(zhǎng)素抑制素受體結(jié)合試驗(yàn)中的放射性配位體。
本領(lǐng)域接受的3個(gè)字母的縮寫用于指本發(fā)明肽中的氨基酸。本文所列的式中，未顯示殘基A2側(cè)鏈上的硫羥基(即，D-Cys)和殘基A7側(cè)鏈上的硫羥基(即，L-Cys或D-Cys)之間的二硫鍵。下列氨基酸縮寫代表其之后表示的名稱Cpa＝對(duì)氯苯基丙氨酸；Nal＝β-(2-萘基))丙氨酸；3-Pal＝β-(3-吡啶基)丙氨酸；4-Pal＝β-(4-吡啶基))丙氨酸；和Gaba＝4-氨基丁酸?！?NH-(CH2)n-CO-，這里n是2、3或4″的定義包括這樣的氨基酸，如β-Ala和Gaba。
除非另有說明，氨基酸的3個(gè)字母縮寫指L-異構(gòu)體。
術(shù)語(yǔ)烷基是指包括指定直鏈或支鏈構(gòu)型長(zhǎng)度的烷基基團(tuán)。這類烷基基團(tuán)的實(shí)例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基等等。當(dāng)定義包括術(shù)語(yǔ)Co-烷基時(shí)，它表示單一共價(jià)鍵。
術(shù)語(yǔ)烯基是指包括具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵和在直鏈或支鏈構(gòu)型上指定碳原子數(shù)目的烴基。這類烯基的典型實(shí)例是乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、戊烯基、異戊烯基、己烯基、異己烯基等等。
術(shù)語(yǔ)炔基是指包括那些炔基基團(tuán)，即，具有一個(gè)或多個(gè)三鍵，在直鏈或支鏈構(gòu)型上具有指定碳原子數(shù)目的烴基。這類炔基的典型實(shí)例是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、異戊炔基、己炔基、異己炔基等等。
術(shù)語(yǔ)烷氧基是指包括在直鏈或支鏈構(gòu)型上具有指定碳原子數(shù)目的那些烷氧基。這類烷氧基的典型實(shí)例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基等等。
術(shù)語(yǔ)芳基是指包括本領(lǐng)域已知的芳環(huán)，它可以是單環(huán)或雙環(huán)，例如苯基和萘基。
術(shù)語(yǔ)鹵素是指包括氯、溴、碘和氟。詳細(xì)說明基于本文的描述，本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員在其最完全的程度內(nèi)利用本發(fā)明。因此，下列具體的實(shí)施方案僅構(gòu)成作為本發(fā)明的例證，并不意味構(gòu)成作為限制本發(fā)明的全部范圍。
本發(fā)明的肽可以并在Rink Amide MBHA樹脂(4-(2’，4’-二甲氧基苯基-9-芴基甲氧羰基(Fmoc)-氨基甲基)苯氧基乙酰氨基-正亮氨酰基-MBHA樹脂)上，采用FMOC化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)固相方案合成，并以TFA/苯酚/H2O/三異丙基硅烷(83ml/5g/10ml/2ml)混合物從樹脂上分開。采用EKATHIOXTM樹脂(EKAGEN公司，San Carlos，CA)在CH3CN/H2O(5ml/5ml)中環(huán)化該肽，并且在C18二氧化硅(Rainin儀器公司，Woburn，MA now VarianAnalytical，Walnut Creek，CA)上，采用乙腈/0.1％三氟醋酸緩沖劑純化。通過分析HPLC評(píng)估均一性，且對(duì)于每種肽測(cè)定均一性＞95％。通過質(zhì)譜表征肽。
本發(fā)明式(I)的碘化Tyr(Tyr(I))肽的合成(例如，氯胺-T法)已經(jīng)良好地記載在文獻(xiàn)中，并在本領(lǐng)域普通熟練技術(shù)人員的能力之內(nèi)。參見，例如，Czernick，等人，J.Biol.Chem.2585525(1993)和歐洲專利No.389,180 B1。
式(I)的肽，其中X是 可以按照美國(guó)專利No.5,552,520的方法和教導(dǎo)合成，其內(nèi)容全部引入本文作為參考。
以下是實(shí)施例1和2的合成的詳細(xì)說明。式(I)化合物中的其它肽可通過進(jìn)行適當(dāng)?shù)?、肽合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的修改來(lái)制備。
實(shí)施例1步驟1＝Fmoc-Cpa-S-三苯甲基-D-Cys-Pal-N-in-t-Boc-D-Trp-N-ε-t-Boc-Lys-β-Ala-S-三苯甲基-Cys-Nal-4-(2’，4’-二甲氧基苯基氨基甲基)苯氧基-乙酰氨基-正亮氨酰基-4-甲基二苯甲基胺樹脂的制備。
