一種可注射水凝膠在制備眼內(nèi)填充物中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種可注射水凝膠在眼內(nèi)填充物中的應(yīng)用，其特征是在玻璃體切除手術(shù)中作為眼內(nèi)填充物應(yīng)用，以及作為眼內(nèi)用藥載體應(yīng)用；所述的可注射水凝膠由兩劑組成，第一劑是含氧化多糖的膠液，第二劑是含甲殼素衍生物和/或膠原蛋白的膠液，兩劑分別裝入雙聯(lián)注射器的兩個注射管中，兩劑膠液經(jīng)雙聯(lián)注射器同時推注，在推注過程中發(fā)生混合、交聯(lián)，即氧化多糖的雙醛基與甲殼素衍生物和/或膠原蛋白的氨基發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，形成具有粘彈性的水凝膠。本發(fā)明的水凝膠的組成成分為生物大分子，不同于化學(xué)高分子，也沒有引入小分子交聯(lián)劑，生物相容性好，可降解吸收，無毒副作用，安全性好。
【專利說明】
一種可注射水凝膠在制備眼內(nèi)填充物中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種眼科醫(yī)療用品，特別是涉及一種可注射水凝膠在制備眼內(nèi)填充物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]玻璃體是眼球后部空腔內(nèi)的一種無色透明膠狀體，填充于晶狀體和視網(wǎng)膜之間，占據(jù)超過2/3的眼球體積，其主要成分包括水、膠原蛋白、透明質(zhì)酸、蛋白多糖等。玻璃體為視網(wǎng)膜提供適當(dāng)?shù)闹?，保護周圍的眼組織，使光線能夠到達眼球后方的感受器，調(diào)節(jié)眼內(nèi)氧含量和眼球形狀，同時允許代謝物和其他溶質(zhì)的擴散運輸。玻璃體切除手術(shù)是重要的眼科手術(shù)，用來治療眼科疾病，如視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜剝離等。隨著玻璃體手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，其適應(yīng)癥范圍不斷擴大。玻璃體切除需要進行玻璃體腔填充，填充物填充在玻璃體腔內(nèi)，頂壓視網(wǎng)膜保持其在正確位置并保持眼球外形，因此玻璃體填充物成為影響手術(shù)效果的重要因素。
[0003]目前臨床上使用的玻璃體填充物主要有氣體、硅油、全氟化碳液體等，這些填充物適用于不同手術(shù)情況下的玻璃體填充，但仍存在諸多并發(fā)癥。如氣體填充時間短并可能引起晶狀體渾濁等，全氟化碳液體具有較高的毒性，常用的硅油填充易發(fā)生乳化并對眼組織有一定毒性，常引起青光眼、白內(nèi)障等并發(fā)癥。特別是玻璃體填充后眼壓升高在臨床十分常見，嚴(yán)重的高眼壓可以引起缺血而導(dǎo)致視力喪失，長期慢性持續(xù)性高眼壓也可能損害視神經(jīng)。
