專利名稱：二氧雜環(huán)戊二烯－6(5aH)－酮化合物、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型9-(3,5-二甲氧基苯基)-5,8,8a,9-四氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-6(5aH)-酮化合物、其制備方法和含有該化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物是鬼臼毒衍生物，其是已知用于治療癌癥的天然提取物。其它合成化合物如鬼臼乙叉苷和鬼臼噻吩苷目前用作特別是小細胞肺癌治療中的化學治療劑。這些各種化合物通過抑止拓撲異構酶Ⅱ的催化活性起作用。
人們已對這些化合物進行各種改進，如專利說明書JP 948 782、WO 97/13776和US 3 634 459所述的改進。但是，抗癌治療的需要號召不斷開發(fā)新型抗腫瘤劑和細胞毒性劑以便獲得同時更活潑、溶解性更 高和耐受性更好的藥物。
除本發(fā)明化合物是新的這一事實以外，本發(fā)明化合物具有令人驚異的高于此前所觀察到的體外和體內活性。因此，本申請人發(fā)現(xiàn)的化合物具有使其特別適用于癌癥治療的性能。
更具體地說，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的化合物、其異構體及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽 其中R代表
-式(ⅰ)的基團 其中可以相同或不同的X和Y各代表選自氫、羥基、線型或支化(C1-C6)烷氧基、氨基、線型或支化(C1-C6)烷基氨基和其中各烷基部分可以呈線型或支化的二(C1-C6)烷基氨基，W代表氫原子、線型或支化(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基，-或式(ⅱ)的基團-A-G(ⅱ)其中A代表單鍵或任選被選自鹵素和羥基的一個或多個相同或不同的基團所取代和任選含有不飽和度的線型或支化(C1-C6)亞烷基鏈，G代表選自氫、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OR2、-O-T1-NR3R4、-O-T1-NR2-T’1-NR3R4、-NR3R4、-NR2-T1-NR3R4、-NR2-T1-OR5、-NR2-T1-CO2R6、-NR2-T1-C(O)R6、-C(O)-NR3R4、-C(O)-NR2-T2、-O-C(O)-T2、-O-C(S)-T2、-NR2-C(O)-T2、-NR2-C(S)-T2、-O-C(O)-O-T2、-O-C(O)-NR2-T2、-O-C(S)-O-T2、-O-C(S)-NR2-T2、-NR2-C(O)-O-T2、-NR2-C(O)-NR6-T2、-NR2-C(S)-O-T2、-NR2-C(S)-NR6-T2和-NR2-SO2-T3，其中R2代表氫原子、線型或支化(C1-C6)烷基、芳基或其中烷基部分可以呈線型或支化的芳基(C1-C6)烷基，可相同或不同的T1和T’1各代表線型或支化(C1-C6)亞烷基鏈，可相同或不同的R3和R4各自獨立地代表-氫原子、線型或支化(C1-C6)烷基(任選被一個或多個羥基所取代)、芳基、其中烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基、環(huán)烷基、其中烷基部分可以是線型或支化的雜芳基-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、或其中烷基部分可以是線型或支化的雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，
-或與相連的氮原子共同形成飽和或不飽和的5-～7-元任選含有選自氧和氮的第二雜原子的單環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被選自鹵素、羥基、線型或支化(C1-C6)烷基和雜環(huán)基的一個或多個基團所取代，R5代表線型或支化(C1-C6)烷基、芳基或其中烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基，R6代表氫原子、線型或支化(C1-C6)烷基、芳基或其中烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基，T2代表選自氫、線型或支化(C1-C6)烷基(任選被一個或多個鹵原子所取代)、芳基、其中烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基、環(huán)烷基、其中烷基部分可以是線型或支化的環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基和其中烷基部分可以是線型或支化的雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基的基團，或T2代表線型或支化(C1-C6)亞烷基鏈，所述鏈被一個或多個相同或不同的選自-NR3R4、-OR2、-CO2R6、-NR2-C(O)R6、-NR2-CO2R6、-C(O)R6、-C(O)NR3R4、-NR2-T1-NR3R4、-NR2-T1-OR6和-O-T1-NR3R4的基團所取代，其中R2、R3、R4、R6和T1如上定義，T3代表選自線型或支化(C1-C6)烷基(任選被一個或多個選自鹵原子、-OR2、-NR2R6、硝基、氰基和疊氮基的基團所取代)、芳基、其中烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基、環(huán)烷基、其中烷基部分可以是線型或支化的環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、其中烷基部分可以是線型或支化的雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、雜芳基和其中烷基部分可以是線型或支化的雜芳基-(C1-C6)烷基的基團，R1代表選自氫、線型或支化(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基、雜芳基、其中烷基部分可以是線型或支化的雜芳基-(C1-C6)烷基、線型或支化(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、其中烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基、線型或支化(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺?；?、其中烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基磺酰基、膦酰基、線型或支化(C1-C6)烷氧基羰基、芳氧基羰基和其中烷氧基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基的基團，其中*芳基指苯基、聯(lián)苯基、萘基、二氫化萘基、四氫化萘基、茚基或2,3-二氫化茚基，這些基團各自任選含有一個或多個相同或不同的取代基，其選自鹵素、羥基、線型或支化(C1-C6)烷基、線型或支化(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、氨基、線型或支化(C1-C6)烷基氨基、其中每個烷基部分可以是線型或支化的二(C1-C6)烷基氨基、線型或支化(C1-C6)烷基磺酰基、線型或支化(C1-C6)烷基磺酰基氨基、羧基、線型或支化(C1-C6)烷氧基羰基、芳氧基羰基、其中烷氧基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基、線型或支化(C1-C6)羥烷基、線型或支化(C1-C6)三鹵代烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、線型或支化(C1-C6)烷基羰基氧基和線型或支化(C1-C6)烷基羰基，*雜芳基指芳族單環(huán)基團、芳族雙環(huán)基團或其中一個環(huán)是芳環(huán)而另一個環(huán)被部分氫化的雙環(huán)基，各基團具有5-12元環(huán)和在環(huán)體系中含有選自氧、氮和硫的一個、兩個或三個相同或不同的雜原子，有可能所述雜芳基任選地被與芳基情況中所述相同的基團所取代，*環(huán)烷基指飽和或不飽和的但無芳族特征的單環(huán)或雙環(huán)基團，其含有3-10個碳原子，并任選被一個或多個相同或不同的取代基所取代，取代基選自鹵素、線型或支化(C1-C6)烷基、線型或支化(C1-C6)三鹵代烷基、羥基、線型或支化(C1-C6)羥烷基、氨基、線型或支化(C1-C6)烷基氨基、其中每個烷基部分可以是線型或支化的二-(C1-C6)烷基氨基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，*雜環(huán)烷基應該理解為如上定義的含有選自氧、氮和硫的一個或兩個相同或不同雜原子的環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選被如環(huán)烷基的情況中所述的一個或多個取代基所取代，條件是當R代表其中A代表單鍵，G代表氫原子的-A-G基團時R1不代表甲基。
