專利名稱：包含薄荷酯的清涼組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本說(shuō)明書涉及可以口服遞送或向皮膚或粘膜遞送的清涼(cooling)組合物。所述組合物包含一種或更多種與薄荷酯組合的清涼劑。所述一種或多種清涼劑和薄荷酯可以在一種組合物中被提供，或者可以在隨時(shí)間或地域區(qū)分的截然不同的配方中以分開的方式提供。
背景技術(shù)：
已知許多物質(zhì)在使用時(shí)提供清涼感覺并且被稱為“清涼劑(cooling agent)”。示例性的清涼劑包括薄荷醇、異蒲勒醇、3-(1-薄荷氧基)丙-1，2-二醇、3-(1-薄荷氧基)-2-甲基丙-1，2- 二醇、P-薄荷烷-2，3- 二醇、P-薄荷烷-3，8- 二醇、6-異丙基-9-甲基-1，4-二氧螺[4，5]癸烷-2-薄荷醇、琥珀酸薄荷酯以及其堿土金屬鹽、三甲基環(huán)己醇、N-乙基-2-異丙基-5-甲基環(huán)己烷羧酰胺、日本薄荷油、椒樣薄荷油、薄荷酮、薄荷酮甘油縮酮、乳酸薄荷酯、3-(1-薄荷氧基)乙-1-醇、1，3-(1-薄荷氧基)丙-1-醇，3-(1-薄荷氧基)丁 -1-醇，1-薄荷基乙酸N-乙酰胺、1-薄荷基-4-羥基戊酸酯，1-薄荷基-3-羥基丁酸酯、N，2，3-三甲基-2-(1-甲基乙基)_ 丁酰胺、n-乙基-t-2-c-6壬二烯酰胺、N，N-二甲基薄荷基琥珀酰胺以及薄荷基吡咯烷酮羧酸酯。盡管在現(xiàn)有技術(shù)和商業(yè)貿(mào)易中存在如此大量、廣泛的清涼劑，但是存在對(duì)于這樣的清涼組合物的需要，所述清涼組合物有助于其所存在于的產(chǎn)品的長(zhǎng)久持續(xù)的清涼感覺而不存在不需要的澀味或風(fēng)味特征。同樣合乎期望的是，提供一種具有良好清涼感覺，而不留下顯著余味的純凈、高質(zhì)量的風(fēng)味咀嚼型膠基糖。在食品、化妝品和香料應(yīng)用中包括基于單薄荷酯的化合物可以滿足對(duì)這樣的清涼化合物的需要，所述清涼化合物提供強(qiáng)勁且實(shí)質(zhì)性的清爽(refreshing)和清涼屬性而不存在負(fù)面口味、負(fù)面氣味和負(fù)面清涼屬性。仍存在提供提供良好起始效果和延長(zhǎng)清涼的清涼組合物的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本文所描述的化合物和組合物提供向皮膚或粘膜遞送延長(zhǎng)的生理清涼感覺的清涼組合物。所述的清涼組合物可以單獨(dú)存在或存在于例如咀嚼型膠基糖或糖食(confection)的產(chǎn)品中。在一些實(shí)例中，所述清涼組合物通過(guò)施用包含薄荷酯的組合物可以提供與由單獨(dú)的N-乙基-P-薄荷烷-3-羧酰胺(WS-3)或三甲基異丙基丁酰胺(WS-23)所遞送的基本上類似的感覺，但其中相對(duì)于提供基本上相似的感覺所需的單獨(dú)的WS-3或WS-23的量，在所述組合物中存在的WS-3或WS-23的量可以被減少。在第一實(shí)施方案中，清涼組合物可以包括薄荷酯和第二清涼劑?？蛇x地，所述的組合物還可以包括薄荷醇。在一些實(shí)例中，所述的第二清涼劑可以是WS-3或WS-23，其可以以可互換的方式使用。所述的薄荷酯可以是，舉例來(lái)說(shuō)，薄荷基戊二酸酯或薄荷基琥珀酸酯。所述的薄荷酯可以以至少5%重量,至少10%重量,至少20%重量,至少30%重量,或至少40%重量的量存在。在許多實(shí)例中，所述的薄荷酯可以以5到60%重量，或尤其是15到50%重量的量存在。在一些實(shí)施方案中，所述薄荷酯可以是單薄荷基戊二酸酯。在一些實(shí)施方案中，所述薄荷酯選自由琥珀酸單薄荷酯、琥珀酸二薄荷酯、a，a -二甲基琥珀酸單薄荷酯、2-甲基馬來(lái)酸酯基薄荷基戊二酸單薄荷酯(FEMA4006)、單薄荷基戊二酸酯、二薄荷基戊二酸酯以及薄荷基半酸酯衍生物組成的組。在一些實(shí)施方案中，所述的清涼組合物可以允許第二清涼劑(例如WS-3或WS-23)的量減少而提供基本上相同的生理感覺。由此允許所述清涼組合物降低或消除任何與第二清涼劑相關(guān)的不合乎期望的副作用或感覺。本發(fā)明提供一種清涼組合物，包括薄荷酯、薄荷醇以及第三清涼劑。在第二實(shí)施方案中，咀嚼型膠基糖可以包括薄荷酯和第二清涼劑?？蛇x地，所述咀嚼型膠基糖還可以包含薄荷醇。在一些實(shí)例中，所述第二清涼劑可以是WS-3或WS-23。所述的薄荷酯可以是，舉例來(lái)說(shuō)，薄荷基戊二酸酯或薄荷基琥珀酸酯。所述的薄荷酯可以以清涼劑組合物的至少5%重量，至少10%重量，至少20%重量，至少30%重量，或至少40%重量的量存在。在許多實(shí)例中，所述的薄荷酯可以以清涼劑組合物的5到60%重量，或尤其是15到50%重量,或20到40%重量的量存在。在一些實(shí)施方案中，所述薄荷酯以所述咀嚼型膠基糖的0.005到1.2重量百分比的量存在。在第三實(shí)施方案中，糖食可以包括薄荷酯和第二清涼劑?？蛇x地，所述糖食還可以包含薄荷醇。在一些實(shí)例中，所述第二清涼劑可以是WS-3或WS-23。所述的薄荷酯可以是，舉例來(lái)說(shuō)，薄荷基戊二酸酯或薄荷基琥珀酸酯。所述的薄荷酯可以以清涼劑組合物的至少5%重量，至少10%重量，至少20%重量，至少30%重量，或至少40%重量的量存在。在許多實(shí)例中，所述的薄荷酯可以以清涼劑組合物的5到60%重量、或尤其是15到50%重量的量存在。一些對(duì)于糖食有用的清涼劑包括，舉例來(lái)說(shuō)，WS-3、WS-23、WS-30、WS-14，桉樹提取物(p-薄荷-3，8- 二醇(p-mehtha-3，8- 二醇))，薄荷醇(其天然或合成衍生物)、3，3，5-三甲基環(huán)己醇、乙基P-薄荷烷羧酰胺、N，2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺、戊二酸薄荷酯FEMA4006、琥珀酸薄荷酯、薄荷醇PG碳酸酯、薄荷醇EG碳酸酯、乳酸薄荷酯、薄荷酮縮甘油、薄荷醇甘油基醚、N-叔丁基-P-薄荷烷-3-羧酰胺、P-薄荷烷3-羧酸甘油酯、甲基-2-異丙基(isopryl)-雙環(huán)(2.2.1 )、庚烷-2-羧酰胺；以及薄荷醇甲醚及其組合。在一些實(shí)施方案中，所述薄荷酯以所述糖食的0.0005到1.2重量百分比的量存在。在第四實(shí)施方案中，描述了一種用于向皮膚和粘膜遞送延長(zhǎng)的生理清涼感覺的方法，所述方法包括施用包括薄荷酯和第二清涼劑的清涼組合物?？蛇x地，所述清涼組合物還可以包含薄荷醇。在一些實(shí)例中，所述第二清涼劑可以是WS-3或WS-23。所述的薄荷酯可以是，舉例來(lái)說(shuō)，薄荷基戊二酸酯或薄荷基琥珀酸酯。所述的薄荷酯可以以清涼劑組合物的至少5%重量，至少10%重量，至少20%重量，至少30%重量，或至少40%重量的量存在。在許多實(shí)例中，所述的薄荷酯可以以清涼劑組合物的5到60%重量，或尤其是15到50%重量的量存在。本發(fā)明提供一種遞送與N-乙基-P-薄荷烷-3-羧酰胺(WS-3)單獨(dú)所遞送的感覺基本上相似的感覺的方法，包括施用本發(fā)明的清涼組合物，其中存在于所述組合物中的N-乙基-P-薄荷烷-3-羧酰胺(WS-3)的量相對(duì)于提供基本上相似的感覺所需的單獨(dú)的N-乙基-P-薄荷烷-3-羧酰胺(WS-3)的量被減少。本發(fā)明提供一種遞送與三甲基異丙基丁酰胺(WS-23)單獨(dú)所遞送的感覺基本上相似的感覺的方法，包括施用本發(fā)明的清涼組合物，其中存在于所述組合物中的三甲基異丙基丁酰胺(WS-23)的量相對(duì)于提供基本上相似的感覺所需的單獨(dú)的三甲基異丙基丁酰胺(WS-23)的量被減少。在第五實(shí)施方案中，描述了用于遞送與由WS-3單獨(dú)遞送的感覺基本上相似的感覺的方法，所述方法包括施用包括薄荷酯和WS-3的清涼組合物?？蛇x地，所述組合物還可以包含薄荷醇。所述的薄荷酯可以是，舉例來(lái)說(shuō)，薄荷基戍二酸酯或薄荷基琥珀酸酯。所述的薄荷酯可以以清涼劑組合物的至少5%重量，至少10%重量，至少20%重量，至少30%重量，或至少40%重量的量存在。在許多實(shí)例中，所述的薄荷酯可以以清涼劑組合物的5到60%重量，或尤其是15到50%重量的量存在。在第六實(shí)施方案中，描述了用于遞送與由WS-23單獨(dú)遞送的感覺基本上相似的感覺的方法，所述方法包括施用包括薄荷酯和WS-23的清涼組合物?？蛇x地，所述組合物還可以包含薄荷醇。所述的薄荷酯可以是，舉例來(lái)說(shuō)，薄荷基戍二酸酯或薄荷基琥珀酸酯。所述的薄荷酯可以以清涼劑組合物的至少5%重量，至少10的％重量，至少20%重量，至少30%重量，或至少40%重量的量存在。在許多實(shí)例中，所述的薄荷酯可以以清涼劑組合物的5到60%重量，或尤其是15到50%重量的量存在。