[0004]研究者在人工玻璃體填充物方面進行了嘗試，如含聚乙二醇、聚乙烯醇或乙烯基吡咯烷酮等人工合成親水性高分子水凝膠作為玻璃體替代物。但有報道顯示(汪湘琳，張順昭，權(quán)遠祿，游世平。聚乙烯醇水凝膠玻璃體置換動物實驗觀察。重慶醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1984年第I期，8-10頁)，聚乙烯醇水凝膠在玻璃體置換的動物實驗中白內(nèi)障發(fā)生率高達73%，繼發(fā)性青光眼發(fā)生率為38%，顯示合成化學(xué)高分子在眼內(nèi)吸收時表現(xiàn)出的生物相容性并不理想。因此，使用天然的生物大分子，而非化學(xué)合成大分子，是研究制備玻璃體填充物的重要趨勢。公開號為CN 102762647 A的中國發(fā)明專利公開了一種二酰肼交聯(lián)氧化透明質(zhì)酸的水凝膠聚合物，該水凝膠做為眼球玻璃體之替代物。雖然透明質(zhì)酸具有較好的生物相容性，但小分子交聯(lián)劑的引入在眼內(nèi)無法清除，被眼組織吸收后對眼組織細胞存在一定的副作用。因此，目前臨床上缺乏理想的玻璃體填充物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供一種生物相容性好、可降解吸收、無毒副作用、安全性好的可注射水凝膠在制備眼內(nèi)填充物中的應(yīng)用，以彌補現(xiàn)有技術(shù)的上述不足。
[0006]本發(fā)明的一種可注射水凝膠在眼內(nèi)填充物中的應(yīng)用，其特征是所述可注射水凝膠在眼科手術(shù)中作為眼內(nèi)填充物應(yīng)用，特別是在玻璃體切除手術(shù)中作為眼內(nèi)填充物應(yīng)用，以及作為眼內(nèi)用藥載體應(yīng)用;所述的可注射水凝膠由兩劑組成，第一劑是含氧化多糖的膠液，第二劑是含甲殼素衍生物和/或膠原蛋白的膠液，兩劑分別裝入雙聯(lián)注射器的兩個注射管中，兩劑膠液經(jīng)雙聯(lián)注射器同時推注，在推注過程中發(fā)生混合、交聯(lián)，即氧化多糖的雙醛基與甲殼素衍生物和/或膠原蛋白的氨基發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，形成具有粘彈性的水凝膠。
[0007]所述第二劑中還可以含有藥物，其形成的可注射水凝膠在作為眼內(nèi)用藥載體的應(yīng)用。
[0008]所述的氧化多糖是含雙醛基的氧化多糖，進一步是含雙醛基的氧化肝素、含雙醛基的氧化硫酸軟骨素、含雙醛基的氧化海藻酸鈉、含雙醛基的氧化巖藻多糖、含雙醛基的氧化淀粉、含雙醛基的醋酸酯淀粉及其它淀粉衍生物、含雙醛基的氧化羧甲基纖維素、含雙醛基的氧化羥乙基纖維素、含雙醛基的氧化羥丙基纖維素及其它纖維素衍生物、含雙醛基的氧化殼聚糖、含雙醛基的氧化羥乙基殼聚糖、含雙醛基的氧化羥丙基殼聚糖、含雙醛基的氧化羥丁基殼聚糖、含雙醛基的氧化琥珀酰殼聚糖、含雙醛基的氧化羧甲基殼聚糖及其它殼聚糖衍生物、含雙醛基的氧化羥乙基甲殼素、含雙醛基的氧化羥丙基甲殼素、含雙醛基的氧化羥丁基甲殼素、含雙醛基的氧化羧甲基甲殼素及其它含雙醛基的氧化甲殼素衍生物、含雙醛基的氧化透明質(zhì)酸、含雙醛基的氧化瓜爾膠、含雙醛基的氧化羥丙基瓜爾膠及其它含雙醛基的氧化瓜爾膠衍生物、含雙醛基的氧化葡聚糖、含雙醛基的氧化右旋糖酐中的一種或幾種，或本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠制備的其它含雙醛基的氧化多糖。含雙醛基的氧化多糖中含雙醛基的糖單元占多糖分子總糖單元的百分?jǐn)?shù)為1%?70%;含雙醛基的氧化多糖在膠液中的重量百分濃度為1%?25%，膠液中的溶劑是無菌水、生理鹽水、生理平衡液，或本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的其它含水的醫(yī)用液體，如葡萄糖液等。