在藥物可接受的酸中可非限定地提及鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在藥物可接受的堿中可非限定地提及氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁基胺等。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的取代基R1是氫原子和線型或支化(C1-C6)烷基、線型或支化(C1-C6)烷氧基羰基、芳氧基羰基和其中烷氧基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基。
很有利地，本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中R1代表氫原子的化合物。
根據(jù)本發(fā)明中有利的實施方案，本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中R代表式(ⅰ)基團的化合物，其中◆X代表氨基、線型或支化(C1-C6)烷基氨基或其中每個烷基部分可以是線型或支化的二-(C1-C6)烷基氨基，和Y代表羥基；或X和Y是相同的，并各代表羥基；或X代表氫原子，Y代表氨基、線型或支化(C1-C6)烷基氨基或其中每個烷基部分可以是線型或支化的二-(C1-C6)烷基氨基，和◆W代表甲基或2-噻吩基。
優(yōu)選地，本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中R代表式(ⅰ)基團的化合物，如 根據(jù)本發(fā)明的另一個特別有利的實施方案，優(yōu)選的化合物是其中R代表式(ⅱ)基團的化合物，其中◆A代表單鍵，和◆G代表選自-O-T1-NR3R4、-O-T1-NR2-T’1-NR3R4、-NR2-T1-NR3R4、-NR3R4、-NR2-T1-OR5、-O-C(O)-NR2-T2
和-NR2-SO2-T3的基團，其中T1、T’1、T2、T3、R2、R3、R4和R5如式(Ⅰ)定義。
特別優(yōu)選地，本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中R代表式(ⅱ)基團的化合物，其中◆A代表單鍵，和◆G代表-O-C(O)-NR2-T2基團，其中R2和T2如式(Ⅰ)定義，和有利地，R2代表氫原子或線型或支化(C1-C6)烷基，T2代表任選被取代的芳基或被-NR3R4基取代的線型或支化(C1-C6)亞烷基鏈，其中R3和R4如式(Ⅰ)定義。
根據(jù)第三個有利的實施方案，本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中R代表式(ⅱ)基團的化合物，其中◆A代表單鍵，和◆G代表-NR2-SO2-T3基團，其中R2和T3如式(Ⅰ)定義，和有利地，R2代表氫原子或線型或支化(C1-C6)烷基，T3代表線型或支化(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]-萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基4-氟苯基氨基甲酸酯，-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]-萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯，-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]-萘并[2,3-d][1,3]二氧環(huán)戊二烯-5-基2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酸酯，-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]-萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基3-(二甲基氨基)丙基(甲基)氨基甲酸酯，-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并-萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基3-(二甲基氨基)丙基氨基甲酸酯，優(yōu)選化合物的異構體和與藥物可接受的酸或堿形成的加成鹽屬于本發(fā)明不可分割的部分。
因此，本發(fā)明也涉及式(Ⅰ)的五個上列化合物的相應異構體(5R,5aR,8aS,9R)、(5R,5aS,8aR,9R)、(5R,5aR,8aS,9R)、(5R,5aR,8aS,9R)和(5R,5aS,8aR,9R)。
本發(fā)明也涉及制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法的特征在于式(Ⅱ)化合物用作起始物質 式(Ⅱ)化合物的羥基官能團被在有機化學中常用的甲硅烷基保護基根據(jù)有機合成中常用操作條件保護，以生成式(Ⅲ)化合物 其中E代表甲硅烷基保護基團，用還原劑處理式(Ⅲ)的化合物，以生成式(Ⅳ)的化合物 其中E如上定義，式(Ⅳ)的化合物在堿性介質中在過釕酸四丙銨存在下反應，以生成式(Ⅴ)的化合物 其中E如上定義，用氟化四丁銨處理式(Ⅴ)的化合物幾小時，以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/a)的化合物 式(Ⅰ/a)的化合物在堿性條件下經受式(Ⅶ)的化合物的作用R’1-X(Ⅶ)其中R，1代表線型或支化(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基、雜芳基、其中烷基部分可以是線型或支化的雜芳基-(C1-C6)烷基、線型或支化(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、其中氧烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基、線型或支化(C1-C6)烷氧基羰基、芳氧基羰基、其中烷氧基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基、線型或支化(C1-C6)烷基磺?；⒎蓟酋；蚱渲型榛糠挚梢允蔷€型或支化的芳基-(C1-C6)烷基磺?；琗代表氫原子或鹵原子，以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/b)的化合物 其中R’1如上定義，式(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)的化合物一起構成式(Ⅰ/c)的化合物 其中R1如式(Ⅰ)定義，式(Ⅰ/c)的化合物●與式(Ⅷ)的化合物
其中X、Y、W如式(Ⅰ)定義，SiG代表在糖化學中常用的甲硅烷基保護基，在醚合三氟化硼存在下反應，以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/d)的化合物 其中X、Y、W和R1如式(Ⅰ)定義，●或在堿存在下與式(Ⅸ)的化合物反應 其中Hal代表鹵原子，M1代表氧或硫原子，G2代表T2或-O-T2基團，其中T2如式(Ⅰ)定義，以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/e)的化合物 其中R1如式(Ⅰ)定義，M1和G2如上定義，