具體實(shí)施例方式本說(shuō)明書延伸到以其他方式可以包含清涼組合物的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品優(yōu)選地例如調(diào)味劑、食料、糖食、飲料、膠基糖、潔齒劑(dentifrices)、漱口水、化妝用品(toiletries)、局部施用的涂抹劑(liniment)洗劑(lotion)以及香煙,這些產(chǎn)品包括提供與由薄荷醇所提供的生理感覺基本上相同的生理感覺的組合物。薄荷醇因其對(duì)于皮膚和口腔粘膜的生理清涼效果而公知，并且已經(jīng)被廣泛用作調(diào)味劑，是食料、飲料、潔齒劑、漱口水等中椒樣薄荷油的主要組成并且被用作廣泛范圍的化妝用品、局部施用的涂抹劑和洗劑的組分。薄荷醇還是公知的用于在抽煙時(shí)在口中產(chǎn)生“涼爽”感覺的煙草添加劑。香芹薄荷醇也已被報(bào)道為具有如同含有例如在法國(guó)專利N0.1, 572，332中所描述的N，N- 二甲基-2-乙基丁酰胺和N，N- 二乙基-2-乙基丁酰胺那樣的生理清涼效果。已經(jīng)相當(dāng)確認(rèn)薄荷醇的“清涼”效果是歸因于薄荷醇對(duì)于人體負(fù)責(zé)察覺熱和冷的神經(jīng)末梢直接作用的生理效果。薄荷醇直接刺激冷受體。在美國(guó)專利4，296，255中描述了一些提供類似于薄荷醇的生理效果的非薄荷醇化合物，所述專利通過(guò)引用并入本文。
椒樣薄荷油可以用于在口腔產(chǎn)品例如牙膏、漱口水、咀嚼型膠基糖、糖果和其他食品中產(chǎn)生“清涼”。椒樣薄荷油通常包括大約45-55%薄荷醇、大約20-25%薄荷酮、大約5%的乙酸薄荷酯、大約5%的桉樹腦以及許多其他的組成。椒樣薄荷油甚至在非椒樣薄荷產(chǎn)品，例如留蘭香或冬青風(fēng)味的產(chǎn)品中使用，以產(chǎn)生這種期望的清涼效果。然而，在所得的非椒樣薄荷風(fēng)味的產(chǎn)品中會(huì)因而發(fā)現(xiàn)椒樣薄荷的記號(hào)(note)。薄荷醇還因其對(duì)于皮膚和口腔粘膜的生理清涼效果而公知。由于是椒樣薄荷油的主要組成，薄荷醇已經(jīng)被廣泛用于食物、飲料、潔齒劑、漱口水、化妝用品、洗劑等等中。然而，使用薄荷醇的缺點(diǎn)是其給予其所存在的組合物的強(qiáng)勁的薄荷味和澀口的記號(hào)(harshnote)。薄荷醇已與其他的清涼劑聯(lián)合使用，由于除其他原因外，其起到讓味蕾準(zhǔn)備好接受非薄荷醇清涼劑的作用。薄荷醇提供輕的、清新的薄荷味感覺，并且在某些方面使味蕾準(zhǔn)備好接受清涼感覺。已有報(bào)道，一些清涼劑，例如WS-3和WS-23，如果不和薄荷醇一起提供，實(shí)際上可以遞送初始的溫?zé)岣杏X。大多數(shù)被宣傳為清新口氣的糖食產(chǎn)品是含有適度到高水平薄荷醇的薄荷風(fēng)味產(chǎn)品。然而，使用薄荷醇的缺點(diǎn)是其給予其所存在的組合物的強(qiáng)勁的薄荷味和澀口的記號(hào)。因此，存在對(duì)于這樣的清涼組合物的需要，所述清涼組合物有助于其所存在的產(chǎn)品長(zhǎng)久持續(xù)的清涼感覺而沒(méi)有來(lái)自于添加薄荷醇的不希望的澀味或風(fēng)味特征。在一些消費(fèi)品，尤其是咀嚼型膠基糖中，期望的是提供優(yōu)于緩慢、溫和的風(fēng)味釋放的強(qiáng)力風(fēng)味的突釋。為了提供合意的風(fēng)味沖擊，一些咀嚼型膠基糖制造商已經(jīng)將風(fēng)味物添加至被包覆的咀嚼型膠基糖的包衣中。這些風(fēng)味物包括留蘭香風(fēng)味物、椒樣薄荷風(fēng)味物、冬青風(fēng)味物和水果風(fēng)味物。此外，非常強(qiáng)勁的風(fēng)味物例如薄荷醇常被用于提供風(fēng)味的突釋。然而，在有效提供風(fēng)味突釋的濃度時(shí)，薄荷醇或薄荷風(fēng)味物還顯現(xiàn)出有時(shí)被描述為“澀口的記號(hào)”的苦、澀、燒灼的口味。已有針對(duì)將咀嚼型膠基糖配方中的生理清涼劑的使用完美化從而改善風(fēng)味組合物并控制其釋放以改善咀嚼型膠基糖的風(fēng)味的努力。美國(guó)專利5，326，574公開了將生理清涼劑3-1-薄荷氧基丙-1，2- 二醇和食物可接受的水溶性載體共干燥并將所得產(chǎn)品混入咀嚼型膠基糖的工藝。L-戊二酸單薄荷酯具有化學(xué)名稱(L)-單薄荷烷-3-基戊二酸酯，有時(shí)稱為戊二烯酸，單[5甲基-2-1 (1-甲基乙基)環(huán)己基]酯，[1L] ；[1R(-)]戊二酸單薄荷酯，并具有化學(xué)式C15H2604。其可以由JECFA編號(hào)1414、FEMA編號(hào)4006和CAS編號(hào)220621-22-7找到來(lái)源。其呈現(xiàn)為具有薄荷味的、像薄荷醇香氣的澄清粘稠液體。mm術(shù)語(yǔ)“生理清涼劑”包括任何數(shù)量的生理清涼劑。然而，在此說(shuō)明書的上下文中，術(shù)語(yǔ)“生理清涼劑”不包括傳統(tǒng)的風(fēng)味物衍生物，例如薄荷醇或薄荷酮。優(yōu)選的生理清涼劑其自身不具有可感覺的風(fēng)味，而是簡(jiǎn)單地提供清涼效果?？蛇x的清涼組合物的另外的組分是生理清涼劑。清涼劑的適當(dāng)水平是占所述清涼組合物的從大約0.001到大約85%重量，優(yōu)選地從大約0.01到大約50%重量，更優(yōu)選地從大約0.05到大約15%重量，并且再更優(yōu)選為占所述組合物的大約0.10到大約5%重量。通常所述組合物將包含足以刺激所述組合物發(fā)生接觸的皮膚或粘膜區(qū)域中的冷受體的量的活性清涼化合物，并由此促成期望的冷的感覺。由于清涼感覺的程度和耐久度隨化合物而改變，用于每種組合物中的刺激劑的量將會(huì)廣泛地變化。作為指導(dǎo)，可以說(shuō)，對(duì)于較為活性的化合物，在某些情況下可以持續(xù)數(shù)小時(shí)的顯著的清涼感覺可以通過(guò)施加少達(dá)