Rink酰胺MBHA樹脂(Novabiochem，Inc.，San Diego，CA)0.5g(0.265mmole)，置于24-RV肽合成器的反應(yīng)器內(nèi)，它裝配有連接的震動(dòng)器(來(lái)自Burrell Wrist-Action Laboratory Shaker)、溶劑分布器和真空泵。設(shè)置這種肽合成器的程序，以進(jìn)行下列的反應(yīng)循環(huán)a.二甲基甲酰胺；b.25％哌啶的二甲基甲酰胺溶液(手工加入)(2次，每次15分鐘，中間以DMF洗滌1次)；c.DMF洗滌(3×10mL，每次1分鐘)；在二甲基甲酰胺中，這種樹脂與FMOC-Nal(1.06mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBUT)1.007mmole)以及二異丙基乙基胺(2.12mmole)攪拌大約1.5小時(shí)，所得的氨基酸樹脂接著經(jīng)步驟(a)至(c)在上述的洗滌/解封程序中循環(huán)。
下列氨基酸通過同樣的步驟接著偶合至該Nal-樹脂上Fmoc-S-三苯甲基-Cys、Fmoc-β-Ala、N-ε-t-Boc-Lys、Fmoc-(N-in-t-Boc)-D-Trp、Fmoc-Pal、Fmoc-S-三苯甲基-D-Cys和Fmoc-p-Cl-Phe。
以DMF洗滌(3×10mL，每次大約1分鐘)和真空干燥之后，完成的肽樹脂重0.749g。
步驟2H-Cpa-環(huán)(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-β-Ala-Cys)-Nal-NH2的制備實(shí)施例1的步驟1獲得的肽樹脂(0.36g，0.087mmole)于室溫下混入以TFA(8.8mL)、苯酚(0.5g)、H2O(0.5mL)和三異丙基硅烷(0.2mL)新制備的溶液，并攪拌大約2.5小時(shí)。減壓蒸發(fā)過量的TFA以產(chǎn)生油狀殘余物。然后向這種油狀殘余物中加入乙醚，沉淀游離的線型肽，過濾并以干燥乙醚洗滌。粗產(chǎn)物肽接著溶于10mL的CH3CN/H2O(5mL/5mL)，然后加入200mgEKATHIOXTM樹脂。該混合物攪拌過夜并過濾。濾液蒸發(fā)至較小體積然后上微吸附十八烷基硅烷二氧化硅柱(22-250mm)(5μm)。以線性梯度(20％至40％，60分鐘內(nèi))的乙腈水溶液洗脫(兩種溶劑含有0.1％三氟醋酸)，產(chǎn)生由分析高性能液相色譜法(’HPLC″)檢測(cè)和匯集以給予最大純度的餾分。溶液從水中冷凍干燥，產(chǎn)生26mg白色松散粉末產(chǎn)品。通過HPLC C18二氧化硅，采用如上描述的同一洗脫劑和線性梯度(30％至70％，經(jīng)15分鐘)(保留時(shí)間6.313分鐘)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物是均一的。注入質(zhì)譜法確認(rèn)這種環(huán)八肽成分，MW 1133.8。
實(shí)施例2步驟1Fmoc-Cpa-S-三三苯甲基-D-Cys-Pal-in-t-Boc-D-Trp-N-ε-t-Boc-Lys-Gaba-S-三苯甲基-Cys-Nal-4-(2’，4’-二甲氧基苯基氨基甲基)苯氧基乙酰氨基-正亮氨酰基-4-甲基二苯甲基胺樹脂的制備Rink酰胺MBHA樹脂(Novabiochem，Inc.San Diego，CA)0.2g(0.106mmole)置入24-RV肽合成器的反應(yīng)器#3，(RV-3)。設(shè)置這種肽合成器的程序，以進(jìn)行下列的反應(yīng)循環(huán)a.二甲基甲酰胺；b.25％哌啶的二甲基甲酰胺溶液(手工加入)(2次，每次15分鐘，中間以DMF洗滌1次)；c.DMF洗滌(3×10mL，每次1分鐘)；
在二甲基甲酰胺中，這種樹脂與FMOC-Nal(0.424mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBUT)(0.403mmole)，以及二異丙基乙基胺(0.848mmole)攪拌大約1.5小時(shí)，所得的氨基酸樹脂接著經(jīng)步驟(a)至(c)在上述的洗滌程序中循環(huán)。
下列氨基酸通過同樣的步驟接著偶合至該肽樹脂上Fmoc-S-三苯甲基-Cys、Fmoc-Gaba、N-ε-t-Boc-Lys、Fmoc-(N-in-t-Boc)-D-Trp、Fmoc-Pal、Fmoc-S-三苯甲基-D-Cys和Fmoc-Cpa。以DMF洗滌(3×10mL，每次大約1分鐘)和真空干燥之后，完成的肽樹脂重0.31g。
步驟2H-Cpa-環(huán)(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Nal-NH2的制備實(shí)施例2的步驟1獲得的肽樹脂于室溫下混入以TFA(8.3mL)、苯酚(0.5g)、H2O(1mL)和三異丙基硅烷(0.2mL)新制備的溶液，并攪拌大約2.5小時(shí)。減壓蒸發(fā)過量的TFA以產(chǎn)生油狀殘余物。然后向這種油狀殘余物中加入乙醚，沉淀游離的線型肽，過濾并以干燥乙醚洗滌。粗產(chǎn)物肽接著溶于10mL的CH3CN/H2O，然后加入200mg EKATHIOXTM樹脂。該混合物攪拌過夜并過濾。濾液蒸發(fā)至較小體積然后上微吸附十八烷基硅烷二氧化硅柱(22-250mm)(5μm)。以線性梯度(20％至100％，經(jīng)60分鐘)的乙腈水溶液洗脫(兩種溶劑含有0.1％三氟醋酸)。由分析高性能液相色譜法(’HPLC″)檢測(cè)和匯集餾分，以給予最大純度。溶液從水中冷凍干燥，產(chǎn)生13mg白色松散粉末產(chǎn)品。通過HPLC C18二氧化硅，采用如上描述的相同洗脫劑(20％至80％，經(jīng)15分鐘內(nèi))(保留時(shí)間9.915分鐘)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物是均一的。注入質(zhì)譜法確認(rèn)這種環(huán)八肽成分，MW 1147.83。