●或與式(Ⅹ)的化合物反應M1=C=N-T2(Ⅹ)其中M1如上定義，T2如式(Ⅰ)定義，以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/f)的化合物 其中R1、M1和T2如上定義，式(Ⅰ/f)的化合物可經受式(Ⅺ)的化合物的作用R’2-Hal(Ⅺ)其中Hal代表鹵原子，除氫原子以外，R’2的含義與式(Ⅰ)中的R2相同，以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/g)的化合物 其中R1、R’2、T2和M1如上定義，●或與疊氮化鈉反應以生成式(Ⅺa)的化合物 其中R1如上定義，式(Ⅺa)化合物的疊氮化物官能團被還原成伯胺官能團，該化合物再進行以下反應◆與如上定義的式(Ⅹ)化合物反應以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/h)的化合物 其中R1、M1和T2如上定義，式(Ⅰ/h)化合物中脲或硫脲官能團的兩個氮原子可根據(jù)有機合成中常用條件通過用如上定義的式(Ⅺ)R’2-Hal的化合物在堿性介質中處理而容易地被官能化，以生成式-NR2-C(M1)-NR2-T2的單官能化或雙官能化脲或硫脲，◆或與如上定義的式(Ⅸ)化合物反應以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/i)的化合物， 其中R1、M1和G2如上定義，式(Ⅰ/i)化合物的氮原子可根據(jù)有機合成中常用條件通過用如上定義的式(Ⅺ)化合物在堿性介質中處理而容易地被官能化，◆或與式(Ⅻ)的化合物反應Cl-SO2-T3(Ⅻ)其中T3的定義與式(Ⅰ)相同，以生成作為式(Ⅰ)的化合物特殊情況的式(Ⅰ/j)的化合物 其中R1和T3如上定義，●或與式(ⅩⅢ)的化合物反應Hal-G3(ⅩⅢ)其中Hal代表鹵原子，G3代表選自-R’2、-T1-NR3R4和-T1-NR2-T’1-NR3R4的基團，其中R’2、R2、R3、R4、T1和T’1如上定義，以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/k)的化合物 其中R1和G3如上定義，●或與氣體氯化氫或溴化氫反應以生成式(ⅩⅣ)的化合物 其中Hal代表氯或溴原子，R1如式(Ⅰ)定義，其中用式(ⅩⅤ)或式(ⅩⅤbis)的化合物在堿性介質中處理式(ⅩⅣ)的化合物H-N(R2)-G4(ⅩⅤ)HN(R4)-R3(ⅩⅤbis)其中R2、R3和R4如式(Ⅰ)定義，G4代表式-T1-NR3R4、-T1-OR5、-T1-CO2R6或T1-CO-R6基團，其中T1、R3、R4、R5和R6的含義與式(Ⅰ)相同，以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/l)和(Ⅰ/m)的化合物 其中R1、R2、R3、R4和G4如上定義，●或在醚合三氟化硼存在下與式(ⅩⅥ)的化合物反應Me3Si-A1-CH=CH2(ⅩⅥ)其中A1代表線型或支化(C1-C5)亞烷基鏈，以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/n)的化合物 其中式(Ⅰ/n)的化合物在N-甲基嗎啉氧化物存在下經四氧化鋨處理，然后在四乙酸鉛作用下被氧化，以生成式(ⅩⅦ)的化合物 其中A1和R1如上定義，然后很容易采用有機合成領域技術人員熟知的還原、氧化或親電或親核加成的傳統(tǒng)方法處理式(ⅩⅦ)的化合物，以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/o)的化合物 其中R1如上定義，除單鍵的定義以外，G的定義與式(Ⅰ)相同，A2的定義與式(Ⅰ)中的A相同，如果需要，可將必要時根據(jù)傳統(tǒng)的提純技術純化的構成全部本發(fā)明中式(Ⅰ)化合物的式(Ⅰ/a)至(Ⅰ/o)化合物按照常規(guī)分離技術分離成其不同的異構體，并可任選被轉化成其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽。
式(Ⅺa)、(ⅩⅣ)和(ⅩⅦ)的化合物適用作用于制備式(Ⅰ)化合物的合成中間體。
式(Ⅱ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅤbis)和(ⅩⅥ)的化合物是從商業(yè)可獲得的化合物，或根據(jù)有機合成的傳統(tǒng)方法獲得。
式(Ⅰ)的化合物表現(xiàn)出特別有價值的抗腫瘤性能。其對來自于鼠或人類腫瘤的細胞系具有優(yōu)異的體外細胞毒性，并在體內具有活性。這些化合物的特性使其能在治療上用作抗腫瘤劑。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，其中含有作為活性組分的單獨存在的至少一種式(Ⅰ)的化合物、其旋光異構體或其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽或與一種或多種藥物可接受的惰性無毒賦形劑或載體的組合形式。
在本發(fā)明組合物中，更特別地可提及適于口、腸胃外(靜脈內、肌內或皮下)、經皮膚或透皮、鼻、直腸、經舌、眼或呼吸道給藥形式，特別是片劑或錠劑、舌下片劑、軟凝膠膠囊、硬凝膠膠囊、栓劑、乳酯、軟膏、皮凝膠、可注射或可飲制劑、氣溶膠、眼或鼻滴劑等。
適用劑量根據(jù)病人的年齡和體重、給藥途徑、病癥的性質和嚴重程度和可能相關的治療給藥而變化，并在每天一次或多次服0.5-500毫克范圍內。
下述實施例說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。使用的起始物質可以是已知產品或根據(jù)已知工序制備的產品。
實施例中所述的化合物結構根據(jù)常用的分光光度技術(紅外、核磁共振、質譜等)來確定。實施例1(5R,5aR,8aS,9R)-5-羥基-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-5,8,8a,9-四氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-6-酮步驟A(5R,5aS,8aS,9R)-9-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-5-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-3,5-二甲氧基苯基)-5,8,8a,9-四氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-6-酮將54.4毫摩爾叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯于0℃和在惰性氣氛中滴加入13.6毫摩爾4’-脫甲基表鬼臼毒和81.7毫摩爾2,6-二甲基吡啶在200毫升無水二氯甲烷中的溶液中。將反應混合物于0℃攪拌1小時30分鐘后，在其中加入200毫升水。然后有機相經洗滌直至中性、干燥、過濾和減壓濃縮。硅膠色譜離析(環(huán)己烷/乙酸乙酯95/5)預期產物。熔點172-173℃步驟B[(5R,6S,7S,8R)-5{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-8-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-3,5-二甲氧基苯基)-7-(羥甲基)-5,6,7,8-四氫萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-6-基]甲醇將16毫摩爾氫化鋁鋰加入已于0℃置于氬氣中的10.6毫摩爾步驟A的化合物在200毫升無水四氫呋喃中的溶液中。于0℃攪拌15分鐘后，于室溫將0.6毫升水、0.6毫升15％氫氧化鈉水溶液和1.8毫升水依次加入該反應混合物中，從而形成沉淀物。濾除沉淀物后，減壓濃縮該濾液。硅膠色譜離析(環(huán)己烷/乙酸乙酯3/1)預期產物。熔點156-158℃步驟C(5R,5aR,8aS,9R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-9-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-3,5-二甲氧基苯基)-5,8,8a,9-四氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-6(5aH)-酮將1.97克4埃分子篩、11.8毫摩爾4-甲基嗎啉N-氧化物和0.4毫摩爾過釕酸四丙銨加入3.95毫摩爾步驟B的化合物在80毫升無水二氯甲烷中的溶液中。室溫下經過2小時后，反應混合物用C鹽過濾，然后減壓濃縮。硅膠色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯96/4，然后95/5)分離由預期產物和步驟A獲得的產物所構成的1∶1混合物。熔點193-194℃步驟D(5R,5aR,8aS,9R)-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-9-(4-羥基