0.05ml的1%重量百分比的所述活性成分在乙醇中的溶液至粘膜或皮膚而實(shí)現(xiàn)。對(duì)于較不活性的化合物，顯著的清涼效果只能通過(guò)所述活性成分的較濃(例如5%重量或者更多)的溶液而實(shí)現(xiàn)。還必須承認(rèn)這些皮膚測(cè)試有些主觀，當(dāng)經(jīng)受同樣的測(cè)試時(shí)，一些個(gè)體較之其他個(gè)體感受更多或更少的清涼感覺。清涼劑在本領(lǐng)域是公知的，并且在例如美國(guó)專利4，032，661,4, 070, 449、4，033，994,4, 296，093,4, 296，255,4, 230，688,4, 034，109,4, 020，153,4, 136，163、5，266，592，美國(guó)公開N0.2004/0067970 以及 2005/0019455，以及Leffingwell 等人的“Coolwithout Menthol&CooIer than Menthol and Cooling Compounds as Insect Repellents(不用薄荷醇進(jìn)行清涼且比薄荷醇更涼以及作為驅(qū)蟲劑的清涼化合物)”中被描述，上述文獻(xiàn)的公開內(nèi)容通過(guò)引用包括在本文中。生理清涼劑的測(cè)試在1976年10月13日公開的GB-A-1,452, 291中描述，為了方便在下文中部分重現(xiàn)該測(cè)試。清涼劑在本領(lǐng)域是公知的。優(yōu)選的生理清涼劑其自身不具有可感覺的風(fēng)味，而是簡(jiǎn)單地提供清涼效果。由于所述的生理清涼劑不具有其自身的可感覺風(fēng)味，它們可以與其他類型的風(fēng)味物一起使用而提供新的和獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，例如口氣清新。幾件美國(guó)和外國(guó)參考文獻(xiàn)公開了可以用于本組合物中的生理清涼劑的具體化合物以及化合物類別。這些文獻(xiàn)中的一些公開了在咀嚼型膠基糖中使用生理清涼劑。這些包括，舉例來(lái)說(shuō)，美國(guó)專利N0.5，451，404 (與另一種清涼物(coolant)(薄荷醇或羧酰胺)組合的酮縮醇);美國(guó)專利N0.5，372，824 (生理清涼劑和降低的薄荷醇)；美國(guó)專利N0.5，348，750 (薄荷酮縮醇);美國(guó)專利N0.5，326，574 (噴霧干燥的3-1-薄荷氧基丙-1, 2- 二醇)；美國(guó)專利N0.5，266，592 (薄荷酮甘油縮酮);美國(guó)專利N0.5，165，943(與生理清涼劑復(fù)合的環(huán)糊精)；美國(guó)專利N0.5，009，893 (具有薄荷醇的用以降低苦味的P-薄荷烷羧酰胺生理清涼劑)；美國(guó)專利N0.4，459，425 (3-1-薄荷氧基丙-1，2- 二醇)；美國(guó)專利N0.4，296，093 (取代的環(huán)己酰胺);美國(guó)專利N0.4，248，859和4，318，900 (烷基取代的脂肪環(huán)羧酸、酯或酰胺)；美國(guó)專利N0.4，157，384和4，029，759 (各種3-取代p-薄荷烷)；美國(guó)專利N0.4，081，480 ( a-氧(氧合)硫醇烷)；美國(guó)專利N0.4，070，449 (亞砜和砜)；美國(guó)專利N0.4，060，091 ;4，190，643和4，136，163 (取代的p_薄荷烷_3_羧酰胺)；美國(guó)專利 N0.4，153，679 ;4，296，255 和 4，230，688 (非環(huán)羧酰胺);美國(guó)專利 N0.4，034，109(非環(huán)磺酰胺和亞磺酰胺);美國(guó)專利N0.4, 033, 994 (p-薄荷燒_3_羧酸酯)；美國(guó)專利N0.3，793，446和3，644，613 (薄荷醇的酮酯);美國(guó)專利N0.3，720，762 (和薄荷醇或椒樣薄荷油在一起的千日菊素(spilanthol));加拿大專利N0.2，101,790 (具有游離極性基團(tuán)的碳酸)；德國(guó)專利N0.2，608，226 (乳酸薄荷酯);德國(guó)專利N0.2，433，165 (N-乙?；拾彼岜『甚?；法國(guó)專利N0.2，577，922 (L-薄荷基-3-羥基丁酸酯)；日本專利N0.94/065023(2-異丙烯基-5-甲基環(huán)己醇)；英國(guó)專利N0.1，502，680 (雙環(huán)酸、酯、酰胺和取代薄荷醇)；英國(guó)專利N0.1, 476，351 (環(huán)酰胺和非環(huán)酰胺、脲和磺酰胺);英國(guó)專利N0.1, 442，998 (三烷基-取代的環(huán)己烷羧酰胺)；英國(guó)專利N0.1, 421，744和1，421，743 (新酰胺)；英國(guó)專利N0.1, 411，786 (環(huán)己酰胺);英國(guó)專利N0.1, 404, 596 (非環(huán)二級(jí)鏈烷醇和三級(jí)鏈烷醇);PCT公開N0.W097/0777K琥珀酸薄荷酯和羧酰胺);PCT公開N0.W096/28133(用于可食物的清涼物組合物);PCT公開N0.W096/17524 (包括N-取代p-薄荷烷羧酰胺和薄荷醇的清涼組合物)；PCT公開N0.W094/010117 (環(huán)己醇衍生物);以及美國(guó)專利N0.3，639，569 (生理清涼劑)。美國(guó)專利 4，032，661,4, 070，449,4, 033，994,4, 296，093,4, 296，093,4, 296，255,4, 230，688、4，034，109,4, 020，153,5, 009，893,5, 698，181,5, 266，592，美國(guó)公開 N0.2004/0067970 和2005/0019455 以及 Leffingwell 等人的 “Cool without Menthol&CooIer than Mentholand Cooling Compounds as Insect Repellents (不用薄荷醇進(jìn)行清涼且比薄荷醇更清涼和作為驅(qū)蟲劑的清涼化合物)”提供了進(jìn)一步的實(shí)施例，上述文獻(xiàn)的公開內(nèi)容也通過(guò)引用被并入本文。針對(duì)生理清涼劑的測(cè)試在1976年10月13日出版的GB-A-1，452，291中描述，為了方便該測(cè)試在下文中部分重現(xiàn)。生理清涼劑的具體實(shí)施例包括例如取代的p-薄荷燒、取代的P-薄荷燒-羧酰胺(例如，N-乙基-P-薄荷烷-3-羧酰胺(FEMA3455))、非環(huán)羧酰胺、取代的環(huán)己酰胺、取代的環(huán)己羧酰胺、取代的脲和磺酰胺，以及取代的薄荷醇(均來(lái)自Wilkinson Sword)；P-薄荷烷的羥甲基和羥乙基衍生物(來(lái)自Lever Bros.);琥珀酸薄荷酯；2_巰基-環(huán)-癸麗(來(lái)自 International Flavors and Fragrances) ;2_ 異丙基 _5_ 甲基環(huán)己醇(來(lái)自Hisamitsu Pharmaceuticals,此后稱為“異蒲勒醇(isopregol)”)；具有 2-6 個(gè)碳原子的羥基羧酸；薄荷酮甘油縮酮(FEMA3807，商品名FRESCOL.AT MGA型)；3-1_薄荷氧基丙-1，2- 二醇(來(lái)自Takasago, FEMA3784,(此后稱為“ TCA"));以及乳酸薄荷酯；(來(lái)自Haarman&Reimer, FEMA3748,商品名 FRESCOL.AT ML 型)。盡管可以在咀嚼型膠基糖中使用任何上面公開的生理清涼劑，一些優(yōu)選的生理清涼劑是取代P-薄荷烷羧酰胺(PMC)，例如在美國(guó)專利N0.4，060，091 ;4，190，643和4，136，163中公開的，上述美國(guó)專利均轉(zhuǎn)讓給Wilkinson Sword,尤其是N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺(稱為WS-3);非環(huán)羧酰胺(AC)，例如在美國(guó)專利N0.4，296，255 ;4，230, 688和4，153,679中公開的那些，所述美國(guó)專利均轉(zhuǎn)讓給Wilkinson Sword，尤其是N_2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺(稱為WS-23);薄荷酮甘油縮酮(MGK);乳酸薄荷酯(ML);琥珀酸薄荷酯(MS)；以及3-1-薄荷氧基丙-1，2- 二醇(TCA)。在W097/06695中描述了其他優(yōu)選的生理清涼劑。一些包括薄荷醇、椒樣薄荷油、N-取代-P-薄荷烷-3-羧酰胺、非環(huán)三級(jí)和二級(jí)羧酰胺、3-1-薄荷氧基丙-1，2- 二醇以及其混合物。