本發(fā)明的肽可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式提供。這類鹽的例子包括(但不限于此)與有機(jī)酸(例如，醋酸、乳酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、苯甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸或撲酸(pamoic acid))、無(wú)機(jī)酸(例如，鹽酸、硫酸或磷酸)和聚合酸(例如，丹寧酸、羧甲基纖維素、聚乳酸、聚乙二醇酸或聚乳酸-乙二醇酸的共聚物)形成的那些鹽。制備本發(fā)明的肽鹽的典型方法本領(lǐng)域是公知的，并且可以通過鹽交換標(biāo)準(zhǔn)方法完成。因此，本發(fā)明肽的TFA鹽(這種TFA鹽通過采用制備性HPLC、以含TFA緩沖溶液洗脫的肽的純化產(chǎn)生)可以轉(zhuǎn)化成另一種鹽，例如通過溶解該肽在少量0.25N醋酸水溶液中轉(zhuǎn)化的醋酸鹽。所得的溶液上半-預(yù)備HPLC柱(Zorbax，300 SB，C-8)。該柱以(1)0.1N醋酸銨水溶液洗脫0.5小時(shí)，(2)0.25N醋酸水溶液洗脫0.5小時(shí)，以及(3)線性梯度(20％至100％溶液B，經(jīng)30分鐘)以4ml/分鐘的流速(溶液A是0.25N醋酸水溶液；溶液B是0.25N醋酸的乙腈/水的溶液，80∶20)。收集含有該肽的餾分并冷凍至干。
本發(fā)明肽對(duì)于人促生長(zhǎng)素抑制素亞型受體1至5(分別為sst1、sst2，、sst3、sst4和sst5)親和性，通過測(cè)定抑制(125I-Tyr11)SRIF-14與CHO-K1轉(zhuǎn)染細(xì)胞的結(jié)合來(lái)檢測(cè)。
克隆人sst1受體基因作為基因組的片段。通過Bglll連接附加來(lái)修正含有100bp 5’-非翻譯區(qū)、1.17Kb全部編碼區(qū)和230bp 3’-非翻譯區(qū)的1.5Kb Pstl-Xmnl片段。所得的DNA片段亞克隆至pCMV-81的BamHl位點(diǎn)，以產(chǎn)生哺乳動(dòng)物表達(dá)質(zhì)粒(Graeme Bell博士提供，芝加哥大學(xué))。通過采用磷酸鈣共-沉淀法(1)轉(zhuǎn)染至CHO-K1細(xì)胞(ATCC)獲得穩(wěn)定表達(dá)sst1受體的克隆的細(xì)胞系。作為選擇性標(biāo)記包括質(zhì)粒pRSV-neo(ATCC)。在含有環(huán)克隆克隆的0.5mg/ml G418的RPMI 1640培養(yǎng)基(Gibco)中選擇克隆的細(xì)胞系，并擴(kuò)散入培養(yǎng)物。
人sst2促生長(zhǎng)素抑制素受體基因分離為1.7Kb BamHl-Hindlll基因組DNA片段并亞克隆入質(zhì)粒載體pGEM3Z(Promega)，由G.Bell博士友好地提供(芝加哥大學(xué))。通過插入這種1.7Kb BamHl-Hindll片段至質(zhì)粒pCMV5相容的限制核酸內(nèi)切酶位點(diǎn)，構(gòu)建哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)載體。通過采用磷酸鈣共-沉淀法(1)轉(zhuǎn)染至CHO-K1細(xì)胞來(lái)獲得克隆的細(xì)胞系。作為選擇性標(biāo)記包括質(zhì)粒pRSV-neo。
人sst3在基因組片段被分離，完全的編碼序列包含在2.4KbBamHllHindlll片段內(nèi)。在EcoR1接頭末端和添加修正之后，通過插入2.0Kb Ncol-Hindlll片段至pCMV載體的EcoR1位點(diǎn)，構(gòu)建哺乳動(dòng)物表達(dá)質(zhì)粒pCMV-h3。通過采用磷酸鈣共-沉淀法轉(zhuǎn)染至CHO-K1細(xì)胞(ATCC)獲得穩(wěn)定表達(dá)該sst3受體的克隆的細(xì)胞系。作為選擇性標(biāo)記包括質(zhì)粒pRSV-neo(ATCC)。在含有環(huán)克隆克隆的0.5mg/ml G418的RPMI 1640培養(yǎng)基(Gibco)中選擇克隆的細(xì)胞系，并擴(kuò)散入培養(yǎng)物。