-3,5-二甲氧基苯基)-5,8,8a,9-四氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]-二氧雜環(huán)戊二烯-6(5aH)-酮將4.3毫摩爾氟化四丁銨在四氫呋喃中的1M溶液在氬氣下滴加入2.78毫摩爾步驟C所得混合物在60毫升無水四氫呋喃中的溶液中。反應20分鐘后，向反應混合物中加入35毫升氯化銨飽和水溶液、50毫升水和100毫升乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取后，有機相經洗滌、干燥、過濾，然后減壓濃縮。硅膠色譜分離(環(huán)己烷/乙酸乙酯)預期產物。質譜(DIC/NH3)m/z=532[M+NH4]+步驟E(5R,5aR,8aS,9R)-5-羥基-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-5,8,8a,9-四氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-6-酮該過程如以上步驟D所述，用步驟D獲得的產物作為基體并在攪拌下繼續(xù)反應23小時。熔點129-131℃質譜(DIC/NH3)m/z=418[M+NH4]+實施例24-[(5R,5aS,8aR,9R)-9-羥基-8-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基]-2,6-二甲氧基苯基芐基碳酸酯將0.55毫摩爾三乙胺和0.37毫摩爾氯甲酸芐酯于0℃和在氫氣下依次加入0.25毫摩爾實施例1的化合物在10毫升無水二氯甲烷中的溶液中。攪拌1小時后，用水洗滌反應混合物。然后有機相經干燥、過濾和隨后減壓濃縮。硅膠色譜離析(環(huán)己烷/乙酸乙酯60/40)預期產物。熔點128-130℃高分辨率質譜(DIC/NH3)m/z(測量值)=552.1870[M+NH4]+m/z(計算值)=552.1866[M+NH4]+實施例34-((5R,5aS,8aR,9R)-9-{[(4-氟苯胺基)羰基]氧}-8-氧
-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基)-2,6-二甲氧基苯基芐基碳酸酯在氬氣下向0.19毫摩爾實施例2的化合物在10毫升無水二氯甲烷中的溶液中加入0.038毫摩爾4-二甲基氨基吡啶和0.38毫摩爾2,6-二甲基吡啶，然后滴加0.27毫摩爾4-氟苯基異氰酸酯。反應混合物反應22小時后，向其中加入0.15毫摩爾2,6-二甲基吡啶和0.095毫摩爾4-氟苯基異氰酸酯。反應21小時后，將反應混合物水解，有機相經洗滌、干燥、過濾和隨后減壓濃縮。硅膠色譜離析(環(huán)己烷/乙酸乙酯3/1)預期產物。熔點202-204℃質譜(DIC/NH3)m/z=689[M+NH4]+實施例4(5R,5aR,8aS,9R)-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基4-氟苯基氨基甲酸酯將50毫克5％Pd/C加入0.1毫摩爾實施例3的化合物在8毫升乙酸乙酯中的溶液中。將反應混合物于大氣壓下置于氫氣氣氛中。將該混合物攪拌1小時后，用C鹽濾除催化劑，將濾液減壓濃縮。硅膠色譜離析(環(huán)己烷/乙酸乙酯2/1)預期產物。熔點171-176℃質譜(DIC/NH3)m/z=555[M+NH4]+實施例5(5R,5aR,8aS,9R)-9-(4-{[(芐氧基)羰基]氧}-3,5-二甲氧基苯基-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基4-硝基苯基碳酸酯在氬氣下向3.23毫摩爾4-硝基苯基氯甲酸酯在30毫升無水二氯甲烷中的溶液中加入3.61毫摩爾吡啶，然后滴加經10毫升二氯甲烷稀釋的0.95毫摩爾實施例3的化合物。處于室溫1小時15分鐘后，將反應混合物水解。用二氯甲烷萃取后，有機相經洗滌、干燥、過濾和隨后減壓濃縮。硅膠色譜離析(環(huán)己烷/乙酸乙酯3/1)預期產物。熔點125-130℃質譜(FAB+)m/z=698[M-H]+實施例64-[(5R,5aS,8aR,9R)-9-({[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-羰基}氧)-8-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基]-2,6-二甲氧基苯基芐基碳酸酯將0.225毫摩爾N,N,N’-三甲基亞乙基二胺和0.225毫摩爾三乙胺依次加入0.15毫摩爾實施例5的化合物在3毫升無水二氯甲烷中的溶液中。攪拌1小時30分鐘后，將反應混合物水解。然后有機相經洗滌、干燥、過濾和隨后減壓濃縮。硅膠色譜離析(二氯甲烷/甲醇96/4)預期產物。熔點102-104℃質譜(DIC/NH3)m/z=663[M+H]+實施例7(5R,5aR,8aS,9R)-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯實施例6的化合物經歷實施例4所述的操作條件，從而獲得預期產物。熔點133-135℃高分辨率質譜(FAB+)m/z(檢測值)=529.2180[M+H]+m/z(計算值)=529.2186[M+H]+實施例84-{(5R,5aS,8aR,9R)-9-[({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-羰基)氧]-8-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基}-2,6-二甲氧基苯基芐基碳酸酯用實施例5的產物作為基體和N，N-二甲基-亞乙基二胺作為試劑按照實施例6所述的操作條件獲得產物。熔點113-116℃高分辨率質譜(FAB+)m/z(檢測值)=649.2388[M+H]+m/z(計算值)=649.2397[M+H]+實施例9(5R,5aR,8aS,9R)-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酸酯用實施例8的化合物作為基體，按照實施例4所述的操作條件獲得產物。熔點140-142℃高分辨率質譜(FAB+)m/z(檢測值)=515.2043[M+H]+m/z(計算值)=515.2030[M+H]+實施例104-[(5R,5aS,8aR,9R)-9-({[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]-羰基}氧)-8-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并-[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基]-2,6-二甲氧基苯基芐基碳酸酯用實施例5的產物作為基體和N,N,N’-三甲基-1,3-丙二胺作為試劑按照實施例6所述的操作條件獲得產物。熔點124-126℃高分辨率質譜(FAB+)m/z(檢測值)=677.2725[M+NH4]+m/z(計算值)=677.2710[M+NH4]+實施例11(5R,5aR,8aS,9R)-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基3-(二甲基氨基)丙基(甲基)氨基甲酸酯用實施例10的化合物作為基體，按照實施例4所述的操作條件獲得產物。高分辨率質譜(FAB+)m/z(檢測值)=542.5781[M+NH4]+m/z(計算值)=542.5776[M+NH4]+實施例124-{(5R,5aS,8aR,9R)-9-[({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-羰基)氧]-8-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基}-2,6-二甲氧基苯基芐基碳酸酯用實施例5的產物作為基體和N，N-二甲基-1,3-丙二胺作為試劑按照實施例6所述的操作條件獲得產物。