發(fā)現(xiàn)最有用的一些羧酰胺是在授予Watson等人的美國(guó)專利N0.4，136，163 (1979年I月23日)，以及授予Rowsell等人的美國(guó)專利N0.4，230，688 (1980年10月28日)中描述的那些。美國(guó)專利N0.4，136，163中的羧酰胺是N-取代-p-薄荷烷-3-羧酰胺。在本文中優(yōu)選的是N-乙基-p-薄荷燒-3-羧酰胺,作為WS-3在商業(yè)上可從Wilkinson Sword獲得。美國(guó)專利N0.4，230，688的羧酰胺是某種非環(huán)三級(jí)和二級(jí)羧酰胺，其中作為WS-23在商業(yè)上可從Wilkinson Sword獲得的三甲基異丙基丁酰胺是一種用于本文的優(yōu)選清涼劑。其他的包括WS-3、WS-14、WS-23等等。下列測(cè)試過(guò)程可以用作鑒定具有生理清涼活性的化合物的方法。此測(cè)試純粹是預(yù)期作為鑒定具有生理清涼劑活性并在本組合物中有用的化合物的方法，以及用于提供當(dāng)所述化合物以具體的方式應(yīng)用于身體一具體部位時(shí)，在其自身之間比較以及與薄荷醇比較的不同相對(duì)活性指標(biāo)(indication)的方法。結(jié)果不一定表示這些化合物在其他因素起作用的其他配方和身體其他部位中的活性。舉例來(lái)說(shuō)，清涼效果的起始、其強(qiáng)度和耐久度中的控制因素將會(huì)是所述化合物穿過(guò)表皮或粘膜的穿透速率，而這在人體上不同位置上將不同。由于要描述的測(cè)試過(guò)程涉及口服所述化合物，因此盡管本文給出的測(cè)試結(jié)果和其他的數(shù)據(jù)作為指導(dǎo)是有用的，尤其是在用于口服的產(chǎn)品配方中，但實(shí)際產(chǎn)品的配方將很大程度上基于經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)而完成。當(dāng)然，相似的測(cè)試可能針對(duì)測(cè)量化合物在身體其他區(qū)域(例如面部或前臂)的相對(duì)活性的目的而設(shè)計(jì)，并且這對(duì)于選擇要用于外部局部用途制劑的化合物將是有用的指導(dǎo)。還應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是所描述的測(cè)試過(guò)程可以基于統(tǒng)計(jì)的基礎(chǔ)而完成。由于對(duì)于這些化合物的靈敏度不僅從化合物到化合物以及從身體的一個(gè)部位到另一部位不同，并且從一個(gè)個(gè)體到另一個(gè)個(gè)體也不同，所以這是必須的。這樣的性質(zhì)的測(cè)試在測(cè)試有機(jī)和無(wú)機(jī)化合物的感官特性(例如口味和氣味)中是常用的，參見Kirk-Othmer Encyclopedia ofChemicalTechnology (化學(xué)技術(shù)百科全書),第二版(1967年),第14卷,第336-344頁(yè)。下列測(cè)試過(guò)程旨在確定使具有平均靈敏度的人產(chǎn)生可察覺的清涼效果所需的測(cè)試化合物的最小量，所述的最小量被稱為該特定化合物的閾值。所述測(cè)試是在選定的對(duì)于1-薄荷醇具有中等靈敏度的6人小組中進(jìn)行的。在一些實(shí)施方案中，可以采用下列過(guò)程選擇小組成員。將已知量的1-薄荷醇在石油醚(bp.40-60°C)中的溶液放在5毫米見方的濾紙上，之后讓溶劑揮發(fā)。招收一觀察者小組并讓其同時(shí)將一個(gè)浸潰的方片放在舌頭上并報(bào)告存在或不存在清涼效果。每個(gè)浸潰方片上的1-薄荷醇的量逐漸從大大高于每方片0.25微克的值減少到大大低于0.25微克，準(zhǔn)確的范圍不重要。方便地，一個(gè)人從包含2.0微克的方片(前一方片的一半)開始，即第二個(gè)測(cè)試方片將包含1.0微克，第三個(gè)0.5微克，以此類推。每個(gè)量可以在舌頭上測(cè)試至少10次。用這種方式，針對(duì)每個(gè)小組的個(gè)體確定由1-薄荷醇導(dǎo)致的冷受體激發(fā)閾值，每個(gè)個(gè)體的閾值是對(duì)于其在一系列不少于10個(gè)測(cè)試應(yīng)用中清涼效果被報(bào)告次數(shù)為次數(shù)的50%的1-薄荷醇的量。6個(gè)小組成員可以被選擇為對(duì)于1-薄荷醇的閾值在0.1微克到10微克的范圍內(nèi)并且其平均閾值在大約0.25微克的那些人，此選擇的小組被認(rèn)為是具有平均靈敏度的測(cè)試小組。為了測(cè)試清涼劑的活性，可以僅使用6個(gè)選定的對(duì)1-薄荷醇具有平均靈敏度的小組成員重復(fù)上述過(guò)程。確定并平均每種測(cè)試化合物對(duì)于六個(gè)選定小組成員中每個(gè)成員的個(gè)體閾值。對(duì)選定測(cè)試小組的平均閾值是100微克或更少，優(yōu)選為50微克或更少的那些化合物被認(rèn)為具有清涼活性。清涼組合物的平衡可以由適當(dāng)?shù)暮线m載體(例如水或增量甜味劑)來(lái)彌補(bǔ)，這在下面更詳細(xì)地描述。薄荷酯通過(guò)引用包括在本文中的美國(guó)專利N0.3，111，127公開了例如琥珀酸單薄荷酯、a a - 二甲基琥珀酸單薄荷酯和2-甲基馬來(lái)酸單薄荷酯的單薄荷酯。通過(guò)引用包括在本文中的美國(guó)專利N0.4，150，052公開了由于其對(duì)于皮膚的生理清涼作用而使用N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺，并公開了其在例如咀嚼型膠基糖中的使用。通過(guò)引用包括在本文中的美國(guó)專利N0.5，725，865和5，843，466公開了由于其生理清涼作用而在例如碳酸化飲料、酒精飲料和咀嚼型膠基糖中使用琥珀酸單薄荷酯。通過(guò)引用包括在本文中的美國(guó)專利N0.6，365，215公開了戊二酸單薄荷酯在影響口腔感官感覺組合物中的使用，以用于和例如咀嚼型膠基糖的可食物質(zhì)在一起使用。通過(guò)引用包括在本文中的美國(guó)專利N0.6，451，844公開了由于其驅(qū)蟲性質(zhì)而在皮膚護(hù)理和頭發(fā)護(hù)理組合物中使用2-吡咯烷酮-5-羧酸薄荷Ih (QUEST I CE L,荷蘭那頓的 Quest International, B.V.) 此外，戊二酸L-單薄荷酯已被注冊(cè)為GRAS調(diào)味物質(zhì)，F(xiàn)EMA N0.4006，并且在食品技術(shù)(Food Technology), 2001年12月，第55卷第12期，第53頁(yè)上Smith等人的“GRASFlavoring Substances20 (GRAS風(fēng)味的物質(zhì)20)”中表明其具有在非酒精飲料、酒精飲料、咀嚼型膠基糖、糖霜、硬糖、軟糖和零食中的用途。許多半酸單薄荷酯衍生物被發(fā)現(xiàn)是有用的，例如如Rule等人的“OpticalActivity and the Polarity of Substituent Groups Part VII1.Growing-chain Effectsand the ortho-Effect in Benzoic Esters (取代基的光學(xué)活性和極性第8部分:苯甲酸酯中的生長(zhǎng)鏈作用和正交作用)” (J.Chem.Soc.1928 (第I部分)，第1347-1361頁(yè))中公開的(i)己二酸氫L-薄荷酯(n=3)(ii)庚二酸氫L-薄荷酯(n=4)以及(iii)辛二酸氫L-薄荷酯(n=5)。此外，在“SciFinder”(2002年11月20日;化學(xué)文摘服務(wù)的商標(biāo)(TrademarkofChemical Abstracts Services))中公開了新穎的化合物類別的較低級(jí)鄰亞甲基類似物，也即:丙酰胺酸、P-薄荷-3-基酯、具有CAS登記號(hào)6129-88-0的(8CI)。定義通過(guò)“清涼劑”意指無(wú)論是否在本文中描述，任何在本領(lǐng)域已知為產(chǎn)生或能夠產(chǎn)生被那些在皮膚、口腔或粘膜上經(jīng)受其的那些人描述為清涼的感覺(sensation)的試劑。
