專利名稱：偽人參皂苷－Pgq及其半合成方法和其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及偽人參皂苷-Pgq及其半合成方法，和其在制備治療心肌缺血、缺血性休克、心律不齊和再灌損傷藥物中的應(yīng)用。
偽人參皂苷-Pgq 其化學(xué)名稱為3-0-β-D-吡喃葡萄糖基-(1-2)-β-D-吡喃葡萄糖基-達(dá)瑪-20(24)-環(huán)氧-3β,12β,25-三醇(英文名為3-0-β-D-glucopranosyl-(1-2)-β-D-glucopyranosyl-danm-20(24)-epoxy-3β,12β,25-triol)熔點(diǎn)208-209℃白色粉末，易溶于水、乙醇、甲醇等。自從人參皂苷被確證為人參和西洋參中主要有效成分后，化學(xué)家們致力于某些單體皂苷的合成和有效單體的轉(zhuǎn)化。目前，主要有以下幾種方法在研究及應(yīng)用中，例如酸水解法、堿水解法、酶解法、縮合法等。前三種方法主要是在總甙及單體皂苷間，通過水解掉分子中某一部分或幾部分來實(shí)現(xiàn)某一單體皂苷或幾種單體皂苷轉(zhuǎn)化的；后一種則是通過糖與苷元通過成甙反應(yīng)得到某一單體化合物的。
1982年，Han BH首次報(bào)道了用溫和酸條件下，使人參皂苷降解并測(cè)定了降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。例如，將人參皂甙-Rg1，用0.1mHCL，在37℃條件下以不用間隔時(shí)間處理，得到降解產(chǎn)物人參皂苷-Rh1，李平亞等研究了從人參皂苷二醇組經(jīng)酸水解制備單體人參皂苷Rg3(專利申請(qǐng)?zhí)?8103433.0)，陳英杰，等首次發(fā)現(xiàn)，在適宜的反應(yīng)條件下，堿催化水解法，對(duì)人參皂苷降解具有反應(yīng)溫和，容易控制等優(yōu)點(diǎn)，用此法成功地從人參皂苷Rg2成人參皂甙Rh1。1992年宋長春等用同樣方法從西洋參莖葉皂苷制備了單體人參皂甙Rh1和Rh2。還有一些用酸堿法降解、用酶法降解的例子，不再贅述。有關(guān)利用氧化、環(huán)化方法使人參皂苷單體間轉(zhuǎn)化未見報(bào)道，尚屬首次。
目前未見到有關(guān)偽人參皂苷-Pgq的合成方法，該化合物屬于新化合物，屬于首次合成，該化合物的新的藥物用途屬次發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明的目的在于利用人參皂苷-Rg3為前體，經(jīng)過氧化、環(huán)化等有機(jī)化學(xué)合成方法，制備一種水溶性好，有較強(qiáng)生物活性的物質(zhì)。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取的半合成方法是a、半合成方法，取1.0g20(s)-人參皂苷Rg3，溶于50ml 95％乙醇中，加濃H2SO4調(diào)節(jié)PH值3-5，在攪拌下逐滴加入H2O25ml過苯甲酸鈉等氧化劑，于75-85℃加熱回流90分鐘，冷卻后，用0.1m NaOH水溶液調(diào)節(jié)PH為7.0，過濾，濾液濃縮至于，得粗偽人參皂苷-Pgq:0.8g-0.9g；b、偽人參皂苷-Pgq的純化取粗偽人參皂苷Pgq進(jìn)行柱層析，也可以采用溶劑萃取辦法進(jìn)行純化，得純偽人參皂苷-Pgq:0.7g-0.8g。
化學(xué)反應(yīng)式如下 當(dāng)本發(fā)明用于制備治療心肌缺血，缺血性休克，心律不齊和再灌損傷的藥物時(shí)，其口服或胃腸外給藥，均是安全的。在口服情況下，其可以任何常規(guī)形式給藥，如散劑、粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、溶液劑、懸浮液、糖漿、口腔含片、舌下含片等；當(dāng)該藥物腸胃外給藥時(shí)，可優(yōu)先任何常規(guī)形式，例如注射劑，如靜脈內(nèi)注射，軟膏劑，栓劑，經(jīng)皮給藥，吸入劑等。