熔點102-104℃高分辨率質譜(FAB+)m/z(檢測值)=663.2539[M+H]+m/z(計算值)=663.2554[M+H]+實施例13(5R,5aR,8aS,9R)-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基3-(二甲基氨基)丙基氨基甲酸酯用實施例12的化合物作為基體，按照實施例4所述的操作條件獲得產物。高分辨率質譜(FAB+)m/z(檢測值)=529.2180[M+H]+m/z(計算值)=529.2186[M+H]+實施例14(5S,5aR,8aS,9R)-5-氨基-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-5,8,8a,9-四氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-6(5aH)-酮步驟1(5S,5aR,8aS,9R)-5-疊氮基-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-5,8,8a,9-四氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-6(5aH)-酮將10.4毫摩爾三氟乙酸滴加入8毫摩爾實施例1的化合物和40毫摩爾疊氮化鈉在16毫升氯仿中的溶液中。將反應混合物攪拌15分鐘后，在其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。有機相經水洗滌、干燥、過濾，然后進行減壓濃縮。硅膠色譜離析(二氯甲烷/乙酸乙酯92/8)預期產物。步驟2(5S,5aR,8aS,9R)-5-氨基-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-5,8,8a,9-四氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-6(5aH)-酮將0.6克10％Pd/C加入7毫摩爾步驟1所得的化合物在160毫升乙酸乙酯中的溶液中。然后將反應混合物在氫氣中攪拌16小時，隨后在C鹽上過濾。將濾液減壓濃縮后，將剩余物在硅膠上進行色譜分析(二氯甲烷/乙酸乙酯90/10)，離析預期產物。實施例154-{(5R,5aS,8aR,9S)-9-[(4-氟苯甲酰)氨基]-8-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5基}-2,6-二甲氧基苯基-4-氟苯甲酸酯將1.65毫摩爾三乙胺和1.70毫摩爾對-氟苯甲酸氯化物加入0.75毫摩爾實施例14所得的化合物在12毫升無水四氫呋喃中的溶液中。攪拌2小時后，將反應混合物蒸發(fā)。將剩余物溶于二氯甲烷和水中。潷析和用二氯甲烷萃取后，有機相經干燥、過濾，然后進行減壓濃縮。硅膠色譜離析(二氯甲烷/丙酮95/5)預期產物。實施例16N-[(5S,5aR,8aS,9R)-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基]-4-硝基苯甲酰胺步驟1(5S,5aR,8aS,9R)-5-氨基-9-[4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-3,5-二甲氧基苯基]-5,8,8a,9-四氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-6(5aH)-酮將7.4毫摩爾實施例14的化合物、58.8毫摩爾咪唑和13毫摩爾叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物在225毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液在室溫下攪拌。反應17小時后，將混合物倒入水和醚的混合物中。用醚萃取后，合并的有機相經干燥、過濾，然后進行減壓濃縮。隨后將剩余物從庚烷/苯的混合物中重結晶，離析預期產物。步驟2N-[(5S,5aR,8aS,9R)-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基]-4-硝基苯甲酰胺將0.4毫摩爾1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和0.78毫摩爾對-硝基苯甲酸加入0.6毫摩爾步驟1所得的化合物在10毫升無水二氯甲烷中的溶液中。處于室溫7小時后，將反應混合物蒸發(fā)，用色譜分析剩余物。然后將分離的產物溶于50毫升甲醇中，并加入Dowex 50X-200樹脂。于室溫攪拌15小時后，將反應混合物過濾，然后進行減壓濃縮，離析預期產物。實施例174-{(5R,5aS,8aR,9S)-9-[(甲基磺?；?氨基]-8-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5基}-2,6-二甲氧基苯基甲磺酸酯該過程如實施例15所述，用甲磺酰氯作為試劑。實施例18N-{(5S,5aR,8aS,9R)-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基}-4-(甲基磺?；?苯磺酰胺該過程如實施例16所述，用4-甲磺?；交酋Ｂ茸鳛樵噭?。實施例19N-{(5S,5aR,8aS,9R)-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基}-2-噻吩磺酰胺該過程如實施例16所述，用2-噻吩磺酰氯作為試劑。實施例20(5S,5aR,8aS,9R)-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-5-丙基-5,8,8a,9-四氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-6(5aH)-酮步驟14-[(5R,5aS,8aS,9S)-8-氧-9-丙烯基-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基]-2,6-二甲氧基苯基芐基碳酸酯在7.95毫摩爾實施例2的化合物在80毫升無水二氯甲烷中的溶液中加入32.6毫摩爾三甲基烯丙基硅烷，然后加入21.5毫摩爾醚合三氟化硼。將反應混合物于0℃攪拌2小時和隨后置于室溫30分鐘后，在其中加入32.7毫摩爾吡啶。在用稀鹽酸處理和隨后用水洗滌之后，將有機相潷析出來，然后用二氯甲烷萃取水相。合并的有機相經干燥、過濾，然后進行減壓濃縮。硅膠色譜分離(二氯甲烷/丙酮96/4)預期產物。步驟2(5S,5aR,8aS,9R)-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-5-丙基-5,8,8a,9-四氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-6(5aH)-酮該過程如實施例4所述，用上述步驟1所得的產物作為基體。實施例21(5R,5aS,8aS,9R)-5-(2,3-二羥丙基)-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-5,8,8a,9-四氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-6(5aH)-酮步驟14-[(5R,5aS,8aS,9R)-9-(2,3-二羥丙基)-8-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基]-2,6-二甲氧基苯基芐基碳酸酯將0.17毫摩爾四氧化鋨加入1.92毫摩爾實施例20的步驟1所得的化合物和1.92毫摩爾N-甲基嗎啉氧化物在15毫升無水丙酮中的溶液中。將反應混合物于室溫攪拌2小時后，將冰與飽和亞硫酸氫鈉水溶液的混合物倒入反應混合物中。攪拌1小時后，用二氯甲烷萃取該混合物。有機相經1N鹽酸洗滌并隨后經水洗滌，然后經干燥、過濾和減壓濃縮，離析預期產物。步驟2(5R,5aS,8aS,9R)-5-(2,3-二羥丙基)-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-5,8,8a,9-四氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-6(5aH)-酮該過程如實施例4所述，用上述步驟1所得的產物作為基體。