[0009]所述第二劑中的甲殼素衍生物是羥乙基甲殼素、羥丙基甲殼素、羥丁基甲殼素、羧甲基甲殼素、羥乙基殼聚糖、羥丙基殼聚糖、羥丁基殼聚糖、羧甲基殼聚糖、琥珀酰殼聚糖中的一種或幾種;所述甲殼素衍生物和/或膠原蛋白在膠液中的重量百分濃度為1%?20%，膠液中的溶劑是無菌水、生理鹽水、生理平衡液，或本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的其它含水的醫(yī)用液體，如葡萄糖液等。
[0010]所述的氧化多糖的膠液，也可以是氧化多糖粉劑與溶劑單獨存在，臨用前配制;所述的甲殼素衍生物和/或膠原蛋白的膠液，也可以是甲殼素衍生物和/或膠原蛋白粉劑與溶劑單獨存在，臨用前配制。粉劑更容易保存。
[0011]本發(fā)明所述的可注射水凝膠在制備眼內(nèi)填充物中的應(yīng)用，在實驗兔玻璃體切除手術(shù)中作為眼內(nèi)填充物應(yīng)用的實驗結(jié)果表明，本發(fā)明所述的可注射水凝膠作為眼內(nèi)填充物填充到玻璃體腔內(nèi)，具有很好的填充效果，能夠頂壓視網(wǎng)膜保持在正確位置并保持眼球外形，光學(xué)性能好，不影響眼壓，不影響角膜內(nèi)皮數(shù)量和房水循環(huán)系統(tǒng)，眼內(nèi)生物相容性好，可在眼內(nèi)降解吸收，不需要二次手術(shù)取出，沒有毒副作用，是一種理想的眼內(nèi)玻璃體填充物，具有廣闊的市場前景。
[0012]本發(fā)明所述的可注射水凝膠在制備眼內(nèi)填充物中應(yīng)用，所述的可注射水凝膠可以作為眼內(nèi)用藥的載體，當(dāng)本發(fā)明的水凝膠注射填充到眼內(nèi)時，藥物也隨著注射填充到眼內(nèi)，隨著水凝膠的降解，藥物逐漸釋放，起到治療作用，同時減少了用藥次數(shù)，同時具有很好的眼內(nèi)生物相容性和生物安全性，同樣具有廣闊的市場前景。
[0013]本發(fā)明所述的可注射水凝膠在制備眼內(nèi)填充物中應(yīng)用，水凝膠的組成成分為生物大分子，不同于化學(xué)高分子，也沒有引入小分子交聯(lián)劑，生物相容性好，可降解吸收，無毒副作用，安全性好。
【附圖說明】
[0014]圖1是新西蘭兔術(shù)后2w(l)，8w(2)，12w(3)裂隙燈觀察圖。
[0015]圖2是新西蘭兔術(shù)后眼壓變化圖。
[0016]圖3是新西蘭兔術(shù)后2w(A)，8w(B)，12w(C)眼部B超檢查圖。
[0017]圖4新西蘭兔術(shù)后角膜內(nèi)皮細胞數(shù)量變化圖。
【具體實施方式】
[0018]下面結(jié)合附圖并通過具體實施例來進一步詳細說明本發(fā)明。
[0019]一、氧化多糖的制備實施例1:氧化硫酸軟骨素的制備
稱取硫酸軟骨素12.0g，加入500ml玻璃三角瓶中，加水200ml，攪拌溶解，用lmol/L的鹽酸水溶液調(diào)pH值至pH5.0，加入氧化劑Na14 Ig，封口，于4°C下避光攪拌氧化反應(yīng)18h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液裝入截留分子量為3000道爾頓的透析袋中，避光、4°C下蒸餾水透析24h，其中每6h更換蒸餾水一次。透析結(jié)束后，將透析袋內(nèi)的液體于冷凍干燥機冷凍干燥48h，制得含雙醛基的氧化硫酸軟骨素11.3g，其雙醛基百分含量為2.5%(雙醛基百分含量是指多糖分子中含雙醛基的糖單元占多糖分子總糖單元的百分?jǐn)?shù)，下同)。