本發(fā)明制備治療心肌缺血、缺血性休克、心律不齊和再灌損傷的藥物是由有效成分單體或有效成分與固體或液體的賦形劑一起構(gòu)成的，這里使用的固體或液體的賦形劑在本領(lǐng)域是眾所周知的，下面舉幾個(gè)具體例子，散劑是內(nèi)服的粉末劑，它的賦形劑有乳糖、淀粉、漿糊精、碳酸鈣、磷酸鈣、合成或天然硫酸鋁、氧化鎂、硬脂酸鎂，碳酸氫鈉、干燥酵母等；溶液劑的賦形劑有水、甘油、丙二醇、單糖漿、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇等；軟膏劑的賦形劑可以使用脂油，含水羊毛脂、凡士林、甘油、蜂臘、木臘、液體石臘、樹脂、高級(jí)臘等組合成的疏水劑或親水劑。
有效物質(zhì)的劑量可以根據(jù)服用方式，病人的年齡和體重及病情嚴(yán)重程度和其它類似的因素而改變，口服量為10.0-15.0mg/kg，每日二次服用注射8.0-10.0mg/kg，每日一次本發(fā)明可通過下面的實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步說明。實(shí)驗(yàn)一、偽人參皂苷-Pgq對(duì)失血性休克的影響1、實(shí)驗(yàn)材料與方法材料家犬6只；Pgq:10mg/ml水溶液方法將狗用戊巴比妥鈉靜脈麻醉(1ml/kg)，仰臥固定于手術(shù)臺(tái)上，分離氣管，插氣管插管。分離頸總動(dòng)脈，連接RM-6000四導(dǎo)生理記錄儀，測(cè)BP(SBP/DBP)；分離右側(cè)骨動(dòng)脈，測(cè)LVSP,LVEDP,±dp/dt；分離右側(cè)股靜脈，備給藥用。
分離右側(cè)股動(dòng)脈，備動(dòng)脈放血用，連接心電導(dǎo)聯(lián)，測(cè)ECG，計(jì)算HR，劍突皮膚處用絲線連接力傳感器，測(cè)呼吸頻率，手術(shù)完畢后，穩(wěn)定10分鐘，記錄各項(xiàng)正常指標(biāo)，然后經(jīng)股動(dòng)脈放血至盛有0.1％肝素生理鹽水貯血瓶中，使動(dòng)脈平均壓降至40mmHg為休克(如放血后，BP急劇下降，可將血液輸回動(dòng)物體內(nèi)，使動(dòng)脈平均壓維持在40mmHg)。穩(wěn)定20分鐘，動(dòng)脈平均壓不升，按10mg/kg·b給藥，觀察120分鐘各項(xiàng)指標(biāo)變化，記錄給藥后1,3,5,10,20,30,45,60,90,120分鐘。
2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果及表表偽人參皂苷-Pgq對(duì)失血性休克的影響(n=6)
表中數(shù)據(jù)為X±SD，與休克時(shí)比較*P＜0.05結(jié)果表明給藥后1、3、5、10、20、30分鐘犬的動(dòng)脈收縮壓(ABP)與休克時(shí)相比有升高趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)原意義(P＞0.05)，給藥后45-120分鐘收縮壓與休克時(shí)相比，明顯升高(P＜0.05)。犬的動(dòng)脈舒張壓(DBP)在給藥后1-30分鐘與休克時(shí)相比，略有升高，在45-60分鐘時(shí)與休克相比增高顯著(P＜0.05)。
左室內(nèi)壓(LVSP)給藥后1-20分鐘與休克時(shí)相比有顯著升高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，在給藥后30-120分鐘，升高明顯(P＜0.05)+dp/dt max在給藥后120分鐘各時(shí)間點(diǎn)與休克時(shí)相比有顯著升高，20-120分鐘具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
心率和呼吸頻率在給藥后各時(shí)間點(diǎn)與休克時(shí)相比無明顯差異。