實施例22(5R,5aR,8aS,9R)-5-{[(2S,6R,8R)-8-氨基-2-甲基六氫化吡喃并[3,2-d][1,3]-二氧芑-6-基]氧}-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-5,8,8a,9-四氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-6(5aH)-酮步驟14-(5R,5aS,8aR,9R)-9-{[(2S,6R,8R)-8-疊氮基-2-甲基六氫化吡喃并[3,2-d][1,3]-二氧芑-6-基]氧}-8-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基)-2,6-二甲氧基苯基芐基碳酸酯將2克粉狀4埃分子篩和2.8毫摩爾三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸鹽加入已冷卻至-35℃的1.64毫摩爾實施例2的化合物和1.64毫摩爾(叔丁基-二甲基甲硅烷基)-3-疊氮基-2,3-二脫氧-4,6-O-亞乙基-β-D-核-吡喃己糖苷在20毫升無水二氯甲烷中的溶液中。12小時后，用二氯甲烷稀釋反應混合物，然后用pH5的檸檬酸緩沖液和水洗滌。萃取后，有機相經干燥、過濾，然后減壓濃縮，硅膠色譜離析(環(huán)己烷/乙酸乙酯2/1)預期產物。步驟2(5R,5aR,8aS,9R)-5-{[(2S,6R,8R)-8-氨基-2-甲基六氫化吡喃并[3,2-d][1,3]-二氧芑-6-基]氧}-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-5,8,8a,9-四氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-6(5aH)-酮該過程如實施例4所述，用上述步驟1所得的產物作為基體。實施例234-((5R,5aS,8aR,9R)-9-{[(4-氟苯胺基)羰基]氧}-8-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基)-2,6-二甲氧基苯基4-硝基苯基碳酸酯在氬氣下在0.83毫摩爾對硝基苯基氯甲酸酯在20毫升無水二氯甲烷中的溶液中加入1.07毫摩爾吡啶，然后滴加0.59毫摩爾實施例4的化合物在5毫升二氯甲烷中的溶液。攪拌1小時后，通過加入飽和NaHCO3水溶液水解該反應混合物，然后經萃取的有機相經洗滌、中和、干燥、過濾和減壓濃縮，硅膠色譜分離(環(huán)己烷/乙酸乙酯3/1)預期產物。實施例244-((5R,5aS,8aR,9R)-9-{[(4-氟苯胺基)羰基]氧}-8-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]萘并[2,3-d][1,3]-二氧雜環(huán)戊二烯-5-基)-2,6-二甲氧基苯基4-哌啶基-1-哌啶羧酸酯在氬氣氣氛下將0.87毫摩爾三乙胺和0.87毫摩爾4-哌啶子基-哌啶加入0.56毫摩爾實施例23的化合物在20毫升無水二氯甲烷中的溶液中。2小時后，在反應混合物中加入20毫升水。有機相經二氯甲烷萃取、洗滌、干燥、過濾和減壓濃縮后，硅膠色譜分離(二氯甲烷/甲醇95/5)預期產物。
對本發(fā)明化合物的藥理研究在該試驗中，實施例9的化合物的IC50為88nM。實施例25對細胞周期的作用在各種濃度的試驗化合物的存在下將L1210細胞于37℃培育21小時。然后用70％乙醇(體積/體積)固定細胞，在磷酸緩沖鹽水中洗滌兩次，并在含有100微克/毫升核糖核酸酶和50微克/毫升碘化丙錠的磷酸緩沖鹽水中于20℃培育30分鐘。其結果表示為已在G2+M期21小時后聚集的細胞與對照(對照20％)相比的百分比。實施例9的化合物使細胞在G2+M期21小時后以1μM濃度的75％聚集。
權利要求
1. 式(Ⅰ)的化合物、其異構體及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽 其中R代表-式(ⅰ)的基團 其中X和Y，可以相同或不同，各代表選自氫、羥基、線型或支化(C1-C6)烷氧基、氨基、線型或支化(C1-C6)烷基氨基和其中各烷基部分可為線型或支化的二(C1-C6)烷基氨基，W代表氫原子、線型或支化(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基，-或式(ⅱ)的基團-A-G(ⅱ)其中A代表單鍵或任選被選自鹵素和羥基的一種或多種相同或不同的基團取代和任選含有不飽和度的線型或支化(C1-C6)亞烷基鏈，G代表選自氫、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OR2、-O-T1-NR3R4、-O-T1-NR2-T’1-N R3R4、-NR3R4、-NR2-T1-NR3R4、-NR2-T1-OR5、-NR2-T1-CO2R6、-NR2-T1-C(O)R6、-C(O)-NR3R4、-C(O)-NR2-T2、-O-C(O)-T2、-O-C(S)-T2、-NR2-C(O)-T2、-NR2-C(S)-T2、-O-C(O)-O-T2、-O-C(O)-NR2-T2、-O-C(S)-O-T2、-O-C(S)-NR2-T2、-NR2-C(O)-O-T2、-NR2-C(O)-NR6-T2、-NR2-C(S)-O-T2、-NR2-C(S)-NR6-T2和-NR2-SO2-T3，其中R2代表氫原子、線型或支化(C1-C6)烷基、芳基或其中烷基部分可以是線型或支化的芳基(C1-C6)烷基，T1和T’1，可相同或不同，各代表線型或支化(C1-C6)亞烷基鏈，R3和R4，可相同或不同，各自獨立地代表-氫原子、任選被一個或多個羥基所取代的線型或支化(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基、環(huán)烷基、其中烷基部分可以是線型或支化的雜芳基-(C1-C6)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基或其中烷基部分可以是線型或支化的雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，-或與相連的氮原子共同形成飽和或不飽和的5-或7-元任選含有選自氧和氮的第二雜原子的單環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被選自鹵素、羥基、線型或支化(C1-C6)烷基和雜環(huán)基的一個或多個基團所取代，R5代表線型或支化(C1-C6)烷基、芳基或其中烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基，R6代表氫原子、線型或支化(C1-C6)烷基、芳基或其中烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基，T2代表選自氫、任選被一個或多個鹵原子取代的線型或支化(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基、環(huán)烷基、其中烷基部分可以是線型或支化的環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基和其中烷基部分可以是線型或支化的雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基的基團，或T2代表線型或支化(C1-C6)亞烷基鏈，所述鏈被一個或多個相同或不同的選自-NR3R4、-OR2、-CO2R6、-NR2-C(O)R6、-NR2-CO2R6、-C(O)R6、-C(O)NR3R4、-NR2-T1-NR3R4、-NR2-T1-OR6和-O-T1-NR3R4的基團所取代，其中R2、R3、R4、R6和T1如上定義，T3代表選自任選被一個或多個選自鹵原子、-OR2、-NR2R6、硝基、氰基和疊氮基的基團所取代的線型或支化(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基、環(huán)烷基、其中烷基部分可以是線型或支化的環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基、其中烷基部分可以是線型或支化的雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、雜芳基和其中烷基部分可以是線型或支化的雜芳基-(C1-C6)烷基，R1代表選自氫、線型或支化(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基、雜芳基、其中烷基部分可以是線型或支化的雜芳基-(C1-C6)烷基、線型或支化(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、其中烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基、線型或支化(C1-C6)烷基磺?