人sst4受體表達(dá)質(zhì)粒，pCMV-HX由Graeme Bell博士提供(芝加哥大學(xué))。該載體含有1.4Kb編碼人sst4的Nhel-Nhei基因組片段，456bp 5’-非翻譯區(qū)和200bp 3’-非翻譯區(qū)，克隆入PCMV-HX的Xbal/EcoR1位點(diǎn)。通過采用磷酸鈣共-沉淀法轉(zhuǎn)染至CHO-K1細(xì)胞(ATCC)獲得穩(wěn)定表達(dá)sst4受體的克隆的細(xì)胞系。作為選擇性標(biāo)記包括質(zhì)粒pRSV-neo(ATCC)。在含有環(huán)克隆克隆的0.5mg/ml G418的RPMI 1640培養(yǎng)基(Gibco)中選擇克隆的細(xì)胞系，并擴(kuò)散入培養(yǎng)物。
采用λ基因組的PCR克隆為模板，得到人sst5基因，并由Graeme Bell博士友好地提供(芝加哥大學(xué))。所得的1.2Kb PCR片段含有21個(gè)5′-非翻譯區(qū)的堿基對(duì)、完全編碼區(qū)和55bp的3′-非翻譯區(qū)?？寺〔迦胭|(zhì)粒pBSSK(+)的EcoR1位點(diǎn)。插入物恢復(fù)為1.2Kb Hindlll-Xbal片段，以亞克隆入pCVM5哺乳動(dòng)物表達(dá)載體。通過采用磷酸鈣共-沉淀法轉(zhuǎn)染至CHO-K1細(xì)胞(ATCC)獲得穩(wěn)定表達(dá)SST5受體的克隆的細(xì)胞系。作為選擇性標(biāo)記包括質(zhì)粒pRSV-neo(ATCC)。在含有環(huán)克隆克隆的0.5mg/ml G418的RPMI 1640培養(yǎng)基(Gibco)中選擇克隆的細(xì)胞系，并擴(kuò)散入培養(yǎng)物。
穩(wěn)定表達(dá)人sst受體之中一種的CHO-K1細(xì)胞在含有10％胎兒牛血清和0.4mg/ml遺傳霉素的RPMI 1640中生長(zhǎng)。以0.5mM EDTA收集細(xì)胞，并且在大約4℃，于500g離心大約5分鐘。顆粒再懸浮入50mM Tris，pH7.4，并在大約4℃，于500g二次離心大約5分鐘。該細(xì)胞通過超聲處理溶解，并在大約4℃，于39000g離心大約10分鐘。顆粒再懸浮于同一緩沖液中并在大約4℃于50000g離心大約10分鐘，由顆粒制備的膜在-80℃貯藏。
(125I-Tyr11)SRIF-14結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)抑制試驗(yàn)在雙份聚丙烯96小孔板中進(jìn)行。細(xì)胞膜(10μg蛋白/孔)與(125I-Tyr11)SRIF-14(0.05nM)一起，在大約37℃，于50mM HEPES(pH7.4)、0.2％ BSA、5mM MgCl2、200KIU/ml抑肽酶、0.02mg/ml桿菌肽和0.02mg/ml苯甲基磺酰氟中培養(yǎng)大約60分鐘。
采用Filtermate 196(Packard)細(xì)胞收獲器，來(lái)自游離(125I-Tyr11)SRIF-14的結(jié)合通過經(jīng)以0.1％聚乙烯亞胺(P.E.I.)預(yù)先浸漬的GF/C玻璃纖維濾板(Unifilter，Packard)的快速過濾來(lái)分離。以50mMHEPES在大約0-4℃洗滌濾器大約4秒，并且采用Packard Top Count試驗(yàn)放射性。
通過從總的結(jié)合中減去非特異結(jié)合(0.1μM SRIF-14存在下測(cè)量)得到特異結(jié)合。通過計(jì)算機(jī)輔助的非線性回歸分析(MDL)來(lái)分析結(jié)合數(shù)據(jù)，并且確定抑制常數(shù)(Ki)值。
目前本發(fā)明化合物是激動(dòng)劑還是拮抗劑的判定通過下列試驗(yàn)決定。
功能試驗(yàn)抑制cAMP細(xì)胞內(nèi)生成表達(dá)人促生長(zhǎng)素抑制素(SRIF-14)亞型受體的CHO-K1細(xì)胞接種在24-孔組織培養(yǎng)多盤內(nèi)含10％ FCS和0.4mg/ml遺傳霉素的RPMI 1640培養(yǎng)基中。試驗(yàn)前一天更換培養(yǎng)基。
105細(xì)胞/孔的細(xì)胞由0.5ml和含補(bǔ)充了0.5mM(1)3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)的0.2％ BSA新鮮RPMI洗滌2次，并在大約37℃培養(yǎng)大約5分鐘。
◆通過加入1mM毛喉素(FSK)，在大約37℃，約15-30分鐘，來(lái)刺激環(huán)AMP的產(chǎn)生。
◆通過同時(shí)加入FSK(1μM)、SRIF-14(10-12M至10-6M)和試驗(yàn)化合物(10-10M至10-5M)測(cè)量化合物的激動(dòng)劑作用。
◆通過同時(shí)加入FSK(1μM)、SRIF-14(1至10nM)和試驗(yàn)化合物(10-10M至10-5M)測(cè)量化合物的激動(dòng)劑作用。
除去反應(yīng)介質(zhì)，并加入200ml 0.1N HCl。采用放射免疫測(cè)定法測(cè)量cAMP(Kit FlashPlate SMP001A，New England Nuclear)。