通過(guò)“香氣(aroma)”意指被感知為嗅覺感受的薄荷味或清爽的生理感覺。通過(guò)“清涼效果”意指由在皮膚、口腔或粘膜經(jīng)受其的那些人描述為清涼的感覺。通過(guò)例如“相對(duì)于提供基本上相似的感覺所需的單獨(dú)的WS-23的量，存在于組合物、咀嚼型膠基糖或糖食中的WS-23的量被降低”或“相對(duì)于提供基本上相似的感覺所需的單獨(dú)的WS-3的量，存在于組合物、咀嚼型膠基糖或糖食中的WS-3的量被降低”的短語(yǔ)意指平均而言，評(píng)價(jià)由所述清涼組合物提供的“清涼”感覺的受試者(respondent)將該“清涼”感覺定量為與WS-23或WS-3單獨(dú)提供的感覺基本上相當(dāng)，盡管WS-23或WS-3以少于至少5%、至少10%、至少20%、至少30%或至少40%或甚至50%質(zhì)量的量存在。通過(guò)“薄荷酯”意指一類化合物，例如在舉例來(lái)說(shuō)，美國(guó)專利3，111，127、美國(guó)專利6，365,215以及美國(guó)專利6，884，906中描述的化合物，上述專利的公開內(nèi)容通過(guò)引用并入本文，所述化合物包括如前所述的琥珀酸單薄荷酯、琥珀酸二薄荷酯、a，a - 二甲基琥珀酸單薄荷酯以及2-甲基馬來(lái)酸酯基(maleate)薄荷基戊二酸單薄荷酯，F(xiàn)EMA4006。同樣，還預(yù)期其衍生物，例如舉例來(lái)說(shuō)，在美國(guó)專利6，884，096中闡明的薄荷基半酸酯衍生物。所述術(shù)語(yǔ)還預(yù)期包括例如琥珀酸單薄荷酯和戊二酸單薄荷酯的薄荷基化合物的堿金屬鹽和堿土金屬鹽。清涼纟目合物所述清涼組合物可以作為提供清涼感覺和提供基本上清涼的生理效果的組分用于任何預(yù)期用于口腔、皮膚或粘膜遞送的產(chǎn)品中。所述組合物對(duì)其有用的產(chǎn)品包括但不限于，食品和飲品，例如糖果、透明的果味糖果(drops)、咀嚼型膠基糖、片劑、巧克力、蛋糕、小甜餅、零食、面包、茶、咖啡、果汁、水果飲品、果酒、奶制品飲品、碳酸化飲料、酒精飲料和調(diào)味品；以及口腔護(hù)理制劑，例如漱口水、牙膏、噴霧劑、飲品、醫(yī)用滴劑、含漱劑和可咀嚼物。下面舉例說(shuō)明了活性清涼組合物可以并入的更全面范圍的產(chǎn)品。這包括，舉例來(lái)說(shuō)，可食用或可飲用的組合物，所述組合物包括酒精的和非酒精飲料、糖食、咀嚼型膠基糖；驅(qū)口臭片(cachou);冰淇淋；果凍。這些進(jìn)一步包括化妝用品，所述化妝用品包括須后液、剃須皂、霜和泡沫、花露水、除味劑和止汗劑、“固體古龍水”、香皂、浴油和浴鹽、洗發(fā)精、發(fā)油、爽身粉、面霜、護(hù)手霜、防曬液、清潔巾、潔牙劑、牙簽、漱口水、頭發(fā)滋養(yǎng)劑、眼藥水。另外，此范圍延伸至藥品，所述藥品包括抗菌藥膏、痔瘡軟膏(pile ointment)、涂抹劑、洗劑、解充血藥、抗刺激劑、止咳合劑、咽喉糖錠、抗酸和消化不良制劑、口服止痛劑。還預(yù)期的是煙草制劑，所述煙草制劑包括雪茄、香煙、煙斗煙草、嚼煙和鼻煙、煙草濾嘴，特別是香煙過(guò)濾嘴。再進(jìn)一步預(yù)期的是各種各樣的組合物，如用于信封，郵票，粘性標(biāo)簽等的水溶性粘合劑組合物?？墒秤煤涂娠嬘玫慕M合物將包括和可食載體組合以及常常和調(diào)味或著色劑組合的活性清涼組合物。通常，所述的清涼組合物可以以在基于總組合物重量的0.0005到5%的范圍內(nèi)的量存在。相似的考慮適用于飲料配方。一般來(lái)說(shuō)，所使用的清涼組合物的量通?？梢栽诨诳偨M合物重量的0.0005到2.5%的范圍內(nèi)。由于給予皮膚的清涼感覺，添加至化妝用品的清涼組合物的量常常在基于總組合物重量的0.1到10%的范圍內(nèi)。藥劑一般以清涼組合物的量從0.01%到2.0%重量為特點(diǎn)。煙草制劑可以包含低達(dá)0.1mg的組合物。除了本文所描述的清涼組合物，根據(jù)用途這些產(chǎn)品可以包含其他的添加劑。舉例來(lái)說(shuō)，根據(jù)必要性可以將食品衛(wèi)生法所允許的添加劑添加至食品和飲品。有用的添加劑包括糖類、甜味劑、無(wú)機(jī)鹽、乳化劑、酸化劑、調(diào)味料、色料、抗氧化劑、膨松劑、增稠劑、植物油、奶以及其他的奶制品。具體地，焙烤品可以包括小麥粉(基礎(chǔ)劑)、黃油、膨松劑例如烘培粉、乳化劑例如蔗糖脂肪酸酯、糖類例如食糖，無(wú)機(jī)鹽和調(diào)味料。巧克力可以包括可可塊(基礎(chǔ)齊U)可可脂、糖類例如食糖、奶以及乳化劑。乳化調(diào)料可以包括色拉油、水、醋、食糖、增稠多糖以及甜味劑。咀嚼型膠基糖可以包括膠基糖基礎(chǔ)劑、糖類例如食糖，葡萄糖和淀粉糖漿以及風(fēng)味物。糖果可以包括糖類、酸化劑例如檸檬酸、甜味劑、調(diào)味料以及色料。橙水果飲品可以包括橙汁、甜味劑例如異構(gòu)化糖、酸化劑例如檸檬酸，以及抗氧化劑例如維生素C。果乳飲品可以包括果汁，奶制品例如奶和脫脂奶粉、糖類例如食糖，穩(wěn)定劑例如羧甲基纖維素，酸化劑例如檸檬酸，以及調(diào)味料例如菠蘿風(fēng)味物。在具體的實(shí)施方案中，所述的清涼組合物被用于咀嚼型膠基糖中。一些咀嚼型膠基糖配方在例如美國(guó)專利6，627，233,6, 685，916和6，696，044中描述，所述專利通過(guò)引用并入本文。在制備中可以使用的添加劑包括無(wú)機(jī)鹽、無(wú)機(jī)氧化物、有機(jī)鹽、增稠劑、濕潤(rùn)劑、乳化齊IJ、表面活性劑、潤(rùn)濕齊U、醇、色料添加劑、調(diào)味料，以及如果期望的話包括藥物成分，例如生藥、止血?jiǎng)?、循環(huán)刺激劑、抗炎劑、收斂劑、抗菌劑和/或抗真菌劑，殺細(xì)菌劑。在具體實(shí)施方案中，牙膏可以包括摩擦劑，如磷酸鈣、碳酸鈣、氫氧化鋁、二氧化硅以及焦磷酸鈣；濕潤(rùn)劑，如甘油、山梨醇以及丙二醇；增粘劑，如羧甲基纖維素、角叉菜膠以及羥乙基纖維素；表面活性劑，如月桂基硫酸鈉、N-?；劝彼狨?、蔗糖脂肪酸酯；甜味劑，如糖精鈉、甜菊糖、木糖醇；以及藥物組分，如維生素E、甘菊環(huán)烴(azulene)、尿囊素氯輕基招(Aluminumchlorhydroxy allanthoinate)、葡聚糖酶、檜木醇(hinokitiol)、鹽酸溶菌酶和氯己定。咀嚼型膠基糖組合物在具體實(shí)施方案中，所述的清涼組合物被用于咀嚼型膠基糖和糖食中。咀嚼型膠基糖和糖食的組成在本領(lǐng)域是公知的，并且在例如美國(guó)專利6，685，916、6，627，233、6，685，916和6，696，044中深入描述，其公開內(nèi)容通過(guò)引用并入本文，并且其中一些總結(jié)于