；?、芳基磺酰基、其中烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基磺酰基、膦酰基、線型或支化(C1-C6)烷氧基羰基、芳氧基羰基和其中烷氧基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基的基團，其中*芳基指苯基、聯(lián)苯基、萘基、二氫化萘基、四氫化萘基、茚基或2，3-二氫化茚基，這些基團各自任選含有一個或多個相同或不同的取代基，其選自鹵素、羥基、線型或支化(C1-C6)烷基、線型或支化(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、氨基、線型或支化(C1-C6)烷基氨基、其中每個烷基部分可以是線型或支化的二(C1-C6)烷基氨基、線型或支化(C1-C6)烷基磺?；⒕€型或支化(C1-C6)烷基磺?；被Ⅳ然?、線型或支化(C1-C6)烷氧基羰基、芳氧基羰基、其中烷氧基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基、線型或支化(C1-C6)羥烷基、線型或支化(C1-C6)三鹵代烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、線型或支化(C1-C6)烷基羰基氧基和線型或支化(C1-C6)烷基羰基，*雜芳基指芳族單環(huán)基團、芳族雙環(huán)基團或其中一個環(huán)是芳環(huán)而另一個環(huán)被部分氫化的雙環(huán)基，各基團具有5-12元環(huán)和在環(huán)體系中含有選自氧、氮和硫的一個、兩個或三個相同或不同的雜原子，有可能所述雜芳基任選地被與芳基情況中所述相同的基團所取代，*環(huán)烷基指飽和或不飽和的但無芳族特征的單環(huán)或雙環(huán)基團，其含有3-10個碳原子，并任選被一個或多個相同或不同的取代基所取代，取代基選自鹵素、線型或支化(C1-C6)烷基、線型或支化(C1-C6)三鹵代烷基、羥基、線型或支化(C1-C6)羥烷基、氨基、線型或支化(C1-C6)烷基氨基、其中每個烷基部分可以是線型或支化的二-(C1-C6)烷基氨基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，*雜環(huán)烷基應該理解為如上定義的含有選自氧、氮和硫的一個或兩個相同或不同雜原子的環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選被如環(huán)烷基的情況中所述的一個或多個取代基所取代，條件是當R代表其中A代表單鍵、G代表氫原子的-A-G基團時，R1不代表甲基。
2. 根據(jù)權利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構體及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于R1代表選自氫、線型或支化(C1-C6)烷基、線型或支化(C1-C6)烷氧基羰基、芳氧基羰基和其中烷氧基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基的基團。
3. 根據(jù)權利要求1或2的式(Ⅰ)化合物、其異構體及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于R1代表氫原子。
4. 根據(jù)權利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構體及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于R代表如式(Ⅰ)定義的式(ⅰ)基團，其中◆X代表氨基、線型或支化(C1-C6)烷基氨基或其中每個烷基部分可以是線型或支化的二-(C1-C6)烷基氨基并且代表羥基；或X和Y相同并且各自代表羥基；或X代表氫原子，Y代表氨基、線型或支化(C1-C6)烷基氨基或其中每個烷基部分可以是線型或支化的二-(C1-C6)烷基氨基，和◆W代表甲基或2-噻吩基。
5. 根據(jù)權利要求1或4的式(Ⅰ)化合物、其異構體及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于R代表式(ⅰ)的基團，如
6. 根據(jù)權利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構體及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，其特征d gf R代表如式(Ⅰ)定義的式(ⅱ)基團，其中◆A代表單鍵，和◆G代表選自-O-T1-NR3R4、-O-T1-NR2-T’1-NR3R4、-NR2-T1-NR3R4、-NR3R4、-NR2-T1-OR5、-O-C(O)-NR2T2和-NR2-SO2-T3的基團，其中T1、T’1、T2、T3、R2、R3、R4和R5如式(Ⅰ)定義。
7. 根據(jù)權利要求1或6的式(Ⅰ)化合物、其異構體及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于R代表如式(Ⅰ)定義的式(ⅱ)的基團，其中◆A代表單鍵，和◆G代表-O-C(O)-NR2-T2基團，其中R2和T2如式(Ⅰ)定義，和有利地R2代表氫原子或線型或支化(C1-C6)烷基，T2代表任選被取代的芳基或被其中R3和R4如式(Ⅰ)定義的-NR3R4基取代的線型或支化(C1-C6)亞烷基鏈。
8. 根據(jù)權利要求1或6的式(Ⅰ)化合物、其異構體及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于R代表如式(Ⅰ)定義的式(ⅱ)的基團，其中◆A代表單鍵，和◆G代表-NR2-SO2-T3基團，其中R2和T3如式(Ⅰ)定義，和有利地R2代表氫原子或線型或支化(C1-C6)烷基，T3代表線型或支化(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基。
9. 根據(jù)權利要求1的式(Ⅰ)化合物、其異構體及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽，其中該化合物是-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]-萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基4-氟苯基氨基甲酸酯，-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]-萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯，-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]-萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酸酯，-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]-萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基3-(二甲基氨基)丙基(甲基)氨基甲酸酯，-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]-萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基3-(二甲基氨基)丙基氨基甲酸酯。