由于對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是公知的，促生長(zhǎng)素抑制素已知和有效的用途是不同且多種多樣的。從而，本發(fā)明肽的刺激促生長(zhǎng)素抑制素受體的給藥可具有正如促生長(zhǎng)素抑制素本身同樣的作用和用途。例如，抑制生長(zhǎng)激素、胰島素、胰高血糖素和胰腺外分泌物的分泌(美國(guó)專利No.4,853,371)；治療再狹窄(美國(guó)專利No.5,147,856)；治療肝細(xì)胞瘤(美國(guó)專利No.5,411,943)；治療肺癌(美國(guó)專利No.5,073,541)；治療黑瘤(1993年7月9日提交的美國(guó)申請(qǐng)No.08/089,410)；抑制加速生長(zhǎng)的實(shí)體瘤(美國(guó)專利No.5,504,069)；減輕體重(1997年5月13日提交的美國(guó)申請(qǐng)No.08/854,941)；治療胰島素耐藥性和綜合征X(1997年5月13日提交的美國(guó)申請(qǐng)No.08/854,943)；延長(zhǎng)胰腺細(xì)胞存活(美國(guó)專利No.5,688,418)；治療纖維變性(PCT申請(qǐng)No.PCT/US97/14154)；治療高脂血(1997年5月13日提交的美國(guó)申請(qǐng)No.08/855,311)；治療高淀粉粒纖維素血癥(hyperamylinemia)(1995年5月12日提交的美國(guó)申請(qǐng)No.08/440,061)；治療高催乳素血癥和催乳素血癥(prolactinemia)(1997年5月7日提交的美國(guó)申請(qǐng)No.08/852,221)；庫(kù)興氏綜合征(參見Clark，R.V.等人，Clin.Res.38，p.943A，1990)；促性腺素瘤(gonadotropinoma)(參見Ambrosi B.，等人，Acta Endocr.(Copenh.)122，569-576，1990)；甲狀旁腺功能亢進(jìn)(參見Miller，D.，等人，Canad.Med.Ass.J.，Vol.145，pp.227-228，1991)；佩吉特氏疾病(參見，Palmier，G.M.A.，等人，J.of Bone和Mineral Research，7，(Suppl.1)，p.S240(Abs.591)，1992)；，VIP腫瘤(參見Koberstein，B.，等人，Z.Gastroenterology，28，295-301，1990和Christensen，C.，ActaChir.Scand.155，541-543，1989)；胰島細(xì)胞增殖癥和胰島素分泌過多(參見Laron，Z.，Israel J.Med.Sci.，26，No.1，1-2，1990，Wilson，D.C.，Irish J.Med.Sci.，158，No.1，31-32，1989和Micic，D.，等人，Digestion，16，Suppl.1.70.Abs.193，1990)；促胃泌素瘤(參見Bauer，F(xiàn).E.，等人，Europ.J.Pharmacol.，183，55 1990)；卓林格-艾麗遜綜合征(參見Mozell，E.，等人，Surg.Gynec.Obstet.，170，476-484，1990)；與AIDS和其它病癥有關(guān)的分泌過多的腹瀉(歸因于AIDS，參見Cello，J.P.，等人，Gastroenterology，98，No.5，Part 2，Suppl.，A163 1990；歸因于升高的促胃泌素-釋放肽，參見Alhindawi，R.，等人，Can.J.Surg.，33，139-142，1990；secondary to intestinal graft vs.host disease，參見Bianco J.A.，等人，Transplantation，49，1194-1195，1990；diarrhea associated with chemotherapy，參見Petrelli，N.，等人，Proc.Amer.Soc.Clin.Oncol.，Vol.10，P138，Abstr.No.417 1991)；過敏性腸綜合征(參見O’Donnell，L.J.D.，等人，Aliment.Pharmacol.Therap.，Vol.4.，177-181，1990)；胰腺炎(參見Tulassay，Z.，等人，Gastroenterology，98，No.5，Part 2，Suppl.，A238，1990)；克羅恩氏病(參見Fedorak，R.N.，等人，Can.J.Gastroenterology，3，No.2，53-57，1989)；系統(tǒng)性硬化癥(參見Soudah，H.，等人，Gastroenterology，98，No.5，Part 2，Suppl.，A129，1990)；甲狀腺癌(參見Modigliani，E.，等人，Ann.，Endocr.(Paris)，50，483-488，1989)；牛皮癬(參見Camisa，C.，等人，Cleveland Clinic J.Med.，57，No.1，71-76，1990)；低血壓(參見Hoeldtke，R.D.，等人，Arch.Phys.Med.Rehabil.，69，895-898，1988和Kooner，J.S.，等人，Brit.J.Clin.Pharmacol.，28，735P-736P，1989)；恐慌發(fā)作(參見Abelson，J.L，等人，Clin.Psychopharmacol.