[0020]實施例2:氧化淀粉的制備
稱取淀粉15g，加入500ml玻璃三角瓶中，加水200ml，加熱攪拌溶解，用5%(重量百分比，下同)的醋酸水溶液調(diào)PH值至pH5.5，加入氧化劑Na14 3.5g，封口，于室溫下避光攪拌氧化反應(yīng)24h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液裝入截留分子量為3000道爾頓的透析袋中，避光、4°C下蒸餾水透析24h，其中每6h更換蒸餾水一次。透析結(jié)束后，將透析袋內(nèi)的液體于冷凍干燥機冷凍干燥48h，制得含雙醛基的氧化淀粉13.5g，其雙醛基百分含量為12.5%。
[0021]實施例3:氧化透明質(zhì)酸的制備
稱取透明質(zhì)酸5g，加入100ml玻璃三角瓶中，加水500ml，攪拌溶解，用5%(重量百分比，下同)的醋酸水溶液調(diào)PH值至pH5.5，加入氧化劑Na14 2.5g，封口，于室溫下避光攪拌氧化反應(yīng)24h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液裝入截留分子量為3000道爾頓的透析袋中，避光、4°C下蒸餾水透析24h，其中每6h更換蒸餾水一次。透析結(jié)束后，將透析袋內(nèi)的液體于冷凍干燥機冷凍干燥48h，制得含雙醛基的氧化透明質(zhì)酸3.9g，其雙醛基百分含量為30.8%。
[0022]實施例4:氧化海藻酸鈉的制備
稱取海藻酸鈉15g，加入100ml玻璃三角瓶中，加水800ml，攪拌溶解，用lmol/L的鹽酸水溶液調(diào)pH值至pH5.0，加入氧化劑K104 9g，封口，于4°C下避光攪拌氧化反應(yīng)36h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液裝入截留分子量為3000道爾頓的透析袋中，避光、4°C下蒸餾水透析24h，其中每6h更換蒸餾水一次。透析結(jié)束后，將透析袋內(nèi)的液體于冷凍干燥機冷凍干燥48h，制得含雙醛基的氧化海藻酸鈉13g，其雙醛基百分含量為48.5%。
[0023]實施例5:氧化羧甲基纖維素的制備
稱取羧甲基纖維素粉15g，加入100ml玻璃三角瓶中，加水800ml，攪拌溶解，用5%的醋酸水溶液調(diào)pH值至pH5.5，加入氧化劑K104 8g，封口，于室溫下避光攪拌氧化反應(yīng)60h。反應(yīng)畢，攪拌下加入4倍體積的95%的乙醇水溶液，沉淀，沉淀物抽濾，用95%的乙醇水溶液洗滌3次，無水乙醇脫水，真空干燥，制得含雙醛基的氧化羧甲基纖維素12.lg，其雙醛基百分含量為62.5%。