結(jié)果表明；偽人參皂苷-Pgq有抗失血性體克作用實(shí)驗(yàn)二、偽人參皂苷-Pgq，對(duì)正常麻醉犬血流動(dòng)力學(xué)的影響(n=6)1、實(shí)驗(yàn)材料與方法材料家犬6只，13-15kg重，雌雄各3只，偽人參皂苷-Pgq:10mg/ml水溶液方法方法同實(shí)驗(yàn)一，只是實(shí)驗(yàn)過程中不放血，故略。2、結(jié)果結(jié)果表明正常犬在給Pgq 10mg/kg·b于iv點(diǎn)滴(100ml,30分鐘點(diǎn)完)后30分鐘可見血壓(BP)、左室內(nèi)壓LVSP、+dp/dtmax增加以BP、LVSP增加明顯(P＜0.05)。心率(HR)、呼吸頻率，心電圖無明顯改變。結(jié)果表明偽人參皂甙-Pgq對(duì)犬心臟有正性強(qiáng)心作用，使心肌收縮加強(qiáng)，輸出量增加。
實(shí)施例一a、半合成方法，取1.0g20(s)-人參皂苷Rg3，溶于50ml 95％乙醇中，加濃H2SO4調(diào)節(jié)PH值3，在攪拌下逐滴加入H2O25ml，于80℃加熱回流90分鐘，冷卻后，用0.1m NaOH水溶液調(diào)節(jié)PH為7.0，過濾，濾液濃縮至干，得粗偽人參皂苷-Pgq；0.9g；b、偽人參皂苷-Pgq的純化取上步得到的粗偽人參皂苷Pgq進(jìn)行柱層析，也可以采用溶劑萃取辦法進(jìn)行純化，得純偽人參皂苷-Pgq:0.8g。
實(shí)施例二a、半合成方法，取1.0g20(R)-人參皂苷-Rg3，溶于50ml 95％乙醇中，加濃H2SO4調(diào)節(jié)PH值4，在攪拌下逐滴加入H2O25ml，于80℃加熱回流90分鐘，冷卻后，用0.1m NaOH水溶液調(diào)節(jié)PH為7.0，過濾，濾液濃縮至干，得粗偽人參皂苷-Pgq,0.8；b、偽人參皂苷-Pgq的純化取上步得到的粗偽人參皂苷Pgq進(jìn)行柱層析，也可以采用溶劑萃取辦法進(jìn)行純化，得純偽人參皂苷-Pgq:0.7g。
制備藥劑的實(shí)施例一偽人參皂苷-Pgq2.0g，水10000ml，混合后裝入100支安瓶中，每支100ml，含偽人參皂苷-Pgq20mg。
制備藥劑的實(shí)施例二偽人參皂苷-Pgq15.0g，藥用淀粉485g，二者充分混合，裝膠囊，制成1000粒膠囊，每粒重0.5g，含偽人參皂苷-Pgq15mg。
權(quán)利要求
1.一種如下式的偽人參皂苷-Pgq， 其中R是2α-甲基-5β-2-羥異丙基四氫呋喃。
2.一種偽人參皂苷-Pgq的半合成方法其特征在于a．半合成方法，取1.0g20(s)-人參皂苷Rg3，溶于50ml 95％乙醇中，加濃H2SO4調(diào)節(jié)PH值3-5，在攪拌下逐滴加入H2O25ml或過苯甲酸鈉等氧化劑，于75-85℃加熱回流90分鐘，冷卻后，用0.1m NaOH水溶液調(diào)節(jié)PH為7.0，過濾，濾液濃縮至于，得粗偽人參皂苷-Pgq:0.8g-0.9g；b．偽人參皂苷-Pgq的純化取粗偽人參皂苷Pgq進(jìn)行柱層析，也可以采用溶劑萃取辦法進(jìn)行純化，得純偽人參皂苷-Pgq:0.7g-0.8g。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的偽人參皂苷-Pgq的半合成方法，其特征在于20(s)-人參皂苷Rg3可用20(R)-人參皂苷-Rg3代替。
4.偽人參皂苷-Pgq在制備治療心肌缺血、缺血性休克、心律不齊和再灌損傷藥劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及以20(s)－人參皂苷－Rg
文檔編號(hào)C07J1/00GK1323800SQ0012823
公開日2001年11月28日 申請(qǐng)日期2000年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月18日
發(fā)明者李平亞, 劉金平 申請(qǐng)人:李平亞