，10，128-132，1990)；硬皮病(參見Soudah，H.，等人，Clin.Res.，Vol.39，p.303A，1991)；小腸梗阻(參見Nott，D.M.，等人，Brit.J.Surg.，Vol.77，p.A691，1990)；胃食管回流(參見Branch，M.S.，等人，Gastroenterology，Vol.100，No.5，Part 2 Suppl.，p.A425，1991)；十二指腸胃回流(參見Hasler，W.，等人，Gastroenterology，Vol.100，No.5，Part 2，Suppl.，p.A448，1991)；葛雷夫斯氏病(參見Chang，T.C.，等人，Brit.Med.J.，304，p.158，1992)；多囊卵巢疾病(參見Prelevic，G.M.，等人，Metabolism Clinical和Experimental，41，Suppl.2，pp 76-79，1992)；上胃腸出血(參見Jenkins，S.A.，等人，Gut.，33，pp.404-407，1992和Arrigoni，A.，等人，American Journal of Gastroenterology，87，p.1311，(abs.275)，1992)；假性胰腺囊腫和胰腺腹水(參見Hartley，J.E.，等人，J.Roy.Soc.Med.，85，pp.107-108，1992)；白血病(參見Santini，等人，78，(Suppl.1)，p.429A(Abs.1708)，1991)；腦膜瘤(參見Koper，J.W.，等人，J.Clin.Endocr.Metab.，74，pp.543-547，1992)；和癌惡病質(zhì)(參見Bartlett，D.L.，等人，Surg.Forum.，42，pp.14-16，1991)。
因此，本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的藥物組合物，其含有作為活性成分、至少一種與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合的式(I)的肽。
一般地，對(duì)于本發(fā)明活性成分的有效劑量，例如治療肢端肥大癥，范圍是0.01至200mg/kg/天，優(yōu)選0.5至100mg/kg/天。
本發(fā)明的肽可以經(jīng)口服、非腸道的(例如，肌內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、靜脈內(nèi)的或皮下注射或植入片)、鼻、陰道、直腸、舌下或局部途徑給藥，并且可與藥學(xué)上可接受的載體配制以提供適于每種給藥途徑的劑型。
適于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，活性化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的惰性載體例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。當(dāng)為通常的慣例時(shí)，除了這樣的惰性稀釋劑外，這類劑型也可包括另外的物質(zhì)，例如，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。膠囊劑、片劑和丸劑情形下，這些劑型也包括緩沖劑。片劑和丸劑可另外以腸衣制備。
口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿劑、酏劑，它們含有本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，例如水。除了這類惰性稀釋劑之外，組合物亦包括助劑，例如潤(rùn)濕劑、乳化和懸浮劑，和增甜劑、調(diào)味劑以及香料。
按照本發(fā)明的非腸道的給藥的制劑包括無(wú)菌水或非水溶液、懸浮液或乳劑。非水溶劑或載體的例子是丙二醇、聚乙二醇、植物油，例如橄欖油和玉米油、明膠以及可注射的有機(jī)酯，例如油酸乙酯。這類劑型也可含有助劑，例如防腐、潤(rùn)濕、乳化和分散劑。它們可以通過，例如，經(jīng)留住細(xì)菌的濾器過濾，通過向組合物中摻入滅菌劑，通過照射組合物，或者通過加熱組合物來(lái)滅菌。它們也可制備成無(wú)菌固體組合物的形式，這種形式在使用之前可以立即溶于無(wú)菌水，或一些其它的無(wú)菌可注射介質(zhì)。
直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，除了活性物質(zhì)之外，它含有賦形劑，例如可可油或栓劑蠟。
也可以以本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑制備鼻或舌下給藥的組合物。