本文中。咀嚼型膠基糖組合物通常包括一種或更多種膠基糖基礎(chǔ)劑、調(diào)味劑和增量甜味劑。如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“糖食”包括但不限于:牛軋?zhí)?、糖果、包糖衣食?panninggoods)、凝膠糖食、方旦糖、糖錠、硬熬煮糖果、薄荷糖、口含片、軟果糕(pastilles)、微膠囊以及速溶固體形式，包括冷凍干燥的形式(餅狀、薄片、薄膜和片)以及包括壓制片的速溶固體形式。如本文中使用的術(shù)語(yǔ)“速溶固體形式”意為所述固體劑量形式在少于大約60秒，優(yōu)選為少于大約15秒，更優(yōu)選地少于大約5秒中在口腔中溶解。糖錠包括平圓形的固體，所述固體包括在調(diào)味基礎(chǔ)劑中的治療劑。所述基礎(chǔ)劑可以是硬糖糖果、甘油化明膠，或糖和足以賦形的粘膠(mucilage)的組合。糖錠組合物(壓制片類型)通常包括一種或更多種填料(可壓制的糖)、調(diào)味劑和潤(rùn)滑劑。所述咀嚼型膠基糖組合物可以是包覆的或未包覆的，并且可以是厚片、棒、小丸、球、壓縮片等等的形式。不同形式的咀嚼型膠基糖組合物的組成將會(huì)是相似的，但可以在成分的比例上變化。舉例來(lái)說(shuō)，被包覆的膠基糖組合物可以具有較低的軟化劑的百分比。小丸和球具有小的咀嚼型膠基糖芯(core)，所述芯隨后可以用糖溶液或無(wú)糖溶液包覆以產(chǎn)生一硬的殼層。厚片和棒通常被配制為在質(zhì)地上比所述的咀嚼型膠基糖芯要軟。為了克服表面活性劑可能具有的對(duì)于所述膠基糖基礎(chǔ)劑的任何有害的軟化效果，優(yōu)選的是將厚片或棒狀膠基糖配制為具有更堅(jiān)硬的質(zhì)地(即使用比通常所使用軟化劑少的軟化劑)。壓縮片是由可壓縮的混合物形成的。所述的清涼組合物可以在普通的咀嚼型膠基糖、壓縮的膠基糖或吹泡型膠基糖、“咀嚼型膠基糖”的子集中使用。中心填充的膠基糖是另一種常見的咀嚼型膠基糖形式。膠基糖部分具有與上面描述的相似的組成以及制造方式。然而，中心填充物通常是可以在加工期間注入膠基糖的中心的水溶液或凝膠。所述的清涼劑和清涼組合物可以可選地在制造填充物期間一起或單獨(dú)合并到所述中心填充物中，或并入咀嚼型膠基糖中。所述的中心填充的膠基糖還可以可選地被包覆，并且可以被制備為例如棒棒糖形式的各種形式。優(yōu)選的是使用被包覆的膠基糖，其中本文所描述的清涼組合物處于所述的芯和所述的包衣之一中。所述的膠基糖組合物包括膠基糖基礎(chǔ)劑和大部分其他典型的咀嚼型膠基糖組合物組分，例如甜味劑、軟化劑、調(diào)味劑等等。所述咀嚼型膠基糖組合物可以包含較少量的軟化劑(例如卵磷脂或甘油)或者可以消除軟化劑。此外，較之常規(guī)的咀嚼型膠基糖組合物，所述咀嚼型膠基糖組合物可以包括較大量或較小量的糖醇以促進(jìn)遞送。根據(jù)咀嚼型膠基糖組合物的一個(gè)方面，所述清涼組合物在所述咀嚼型膠基糖組合物的制造期間，即，和甜味劑、調(diào)味劑等等一起添加。在另一方面，所述膠基糖基礎(chǔ)劑一般包括彈性體、彈性體增塑劑、蠟、脂肪、油、乳化劑、填料、組織形成劑，并且可以包括發(fā)熱(heating)劑或清涼劑或溫?zé)峤M合物的期望組合。彈性體構(gòu)成基礎(chǔ)劑的從大約5%到95%重量，優(yōu)選地10%到70%重量，最優(yōu)選地15%到45%重量。彈性體的實(shí)施例包括合成彈性體例如聚異丁烯、聚丁烯、異丁烯-異戊二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物，聚醋酸乙烯酯等等。彈性體還可以包括例如天然橡膠的天然彈性體，以及例如節(jié)路頓膠、夾竹桃科產(chǎn)膠樹膠、香豆樹乳、鐵線子樹膠、糖膠樹膠、古塔膠或其混合物的天然樹膠。其他的彈性體對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的。當(dāng)使用在膠基糖基礎(chǔ)劑中時(shí)，彈性體增塑劑改進(jìn)成品膠基糖的堅(jiān)硬度。彈性體增塑劑通常以一直到膠基糖基礎(chǔ)劑大約75%重量的量存在，優(yōu)選地從大約5%到45%重量，更優(yōu)選地從大約10%到30%重量。彈性體增塑劑的實(shí)施例包括天然松香酯，例如部分氫化松香的甘油酯、妥爾油松香的甘油酯、部分氫化松香的季戊四醇酯、松香甲酯和部分氫化松香甲酯等等。例如萜烯樹脂的合成彈性體增塑劑也可以用于膠基糖基礎(chǔ)劑組合物中。蠟包括合成的和天然存在的蠟，例如聚乙烯、蜂蠟、巴西棕櫚蠟等等。還可以使用石油蠟例如石蠟。所述的蠟可以以占膠基糖基礎(chǔ)劑重量的一直到大約30%的量存在。蠟有助于成品膠基糖的固化，并幫助改善風(fēng)味物的釋放并可以延長(zhǎng)產(chǎn)品的貨架期。填料改變膠基糖基礎(chǔ)劑的質(zhì)地，并有助于加工。這樣的填料的實(shí)施例包括硅酸鎂和硅酸鋁、粘土、氧化鋁、滑石、二氧化鈦、纖維素聚合物等等。填料一般以從1%到60%重量的量存在。用于膠基糖基礎(chǔ)劑的軟化劑的實(shí)施例包括氫化的和部分氫化的植物油、可可脂、單硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、二甘油酯和三甘油酯、脂肪酸例如硬脂酸、棕櫚酸、油酸、亞油酸、亞麻酸等等。膠基糖基礎(chǔ)劑構(gòu)成咀嚼型膠基糖組合物的5%和95%重量之間，更典型地為10%-50%重量，并且最典型地從咀嚼型膠基糖的大約25%到大約35%重量。優(yōu)選的是較高的膠基糖基礎(chǔ)劑的量。在咀嚼型膠基糖組合物中使用的其他成分包括天然的和人工的以及含糖和無(wú)糖的甜味劑。甜味劑通常以從大約20%到80%重量的量，優(yōu)選地從大約30%到60%重量的量存在于咀嚼型膠基糖組合物中。無(wú)糖甜味劑包括但不限于糖醇，例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、氫化淀粉水解物、麥芽糖醇等等，也可以存在。高強(qiáng)度甜味劑例如三氯蔗糖、阿斯巴甜、紐甜、乙?；前匪岬柠}等等一般以一直到大約1.0%重量的量存在?？梢栽趶V泛范圍內(nèi)變化的調(diào)味劑可以被選擇為從大約0.1%到10.0%重量的量，優(yōu)選地從大約0.5%到5.0%重量。用于咀嚼型膠基糖組合物中的調(diào)味劑是公知，包括柑橘油、椒樣薄荷油、留蘭香油、冬青油、薄荷醇、肉桂、姜等等。可以存在軟化劑以改變咀嚼型膠基糖組合物的質(zhì)地。如在典型的膠基糖組合物中那樣，組合物中的軟化劑通?？梢砸曰谒鼍捉佬湍z基糖組合物總重量從大約0.5%到10%重量的量存在。其他可以存在于膠基糖組合物中的物質(zhì)包括抗氧化劑(例如丁羥基茴香醚、丁羥基甲苯、胡蘿卜素、生育酚)、著色劑、調(diào)味劑等等。用于給咀嚼型膠基糖組合物施涂包衣的包覆技術(shù)，例如鍋法包覆和噴涂包覆，是公知的。優(yōu)選的是用適于形成硬糖果層的溶液包覆。糖和糖醇兩者都可以與高強(qiáng)度甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、粘合劑(binder)和其他常規(guī)添加劑一起用于此目的。當(dāng)在咀嚼型膠基糖組合物的包衣中提供除潰劑的組合時(shí)，除潰劑的溶液被優(yōu)選地，替換地與調(diào)味劑一起應(yīng)用。甜味劑可以以占包衣糖漿重量的大約30%到80%的量存在。粘合劑，例如硬脂酸鎂，可以以占所述包衣糖漿重量的大約1%到15%的量加至包衣糖漿以提升或促進(jìn)粘著?？蛇x地，還可以存在少量的常規(guī)添加劑。適于用在包衣糖漿中的甜味劑包括無(wú)糖甜味劑例如多羥基醇，例如木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇及其混合物；還有麥芽糖醇、異麥芽糖醇、氫化淀粉水解物以及氫化葡萄糖漿。還可以包括單糖、二糖和多糖。舉例來(lái)說(shuō)，例如蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖和麥芽糖的糖也可以作為甜味劑使用。其他的適于用在包衣糖漿中使用的甜味劑包括，但不限于游離的糖精酸、糖精的水溶性鹽、環(huán)磺酸鹽、帕拉金二氫查爾酮、甘草甜素、L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯、基于氨基酸的甜味劑、塔林、甜菊糖甙、二氫查爾酮化合物、乙?；前匪猁}及其混合物。其他的成分可以以小量添加至包衣糖漿，并且包括濕氣吸收化合物、抗粘著化合物、分散劑和成膜劑。適于用在包衣糖漿中的濕氣吸收化合物包括甘露糖醇或磷酸二鈣。有用的抗粘著化合物的實(shí)施例包括滑石、三硅酸鎂和碳酸鈣，所述化合物還可以起填料的作用。這些成分可以以占所述糖漿大約0.5%到5%重量的量使用?？梢杂糜诎绿菨{中的分散劑的實(shí)施例包括二氧化鈦、滑石或其他如前面所闡明的抗粘著的化合物?？