[0024]在上述實施例1?5中，采用高碘酸氧化法制備了含雙醛基的氧化多糖。高碘酸氧化法可以對多種生物多糖進行氧化，如肝素，硫酸軟骨素，海藻酸鈉，巖藻多糖，淀粉、醋酸酯淀粉及其它淀粉衍生物，羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及其它纖維素衍生物，殼聚糖、羥乙基殼聚糖、羥丙基殼聚糖、羥丁基殼聚糖、琥珀酰殼聚糖、羧甲基殼聚糖及其它殼聚糖衍生物，羥乙基甲殼素、羥丙基甲殼素、羥丁基甲殼素、羧甲基甲殼素及其它甲殼素衍生物，透明質(zhì)酸，瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠及其它瓜爾膠衍生物，葡聚糖，右旋糖酐，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠制備的其它多糖。上述生物多糖經(jīng)高碘酸氧化，可以制備相應(yīng)的含有雙醛基的氧化多糖，如氧化肝素，氧化硫酸軟骨素，氧化海藻酸鈉，氧化巖藻多糖，氧化淀粉、醋酸酯淀粉及其它淀粉衍生物，氧化羧甲基纖維素、氧化羥乙基纖維素、氧化羥丙基纖維素及其它纖維素衍生物，氧化殼聚糖、氧化羥乙基殼聚糖、氧化羥丙基殼聚糖、氧化羥丁基殼聚糖、氧化琥珀酰殼聚糖、氧化羧甲基殼聚糖及其它殼聚糖衍生物，氧化羥乙基甲殼素、氧化羥丙基甲殼素、氧化羥丁基甲殼素、氧化羧甲基甲殼素及其它甲殼素衍生物，氧化透明質(zhì)酸，氧化瓜爾膠、氧化羥丙基瓜爾膠及其它瓜爾膠衍生物，氧化葡聚糖，氧化右旋糖酐，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠制備的其它氧化多糖。上述氧化多糖含雙醛基，均可作為本發(fā)明所述的可注射水凝膠制備的原材料。
[0025]二、可注射水凝膠的制備
所述的可注射水凝膠的制備中使用的原材料、容器、器皿等均為無菌狀態(tài)，制備在無菌條件下完成，具體制備方法如下:
1、水凝膠第一劑的制備實施例6:水凝膠第一劑制備I
稱取氧化羧甲基纖維素(雙醛基含量為62.5%)0.5g，置于10ml的玻璃燒杯中，加入生理平衡液溶劑50ml，攪拌下溶解，得重量百分比濃度為1%的氧化多糖膠液，將該膠液分裝入1ml規(guī)格的無菌雙聯(lián)注射器的一個注射管中，制得水凝膠第一劑。
[0026]實施例7:水凝膠第一劑制備2
稱取氧化海藻酸鈉(雙醛基含量為48.5%)2.5g，置于10ml的玻璃燒杯中，加入無菌水溶劑50ml，攪拌下溶解，得重量百分比濃度為5%的氧化多糖膠液，將該膠液分裝入1ml規(guī)格的無菌雙聯(lián)注射器的一個注射管中，制得水凝膠第一劑。
[0027]實施例8:水凝膠第一劑制備3
稱取氧化肝素(雙醛基含量為4.2%)1.5g，稱取氧化透明質(zhì)酸(雙醛基含量為30.8%)3.5g，置于10ml的玻璃燒杯中，加入無菌生理鹽水溶劑50ml，攪拌下溶解，得重量百分比濃度為10%的氧化多糖膠液，將該膠液分裝入1ml規(guī)格的無菌雙聯(lián)注射器的一個注射管中，制得水凝膠第一劑。
[0028]實施例9:水凝膠第一劑制備4
稱取氧化硫酸軟骨素(雙醛基含量為2.5%)0.5g，稱取氧化淀粉(雙醛基含量為12.5%)9.5g，置于10ml的玻璃燒杯中，加入無菌林格氏液溶劑50ml，攪拌下溶解，得重量百分比濃度為20%的氧化多糖膠液，將該膠液分裝入1ml規(guī)格的無菌雙聯(lián)注射器的一個注射管中，制得水凝膠第一劑。
[0029]2、水凝膠第二劑的制備實施例10:水凝膠第二劑制備I
稱取膠原蛋白5g，置于10ml的玻璃燒杯中，加入無菌水溶劑50ml，攪拌下溶解，得重量百分濃度為10%的膠原蛋白膠液，將該膠液分別裝入1ml規(guī)格的雙聯(lián)注射器的另一個注射管中，制得水凝膠第二劑。
[0030]實施例11:水凝膠第二劑制備2