進(jìn)一步地，本發(fā)明的化合物可以以持續(xù)釋放組合物的形式給藥，例如以下專利和專利申請(qǐng)描述的那些。美國(guó)專利No.5,672,659指出了含有生物活性劑和聚酯的持續(xù)釋放組合物。美國(guó)專利No.5,595,760指出了含有生物活性劑的凝膠狀的持續(xù)釋放組合物。美國(guó)專利No.5,821,221指出了含有生物活性劑和殼聚糖的聚合的持續(xù)釋放組合物。1996年11月1日提交的美國(guó)申請(qǐng)No.08/740,778指出了含有生物活性劑和環(huán)糊精的持續(xù)釋放組合物。1998年1月29日提交的美國(guó)申請(qǐng)No.09/015,394指出了可吸收的含生物活性劑的持續(xù)釋放組合物。1998年7月23日提交的美國(guó)申請(qǐng)No.09/121,653指出了一種以水包油方法制備含有例如肽的治療劑的微粒的方法。1998年8月10日提交的美國(guó)申請(qǐng)No.09/131,472指出了含有例如肽的治療劑和磷?；?phosphorylated)聚合物的復(fù)合物。1998年11月2日提交的美國(guó)申請(qǐng)No.09/184,413指出了復(fù)合物，它含有例如肽的治療劑以及含非聚合內(nèi)酯的聚合物。前述專利和申請(qǐng)的指出內(nèi)容一并引入本文作為參考。
本發(fā)明組合物中活性成分的劑量可以改變；然而，必需的是，活性成分的量是這樣的以致于得到適當(dāng)?shù)膭┬汀＿x擇的劑量取決于所需的治療作用、給藥途徑和治療期。一般地，給予人或其它動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物每天0.0001至100mg/kg體重之間的劑量水平，以得到生長(zhǎng)激素的有效釋放。
優(yōu)選劑量范圍是每天0.01至5.0mg/kg體重，它可以一次劑量或者分成多次劑量給藥。
除非另有說明，本文使用的所有專業(yè)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有如本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通熟練技術(shù)人員通常理解的同樣含義。同樣地，所有公開、專利申請(qǐng)、專利和其它本文提及的參考文獻(xiàn)一并引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.一種下式(I)的肽，X-A1-環(huán)(D-Cys-A3-A4-Lys-A6-A7)-A8-Y，(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是H， A1和A3每個(gè)獨(dú)自選自以下組的氨基酸的D-或L-異構(gòu)體Phe、Tyr、Tyr(I)、Trp、3-Pal、4-Pal、Cpa和Nal；A4是L-Trp、D-Trp、L-β-甲基-Trp或D-β-甲基-Trp；A6是-NH-(CHR1)n-CO-，這里n是2、3或4；A7是L-或D-Cys；A8選自以下組的氨基酸的D-或L-異構(gòu)體Phe、Tyr、Tyr(I)、Trp、Nal、Cpa、Val、Leu、Iie、Ser和Thr；Y是NR2R3，這里R2和R3每個(gè)獨(dú)自是H或(C1-C5)烷基；R1選自H、(C1-C4)烷基和-CH2-芳基；其中所述的芳基是選擇性取代的部分，它選自苯基、1-萘基和2-萘基，其中所述的選擇性取代部分是選擇性地以一個(gè)或多個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)自選自以下基團(tuán)(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、芳基、芳基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、-N(R4R5)、-COOH、-CON(R4R5)、鹵素、-OH、-CN和-NO2；R4和R5對(duì)于各自的情形，每個(gè)獨(dú)自是H或(C1-3)烷基；這里A2的Cys與A7的Cys通過由每個(gè)Cys的硫羥基形成的二硫鍵鍵合。
2.按照權(quán)利要求1的肽，其中A1是L-Phe、D-Phe、L-Cpa或D-Cpa；A3是L-Tyr、L-Trp或L-3-Pal；A4是D-Trp；A6是β-Ala或Gaba；A7是L-Cys；A8是L-Thr、L-Trp、L-Leu或L-Nal；和R2和R3每個(gè)是H；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.按照權(quán)利要求2的肽，其中所述的肽具有下式Cpa-環(huán)(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Nal-NH2；Cpa-環(huán)(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-β-Ala-Cys)-Nal-NH2；Phe-環(huán)(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Nal-NH2；Phe-環(huán)(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Nal-NH2；Phe-環(huán)(D-Cys-Trp-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