梢约訜崴龅陌绿菨{并將其一部分熔敷(cbposit)到所述的芯上。包衣糖漿的單獨(dú)一次熔敷通常不足以提供期望的量或厚度的包衣，其通常必須施涂第二、第三或更多包衣層(coats)的包衣糖漿以構(gòu)成達(dá)到期望水平的重量和厚度的包衣，其中在包衣層之間讓所述的層干燥。在所述咀嚼型膠基糖組合物的一些實(shí)施方案中，可以將清涼組合物加至所述的包衣。其優(yōu)選地在所述的糖漿包衣后施涂。關(guān)于制備咀嚼型膠基糖組合物的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)可以在 Skuse’ s Complete Confectioner (Skuse 的糖食大全)(第 13 版，1957 年)中，包括第 41-77 頁(yè)、133-144 頁(yè)和 255-262 頁(yè)；以及 E.B.Jackson 編輯的 Sugar ConfectioneryManufacture (糖類糖食制造)(第2版，1995年)，第258-286頁(yè)中找到，其內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。糖食纟目合物本說(shuō)明書還包括這樣的糖食產(chǎn)品，所述糖食產(chǎn)品包含整體上給予基本上清涼的生理效果的單獨(dú)的試劑的組合物。糖食組合物包括壓制片劑例如薄荷糖、硬熬煮糖果、牛軋?zhí)?、凝膠、中心填充糖食、方旦糖、包糖衣食品和其他落入糖食組合物的通常接受定義的組合物。壓制片劑形式的糖食組合物例如薄荷糖通?？梢酝ㄟ^(guò)組合細(xì)篩過(guò)的糖或糖替代品、調(diào)味劑(例如椒樣薄荷風(fēng)味物)、增量劑例如阿拉伯膠，以及可選的著色劑而制成。所述的調(diào)味劑和增量劑被組合，并且如果需要的話，隨后糖或糖替代品和著色劑一起逐漸被添加。所述產(chǎn)品隨后可以經(jīng)通過(guò)具有期望的目徑(例如12目)的篩而顆?；?，并且然后一般在55°C到60°C干燥。所得粉末可以供料到與大尺寸沖壓機(jī)適配的壓片機(jī)，并所得的小丸被破碎為顆粒狀并被壓縮。高熬煮糖果一般包含糖或糖替代品、葡萄糖、水、調(diào)味劑和可選的著色劑。可以將所述的糖溶于水中并隨后可以添加葡萄糖。可以使所述混合物煮沸。之前可能已經(jīng)向其添加過(guò)著色劑的所得液體被傾倒到涂油的板(slab)上并冷卻。然后調(diào)味劑可以被添加并揉捏到冷卻的物料中。所得的混合物隨后可以被供料到本領(lǐng)域公知的滴輥組件(drop rollerassembly)以形成最終的硬糖形狀。牛軋?zhí)墙M合物一般包括兩種主要成分，高熬煮糖果和弗拉貝(frappe)。作為例子，蛋清或其替代品可以與水合并，并攪打以形成淡泡沫。將糖和葡萄糖加入水中并一般在大約130° C到140° C熬煮，并且所得到的熬煮產(chǎn)物被傾注到混合機(jī)中并敲打直至乳脂狀。將經(jīng)敲打的蛋清和調(diào)味劑與所述乳脂狀產(chǎn)品合并，然后可以將所述組合充分混合。關(guān)于制備糖食組合物的進(jìn)一步細(xì)節(jié)可以在Skuse’ s Complete Confectioner(Skuse的糖食大全)(第13版，1957年)中，包括第41-77頁(yè)、133-144頁(yè)和255-262頁(yè)；以及 E.B.Jackson 編輯的 Sugar Confectionery Manufacture (糖類糖食制造)(第 2 版，1995年)，第129-168頁(yè)、169-188頁(yè)、189-216頁(yè)、218-234頁(yè)以及236-258頁(yè)中找到，其內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。定暈描述性分析許多感覺測(cè)試方法，例如描述性分析，取決于小組成員關(guān)于產(chǎn)品中各個(gè)感覺特征的感知強(qiáng)度的判斷。這些感知強(qiáng)度估計(jì)常以等級(jí)數(shù)或?qū)υu(píng)級(jí)等級(jí)的選擇來(lái)給出。判斷有時(shí)相對(duì)于一些參照系做出，有時(shí)該參照系在小組的訓(xùn)練中是明確的。然而，人類的判斷傾向于作為直接環(huán)境(immediate context)的函數(shù)而改變,并且在感覺測(cè)試階段中評(píng)價(jià)的產(chǎn)品組可能使個(gè)人判斷的評(píng)級(jí)偏移。可能存在訓(xùn)練和參照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)減少這種環(huán)境效果的穩(wěn)定化效果以及不同評(píng)級(jí)方法對(duì)環(huán)境改變的抵抗性。一篇覆蓋所有感覺測(cè)試的基礎(chǔ)技術(shù)的文本是Harry T.Lawless和HildegardeHeymann 所著的 Sensory Evaluation ofFood:Principles&Practices (食品的感覺評(píng)價(jià):原理和實(shí)踐)，其公開內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。在感覺評(píng)價(jià)中所使用的統(tǒng)計(jì)學(xué)在合適的感覺方法的內(nèi)容中作為整合的應(yīng)用而展示，還在附錄中作為單獨(dú)的材料呈遞。統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用，連同關(guān)于如何進(jìn)行測(cè)試的指示，被定制為感覺工作中的一般分析。一個(gè)示例性的關(guān)于奶制品的定量描述分析原理的應(yīng)用由Chapman等人提供，J.Dairy Science84:12-20 (2001)?？梢詾榱烁杏X評(píng)價(jià)而召集受試者小組。選擇用于評(píng)價(jià)樣品的屬性術(shù)語(yǔ)。正常地，最初進(jìn)行選票編制(ballot development)和受試者訓(xùn)練。對(duì)于主要的感覺屬性類別編制描述性術(shù)語(yǔ)。示例性的屬性特質(zhì)包括香味、風(fēng)味、質(zhì)地、余味、甜度等等。用從例如0到10的強(qiáng)度等級(jí)來(lái)對(duì)屬性進(jìn)行定量；其中0表示察覺不到該屬性而10表示該屬性非常強(qiáng)。總的特質(zhì)評(píng)級(jí)可以用例如I到10的等級(jí)來(lái)衡量，其中小于6代表被認(rèn)為“不良”?！?到7”為“較好”，而“8到10”為“良好”。物理參考標(biāo)準(zhǔn)是由小組的一致意見決定的，從而可以編制適當(dāng)?shù)拿枋鲂哉Z(yǔ)言。可以訓(xùn)練小組成員來(lái)評(píng)價(jià)某些樣品直到獲得一致意見。總體的特質(zhì)評(píng)級(jí)和量化強(qiáng)度評(píng)級(jí)可以用例如Minitab ver.12或SAS ver.6.11的程序進(jìn)行分析。可以對(duì)所有屬性計(jì)算描述性的統(tǒng)計(jì)測(cè)量。如Ott在“Analysis ofvariancefor some standard experimental designs (一 些標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的方差分析)” (AnIntroduction to Statistical Methods and Data Analysis (統(tǒng)計(jì)方法和數(shù)據(jù)分析導(dǎo)論)的第844-856頁(yè)，Wadsworth出版社，Belmont, CA)中所描述的那樣,可以用以小組成員作為重復(fù)測(cè)量的平衡數(shù)據(jù)隨機(jī)化模塊設(shè)計(jì)來(lái)對(duì)每個(gè)屬性進(jìn)行方差分析。