稱取甲殼素衍生物羥丙基殼聚糖7.5g，置于10ml的玻璃燒杯中，加入生理平衡液溶劑50ml，攪拌下溶解，得重量百分濃度為15%的甲殼素衍生物膠液，將該膠液分別裝入1ml規(guī)格的雙聯(lián)注射器的另一個注射管中，制得水凝膠第二劑。
[0031]實施例12:水凝膠第二劑制備3
稱取甲殼素衍生物羥乙基殼聚糖2g，稱取膠原蛋白0.5g，置于10ml的玻璃燒杯中，加入生理鹽水溶劑50ml，攪拌下溶解，得重量百分濃度為5%的甲殼素衍生物膠原蛋白膠液，將該膠液分別裝入1ml規(guī)格的雙聯(lián)注射器的另一個注射管中，制得水凝膠第二劑。
[0032]實施例13:水凝膠第二劑制備4
稱取甲殼素衍生物羥丁基殼聚糖0.2g，稱取甲殼素衍生物羥丙基甲殼素0.3g，稱取藥物雷帕霉素0.0lg,置于10ml的玻璃燒杯中，加入無菌水溶劑50ml，攪拌下溶解，得重量百分濃度為1%的甲殼素衍生物/藥物膠液，將該膠液分別裝入1ml規(guī)格的雙聯(lián)注射器的另一個注射管中，制得水凝膠第二劑。
[0033]在本發(fā)明所述的水凝膠的制備中，第一劑中的氧化多糖是含雙醛基的氧化多糖，進一步是含雙醛基的氧化肝素、含雙醛基的氧化硫酸軟骨素、含雙醛基的氧化海藻酸鈉、含雙醛基的氧化巖藻多糖、含雙醛基的氧化淀粉、含雙醛基的醋酸酯淀粉及其它淀粉衍生物、含雙醛基的氧化羧甲基纖維素、含雙醛基的氧化羥乙基纖維素、含雙醛基的氧化羥丙基纖維素及其它纖維素衍生物、含雙醛基的氧化殼聚糖、含雙醛基的氧化羥乙基殼聚糖、含雙醛基的氧化羥丙基殼聚糖、含雙醛基的氧化羥丁基殼聚糖、含雙醛基的氧化琥珀酰殼聚糖、含雙醛基的氧化羧甲基殼聚糖及其它殼聚糖衍生物、含雙醛基的氧化羥乙基甲殼素、含雙醛基的氧化羥丙基甲殼素、含雙醛基的氧化羥丁基甲殼素、含雙醛基的氧化羧甲基甲殼素及其它甲殼素衍生物、含雙醛基的氧化透明質(zhì)酸、含雙醛基的氧化瓜爾膠、含雙醛基的氧化羥丙基瓜爾膠及其它瓜爾膠衍生物、含雙醛基的氧化葡聚糖、含雙醛基的氧化右旋糖酐中的一種或幾種，或本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠制備的其它含雙醛基的氧化多糖。含雙醛基的氧化多糖中含雙醛基的糖單元占多糖分子總糖單元的百分?jǐn)?shù)為1%?70%;含雙醛基的氧化多糖在膠液中的重量百分濃度為1%?25%，膠液中的溶劑是無菌水、生理鹽水、生理平衡液，或本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的其它含水的醫(yī)用液體，如葡萄糖液等。第二劑中的甲殼素衍生物和/或膠原蛋白是羥乙基甲殼素、羥丙基甲殼素、羥丁基甲殼素、羧甲基甲殼素、羥乙基殼聚糖、羥丙基殼聚糖、羥丁基殼聚糖、羧甲基殼聚糖、琥珀酰殼聚糖或膠原蛋白中的一種或幾種；甲殼素衍生物和/或膠原蛋白在膠液中的重量百分濃度為1%?20%，膠液中的溶劑是無菌水、生理鹽水、生理平衡液，或本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的其它含水的醫(yī)用液體，如葡萄糖液等。
[0034]3、可注射水凝膠的組合
上述實施例6?9制備了本發(fā)明所述的可注射水凝膠的第一劑，是可注射水凝膠的含氧化多糖膠液的一劑。上述實施例10?13制備了本發(fā)明所述的可注射水凝膠的第二劑，是可注射水凝膠的含甲殼素衍生物和/或膠原蛋白膠液膠液的另一劑;所述第二劑中還可以加入藥物，其形成的可注射水凝膠在作為眼內(nèi)用藥載體的應(yīng)用。
[0035]實施例14:可注射水凝膠I