Nal-NH2；Phe-環(huán)(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Trp-NH2；D-Phe-環(huán)(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Nal-NH2；D-Phe-環(huán)(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Leu-NH2；或Phe-環(huán)-(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Thr-NH2；或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
4.按照權(quán)利要求3的肽，其中所述肽具有下式Cpa-環(huán)(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Nal-NH2；或Cpa-環(huán)(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-β-Ala-Cys)-Nal-NH2；或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
5.一種用于在人或其它動(dòng)物中引起促生長(zhǎng)素抑制素激動(dòng)劑反應(yīng)的藥物組合物，它包括有效量的按照權(quán)利要求1的式(I)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
6.一種在人或其它動(dòng)物中需要引起促生長(zhǎng)素抑制素激動(dòng)劑反應(yīng)的方法，它包括給予人或其它動(dòng)物有效量的按照權(quán)利要求1的式(I)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.一種在人或其它動(dòng)物中選擇性地結(jié)合促生長(zhǎng)素抑制素亞型受體5型的方法，它包括給予人或其它動(dòng)物有效量的按照權(quán)利要求1的式(I)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.一種對(duì)人或其它動(dòng)物所需治療疾病或病癥的方法，它包括給予人或其它動(dòng)物有效量的式(I)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述的疾病或病癥選自庫(kù)興氏綜合征、促性腺素瘤、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、佩吉特氏疾病、VIP腫瘤、胰島細(xì)胞增殖癥、胰島素分泌過多、促胃泌素瘤、卓林格-艾麗遜綜合征、與AIDS和其它病癥有關(guān)的分泌過多的腹瀉、過敏性腸綜合征、胰腺炎、克羅恩氏病、系統(tǒng)性硬化癥、甲狀腺癌、牛皮癬、低血壓、恐慌發(fā)作、硬皮病、小腸梗阻、胃食管回流、十二指腸胃回流、葛雷夫斯氏病、多囊卵巢疾病、上胃腸出血、假性胰腺囊腫、胰腺腹水、白血病、腦膜瘤、癌惡病質(zhì)、肢端肥大癥、再狹窄、肝細(xì)胞瘤、肺癌、黑素瘤、抑制快速生長(zhǎng)的實(shí)體瘤、減輕體重、治療胰島素耐藥性、綜合征X、延長(zhǎng)胰腺細(xì)胞存活、纖維樣變性、高脂血癥、高淀粉粒纖維素血癥、高催乳素血癥和催乳素血癥。
9.一種在人或其它動(dòng)物中所需抑制生長(zhǎng)激素、胰島素、胰高血糖素或胰腺外分泌物分泌的方法，它包括給予人或其它動(dòng)物有效量的 1的式(I)的肽或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種在人或其它動(dòng)物中對(duì)含促生長(zhǎng)素抑制素受體的細(xì)胞進(jìn)行體內(nèi)造影的方法，它包括給予所述的人或其它動(dòng)物權(quán)利要求1的式(I)的肽，條件是A1、A3或A8中的至少一個(gè)是Tyr(I)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.一種對(duì)含促生長(zhǎng)素抑制素受體的細(xì)胞進(jìn)行體外造影的方法，它包括給予所述的人或其它動(dòng)物權(quán)利要求1的式(I)的肽，條件是A1、A3或A8中的至少一種是Tyr(I)，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及到化學(xué)式(I)的環(huán)肽:X－A
文檔編號(hào)C07K7/02GK1367792SQ00811189
公開日2002年9月4日 申請(qǐng)日期2000年6月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月25日
發(fā)明者貝里·A·摩根, 迪恩·薩達(dá)－阿雷伊 申請(qǐng)人:研究及應(yīng)用科學(xué)協(xié)會(huì)股份有限公司