其中F檢驗(yàn)表明處理方法兩者之間的顯著差異，Tukey配對(duì)比較和正交比較可以用于確定所述方法何處不同。差異的顯著性可以定義為P小于0.05?？梢耘c由Lawless和Heymann在1998年的“Sensory Evaluation of Food:Principles and Practices (食品的感覺評(píng)價(jià):原理和實(shí)踐)(Chapman&Hall，紐約，1998)”中的第606-608頁(yè)描述的因子分析一起應(yīng)用主成分分析(PCA)。PCA可以應(yīng)用于所述的屬性。如果所述數(shù)值一致地低(表明所述屬性不是經(jīng)常出現(xiàn))，如果所述屬性具有高的標(biāo)準(zhǔn)差，或如果所述屬性與另一屬性高度相關(guān)，則該屬性可以忽略。如Massart等人在化學(xué)計(jì)量學(xué):教科書(Elsevier, Amsterdam, 1988)的339 — 369頁(yè)的“Principal components and factor analysis (主成分和因子分析)”中所描述的，可以應(yīng)用Kaiser判據(jù)(特征值大于I)來(lái)從起始的因子確定最終的因素個(gè)數(shù)。為了結(jié)果解釋的方便，所述因素可以遵循之前由Massart等人描述的Varimax方法正交旋轉(zhuǎn)而產(chǎn)生不相關(guān)的因子?？傮w特質(zhì)評(píng)級(jí)(因變量)可以建模為產(chǎn)品的Varimax旋轉(zhuǎn)PC分?jǐn)?shù)(自變量)的函數(shù)。模型可以用SCAN(針對(duì)Windows的1.1版本)中的普通最小二乘方(0LS)、主成分回歸(PCR)以及部分最小二乘方回歸(PLS)常規(guī)方法來(lái)解釋。PCR和PLS模型可以用例如一個(gè)到四個(gè)組分來(lái)計(jì)算。在每個(gè)情況下，獲得擬合最好的方程(那些具有最高R2的)以及具有最好的預(yù)測(cè)能力(最低預(yù)報(bào)殘差平方和，或剩余PRESS)的方程。進(jìn)一步地，受試者可以在至少三個(gè)時(shí)間點(diǎn)(I分鐘、15分鐘和30分鐘)針對(duì)總體喜好和4種屬性(風(fēng)味、甜味、清涼/溫?zé)岷唾|(zhì)地)的強(qiáng)度給每種產(chǎn)品打分。在每?jī)煞N產(chǎn)品之間可以提供15分鐘的休息期來(lái)允許清除味覺。所述測(cè)試一般可以根據(jù)上面所闡明的判據(jù)來(lái)進(jìn)行。如上所述的這些統(tǒng)計(jì)學(xué)過(guò)程可以用于分析收集的數(shù)據(jù)。現(xiàn)在將參照相對(duì)于比較性實(shí)施例的實(shí)施例來(lái)更詳細(xì)地描述本清涼組合物和方法，但是不應(yīng)理解為所述的方法和組合物被限于此。除非另外注明，所有的百分比均是按重量計(jì)。在一些實(shí)施方案中，清涼組合物可以配制為以下列表示為重量百分?jǐn)?shù)的量包含薄荷基戊二酸酯。另外，所述的清涼組合物可以如所表明的那樣和風(fēng)味組合物連合(couple)。一起示出WS-3和WS-23以表明其可以以可互換的方式使用。表1:清涼組合物
1.乳酸薄荷酯5-60%
薄荷醇15 - 85%
WS-3 或 WS-235 - 50%
2.戊二酸薄荷酯5 - 60%
薄荷醇15 - 85%
WS-3 或 WS-235 - 50%
3.玻珀酸薄荷酯5 - 60%
薄荷醇15-85%
WS-3 或 WS-235 - 50%表2咀嚼型膠基糖組合物1.膠基糖基礎(chǔ)劑20-50%
糖35 - 80%
葡萄糖漿8 - 25%
甜味劑0.01 -1.5%
卵磷脂0.2-1.2%
甘油1- 8%
色抖0.01-0.05%
椒樣薄荷風(fēng)味物1.2-2.5%
清涼組合物0.2-1.2%
2.膠基糖基礎(chǔ)劑20- 50%
糖35 - 80%
葡萄糖漿8 - 25%
甜味劑0.01-1.5%
卵磷脂0.2-1.2%
甘油1- 8%
色料0.01-0.05%
冬青風(fēng)味物0.9-2.3%
椒樣薄荷風(fēng)味物0.5-1.5%
清涼組合物0.2-1.2%
3.膠基糖基礎(chǔ)劑20-50%糖35 - 80%
葡萄糖漿8-25%
甜味齊 J0.01-1.5%
卵磷脂0.2-1.2%
甘油1- 8%
色料0.01 - 0.05%
留蘭香風(fēng)味物1.2-2.5%
清涼組合物0.2-1.2%
4.膠基糖基礎(chǔ)劑20-50%
糖35 - 80%
葡萄糖漿8 - 25%
甜味劑0.01-1.5%
卵磷脂0.2-1.2%
甘油1- 8%
色料0.01 - 0.05%
肉桂風(fēng)味物1.5-2.5%
清涼組合物0.2-1.2%
5.膠基糖基礎(chǔ)劑20-50%
糖35 - 80%
葡萄糖漿8-25%
甜味劑0.01-1.5%
卵磷脂0.2-1.2%
H、油1-8%
色料0.01 - 0.05%
水果風(fēng)味物1.5-2.5%
淸涼組合物0.2-1.2%
6.膠基糖基礎(chǔ)劑20 - 50%
山梨糖醇粉35- 80%
甜味劑0.01-1.5%
卵磷脂0.2-1.2%
油3- 15%
色料0.01-0.05%
椒樣薄荷風(fēng)味物1.5-2.5%
清涼組合物0.2-1.2%提供生理清涼感覺的咀嚼型膠基糖和糖食組合物在一些實(shí)施方案中，咀嚼型膠基糖和糖食將制備為以在美國(guó)政府推薦為不超過(guò)下面給出量的范圍內(nèi)的量具有下面所提供的一些組分。所述咀嚼型膠基糖和糖食化合物將顯示賦予生理清涼感覺的能力。表3:
權(quán)利要求
1.一種清涼組合物，所述清涼組合物由5-60wt.%戍二酸薄荷酯,5-50wt.%三甲基異丙基丁酰胺和15-85wt.%薄荷醇組成。
2.一種具有如權(quán)利要求1所述的清涼組合物且不含有其他清涼成分的咀嚼型膠基糖。
3.一種具有如權(quán)利要求1所述的清涼組合物且不含有其他清涼成分的糖食。
4.如權(quán)利要求2所述的咀嚼型膠基糖或如權(quán)利要求3所述的糖食，其中所述清涼組合物以所述咀嚼型膠基糖或所述糖食的0.2至1.2重量百分比的量存在。
5.一種向皮膚或粘膜遞送延長(zhǎng)的生理清涼感覺的方法，包括施用如權(quán)利要求1所述的組合物。
6.一種遞送與三甲基異丙基丁酰胺(WS-23)單獨(dú)所遞送的感覺基本上相似的感覺的方法，包括施用如權(quán)利要求1所述的組合物，其中存在于所述組合物中的三甲基異丙基丁酰胺(WS-23)的量相對(duì)于提供基本上相似的感覺所需的單獨(dú)的三甲基異丙基丁酰胺(WS-23)的量被減少。
全文摘要
本文提供向皮膚或粘膜遞送延長(zhǎng)的生理清涼感覺的清涼組合物。所述清涼組合物可以單獨(dú)存在或存在于例如咀嚼型膠基糖或糖食的產(chǎn)品中。所述清涼組合物包括薄荷酯和第二清涼劑，并且可選地可以包括薄荷醇，所述第二清涼劑可以是WS-3或WS-23。所述的薄荷酯可以是戊二酸薄荷酯或薄荷基琥珀酸酯，并且其可以以至少5重量百分比、至少10重量百分比、至少20重量百分比、至少30重量百分比，或至少40重量百分比的量存在。在許多實(shí)例中，所述薄荷酯以5到60重量百分比，或尤其是15到50%重量的量存在。
文檔編號(hào)A61Q19/00GK103168899SQ20131005628
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2006年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月5日
發(fā)明者J·基弗, J·E·哈維 申請(qǐng)人:卡夫食品環(huán)球品牌有限責(zé)任公司