將實施例7制備的水凝膠第一劑和實施例10制備的水凝膠第二劑經(jīng)雙聯(lián)注射器的固定件組合在一起，構(gòu)成本發(fā)明所述的可注射水凝膠I。
[0036]實施例15:可注射水凝膠2
將實施例8制備的水凝膠第一劑和實施例11制備的水凝膠第二劑經(jīng)雙聯(lián)注射器的固定件組合在一起，構(gòu)成本發(fā)明所述的可注射水凝膠2。
[0037]實施例16:可注射水凝膠3
將實施例9制備的水凝膠第一劑和實施例12制備的水凝膠第二劑經(jīng)雙聯(lián)注射器的固定件組合在一起，構(gòu)成本發(fā)明所述的可注射水凝膠3。
[0038]實施例17:可注射水凝膠4
將實施例6制備的水凝膠第一劑和實施例13制備的水凝膠第二劑經(jīng)雙聯(lián)注射器的固定件組合在一起，構(gòu)成本發(fā)明所述的可注射水凝膠4。
[0039]本發(fā)明所述的可注射水凝膠是由兩劑膠液組成，一劑是含雙醛基的氧化多糖膠液，另一劑是含甲殼素衍生物和/或膠原蛋白的膠液，兩劑膠液分別裝入雙聯(lián)注射器的兩個注射管內(nèi)，含雙醛基的氧化多糖膠液的注射管作為可注射水凝膠的第一劑，含甲殼素衍生物和/或膠原蛋白膠液的注射管作為可注射水凝膠的第二劑，第一劑和第二劑經(jīng)雙聯(lián)注射器同時推注，在推注過程中兩劑膠液混合在一起，發(fā)生交聯(lián)，即氧化多糖的雙醛基與甲殼素衍生物和/或膠原蛋白的氨基發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，形成具有粘彈性的水凝膠;所述第二劑中還可以含有藥物，其形成的可注射水凝膠在作為眼內(nèi)用藥載體的應(yīng)用。
[0040]三、可注射水凝膠作為眼內(nèi)填充物的應(yīng)用
實施例18:可注射水凝膠在實驗兔玻璃體切除手術(shù)中作為眼內(nèi)填充物應(yīng)用取上述實施例14的可注射水凝膠I，實施例15的可注射水凝膠2，實施例16的可注射水凝膠3，用于實驗兔的玻璃體切除手術(shù)實驗。
[0041 ]實驗動物新西蘭兔3只分別標(biāo)記為A、B、C，實驗兔雌性，體重2?2.5kg，左眼為術(shù)目艮，右眼為對照，術(shù)前進行裂隙燈、眼底、眼壓檢查，以確定無眼部異常。手術(shù)時，按常規(guī)劑量肌肉注射鹽酸氯丙嗪，耳緣靜脈注射戊巴比妥鈉，麻醉動物，托吡卡胺散瞳，碘伏眼周皮膚消毒，鹽酸利多卡因局部麻醉，林格液為灌注液，進行三通道閉合式玻璃體切除手術(shù)，玻璃體切除后氣液交換，將上述可注射水凝膠1、可注射水凝膠2、可注射水凝膠3分別注入實驗兔A、B、C的左眼玻璃體腔內(nèi)，原位形成凝膠，閉合鞏膜切口。術(shù)后每天3次典必殊滴眼液滴眼，定期裂隙燈觀察，測定眼壓，眼部B超檢查，角膜內(nèi)皮細胞計數(shù)，評價水凝膠在玻璃體腔內(nèi)的填充情況。
[0042]術(shù)后裂隙燈觀察情況見圖1，3只實驗兔術(shù)后術(shù)眼炎癥反應(yīng)輕微，眼底清晰可見，玻璃體12周內(nèi)保持透明，水凝膠在眼內(nèi)逐步降解，降解時間大于10周。眼壓測定結(jié)果見附圖2，可見術(shù)后早期眼壓出現(xiàn)下降，10天后逐漸恢復(fù)至正常范圍。眼部B超檢查情況見附圖3，實驗兔眼部B超檢查未檢查到玻璃體混濁、出血、玻璃體視網(wǎng)膜纖維性增殖、視網(wǎng)膜脫離等聲像。術(shù)眼角膜內(nèi)皮細胞數(shù)量見圖4，可見術(shù)眼角膜內(nèi)皮數(shù)量無明顯下降。