10. 根據(jù)權利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中該化合物是-(5R,5aR,8aS,9R)-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]-萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基4-氟苯基氨基甲酸酯，-(5R,5aS,8aR,9R)-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]-萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基2-(二甲基氨基)乙基(甲基)氨基甲酸酯，-(5R,5aR,8aS,9R)-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]-萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酸酯，-(5R,5aR,8aS,9R)-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]-萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基3-(二甲基氨基)丙基(甲基)氨基甲酸酯，-(5R,5aS,8aR,9R)-9-(4-羥基-3,5-二甲氧基苯基)-6-氧-5,5a,6,8,8a,9-六氫呋喃并[3’,4’∶6,7]-萘并[2,3-d][1,3]二氧雜環(huán)戊二烯-5-基3-(二甲基氨基)丙基氨基甲酸酯。
11. 式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于式(Ⅱ)的化合物被用作起始物質 式(Ⅱ)化合物的羥基官能團被常用于有機化學的甲硅烷基保護基根據(jù)有機合成中常用的操作條件所保護，以生成式(Ⅲ)的化合物 其中E代表甲硅烷基保護基團，用還原劑處理式(Ⅲ)的化合物，以生成式(Ⅳ)的化合物 其中E如上定義，式(Ⅳ)的化合物在堿性介質中在過釕酸四丙銨存在下反應，以生成式(Ⅴ)的化合物 用氟化四丁銨處理式(Ⅴ)的化合物幾小時，以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/a)的化合物 式(Ⅰ/a)的化合物在堿性條件下經受式(Ⅶ)的化合物的作用R’1-X(Ⅶ)其中R’1代表線型或支化(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基、雜芳基、其中烷基部分可以是線型或支化的雜芳基-(C1-C6)烷基、線型或支化(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、其中烷氧基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基、線型或支化(C1-C6)烷氧基羰基、芳氧基羰基、其中烷氧基部分可以是線型或支化的芳基-(C1-C6)烷氧基羰基、線型或支化(C1-C6)烷基磺?；?、芳基磺?；蚱渲型榛糠挚梢允蔷€型或支化的芳基-(C1-C6)烷基磺酰基，X代表氫原子或鹵原子，以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/b)的化合物 其中R’1如上定義，式(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)的化合物一起構成式(Ⅰ/c)的化合物 其中R1如式(Ⅰ)定義，式(Ⅰ/c)的化合物與式(Ⅷ)的化合物 其中X、Y、W如式(Ⅰ)定義，SiG代表糖化學中常用的甲硅烷基保護基，在醚合三氟化硼存在下反應，以生成作為式(Ⅰ)的化合物的特殊情況的式(Ⅰ/d)的化合物 其中X、Y、W和R1如式(Ⅰ)定義，●或在堿存在下與式(Ⅸ)的化合物反應 其中Hal代表鹵原子，M1代表氧或硫原子，G2代表T2或-O-T2基團，其中T2如式(Ⅰ)定義，以生成作為(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/e)的化合物 其中R1如式(Ⅰ)定義，M1和G2如上定義，●或與式(Ⅹ)的化合物反應M1=C=N-T2(Ⅹ)其中M1如上定義，T2如式(Ⅰ)定義，以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/f)的化合物 其中R1、M1和T2如上定義，式(Ⅰ/f)的化合物可經受式(Ⅺ)的化合物的作用R’2-Hal(Ⅺ)其中Hal代表鹵原子，除氫原子以外，R’2的含義與式(Ⅰ)中的R2相同，以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(I/g)的化合物 其中R1、R’2、T2和M1如上定義，●或與疊氮化鈉反應以生成式(Ⅺa)的化合物 其中R1如上定義，式(Ⅺa)化合物的疊氮化物官能團被還原成伯胺官能團，該化合物再進行以下反應◆與如上定義的式(Ⅹ)化合物反應以生成作為(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/h)的化合物 其中R1、M1和T2如上定義，式(Ⅰ/h)化合物中脲或硫脲官能團的兩個氮原子可根據(jù)有機合成中常用的條件通過用如上定義的式(Ⅺ)R’2-Hal的化合物在堿性介質中處理而容易地被官能化，以生成式-NR2-C(M1)-NR2-T2的單官能化或雙官能化脲或硫脲，◆或與如上定義的式(Ⅸ)化合物反應以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/i)的化合物 其中R1、M1和G2如上定義，式(Ⅰ/i)化合物的氮原子可根據(jù)有機合成中常用的條件通過用如上定義的式(Ⅺ)化合物在堿性介質中處理而容易地被官能化，◆或與式(Ⅻ)的化合物反應Cl-SO2-T3(Ⅻ)其中T3的定義與式(Ⅰ)相同，以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊 其中R1和T3如上定義，●或與式(ⅩⅢ)的化合物反應Hal-G3(ⅩⅢ)其中Hal代表鹵原子，G3代表選自-R’2、-T1-NR3R4和-T1-NR2-T’1-NR3R4的基團，其中R’2、R2、R3、R4、T1和T’1如上定義，以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/k)的化合物 其中R1和G3如上定義，●或與氣體氯化氫或溴化氫反應以生成式(ⅩⅣ)的化合物 其中Hal代表氯或溴原子，R1如式(Ⅰ)定義，用式(ⅩⅤ)或式(ⅩⅤbis)的化合物在堿性介質中處理式(ⅩⅣ)的化合物H-N(R2)-G4(ⅩⅤ)HN(R4)-R3(ⅩⅤbis)其中R2、R3和R4如式(Ⅰ)定義，G4代表式-T1-NR3R4、-T1-OR5、-T1-CO2R6或T1-CO-R6基團，其中T1、R3、R4、R5和R6的含義與式(Ⅰ)相同，以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/l)和(Ⅰ/m)的化合物 其中R1、R2、R3、R4和G4如上定義，●或在醚合三氟化硼存在下與式(ⅩⅥ)的化合物反應Me3Si-A1-CH=CH2(ⅩⅥ)其中A1代表線型或支化(C1-C5)亞烷基鏈，以生成作為式(Ⅰ)化合物的特殊情況的式(Ⅰ/n)的化合物 其中R1和A1如上定義，式(Ⅰ/n)的化合物在N-甲基嗎啉氧化物存在下經四氧化鋨處理，然后在四乙酸鉛的作用下被氧化，以生成式(ⅩⅦ)的化合物 其中A1和R1如上定義，然后很容易采用有機合成領域技術人員熟知的還原、氧化或親電或親核加成的傳統(tǒng)方法處理式(ⅩⅦ)的化合物，以生成作為式(Ⅰ)的化合物的特殊情況的式(Ⅰ/o)的化合物 其中R1如上定義，除單鍵的定義以外，G的定義與式(Ⅰ)相同，A2的定義與式(Ⅰ)中的A相同，如果需要，可將必要時按照常規(guī)提純技術純化的構成全部本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的式(Ⅰ/a)至(Ⅰ/o)化合物按照傳統(tǒng)的分離技術分離成其不同的異構體，并可任選被轉化成其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽。
12. 權利要求11的式(Ⅺa)、(ⅩⅣ)和(ⅩⅦ)的化合物在制備式(Ⅰ)化合物的過程中作為合成中間體的用途。
13. 藥物組合物，其中含有作為活性組分的至少一種單獨存在或與一種或多種藥物可接受的惰性無毒賦形劑或載體組合的權利要求1至10中任一項的化合物。
14. 權利要求13的藥物組合物在制備用于治療癌癥的藥物方面的用途。
全文摘要
式(Ⅰ)的化合物、其異構體及其與藥物可接受的酸或堿的加成鹽,其中R代表:－式(i)的基團,其中X、Y如說明書中定義,－或式(ii)的基團:－A－G(ii),其中A、G及其它基團的定義如說明書所述。由該化合物制備的藥物。
文檔編號C07H17/04GK1296008SQ0013375
公開日2001年5月23日 申請日期2000年10月27日 優(yōu)先權日1999年10月28日
發(fā)明者C·蒙納萊特, E·伯圖奈斯丘, P·莫萊斯, G·阿塔西, A·皮埃爾, B·菲弗, P·里納德 申請人:阿迪爾公司