[0043]動物實驗的結(jié)果表明本發(fā)明所述的可注射水凝膠作為眼內(nèi)填充物填充到玻璃體腔內(nèi)，具有很好的填充效果，能夠頂壓視網(wǎng)膜保持在正確位置并保持眼球外形，在眼組織內(nèi)相容性良好，不影響角膜內(nèi)皮數(shù)量和房水循環(huán)系統(tǒng)，光學(xué)性能好，不影響眼壓，不影響角膜內(nèi)皮數(shù)量和房水循環(huán)系統(tǒng)，可在眼內(nèi)降解吸收，不需要二次手術(shù)取出，沒有毒副作用，是一種理想的眼內(nèi)玻璃體填充物，具有廣闊的市場前景。
[0044]本發(fā)明的可注射水凝膠在制備眼內(nèi)填充物中應(yīng)用，可注射水凝膠作為眼內(nèi)用藥的載體，可以使藥物在眼內(nèi)逐漸釋放，達到藥物治療效果，減少用藥次數(shù)，同時具有很好的眼內(nèi)生物相容性和生物安全性，同樣具有廣闊的市場前景。
【主權(quán)項】
1.一種可注射水凝膠在眼內(nèi)填充物中的應(yīng)用，其特征是所述可注射水凝膠在眼科手術(shù)中作為眼內(nèi)填充物的應(yīng)用;所述的可注射水凝膠由兩劑組成，第一劑是含氧化多糖的膠液，第二劑是含甲殼素衍生物和/或膠原蛋白的膠液，兩劑分別裝入雙聯(lián)注射器的兩個注射管中，兩劑膠液經(jīng)雙聯(lián)注射器同時推注，在推注過程中發(fā)生混合、交聯(lián)，形成具有粘彈性的水凝膠。2.如權(quán)利要求1所述的可注射水凝膠在眼內(nèi)填充物中的應(yīng)用，其特征是在玻璃體切除手術(shù)中作為眼內(nèi)填充物的應(yīng)用。3.如權(quán)利要求1所述的可注射水凝膠在眼內(nèi)填充物中的應(yīng)用，其特征是第二劑中還含有藥物。4.如權(quán)利要求3所述的可注射水凝膠在眼內(nèi)填充物中的應(yīng)用，其特征是作為眼內(nèi)用藥的載體的應(yīng)用。5.如權(quán)利要求1所述的可注射水凝膠在眼內(nèi)填充物中的應(yīng)用，其特征是所述的氧化多糖是含雙醛基的氧化多糖，所述含雙醛基的氧化多糖中含雙醛基的糖單元占多糖分子總糖單元的百分?jǐn)?shù)為I %?70%;含雙醛基的氧化多糖在膠液中的重量百分濃度為I %?25%，膠液中的溶劑是無菌水、生理鹽水、生理平衡液。6.如權(quán)利要求5所述的可注射水凝膠在眼內(nèi)填充物中的應(yīng)用，其特征是所述的含雙醛基的氧化多糖是含雙醛基的氧化多糖是含雙醛基的氧化肝素、含雙醛基的氧化硫酸軟骨素、含雙醛基的氧化海藻酸鈉、含雙醛基的氧化巖藻多糖、含雙醛基的氧化淀粉、含雙醛基的醋酸酯淀粉及其它淀粉衍生物、含雙醛基的氧化羧甲基纖維素、含雙醛基的氧化羥乙基纖維素、含雙醛基的氧化羥丙基纖維素及其它纖維素衍生物、含雙醛基的氧化殼聚糖、含雙醛基的氧化羥乙基殼聚糖、含雙醛基的氧化羥丙基殼聚糖、含雙醛基的氧化羥丁基殼聚糖、含雙醛基的氧化琥珀酰殼聚糖、含雙醛基的氧化羧甲基殼聚糖及其它殼聚糖衍生物、含雙醛基的氧化羥乙基甲殼素、含雙醛基的氧化羥丙基甲殼素、含雙醛基的氧化羥丁基甲殼素、含雙醛基的氧化羧甲基甲殼素及其它甲殼素衍生物、含雙醛基的氧化透明質(zhì)酸、含雙醛基的氧化瓜爾膠、含雙醛基的氧化羥丙基瓜爾膠及其它瓜爾膠衍生物、含雙醛基的氧化葡聚糖、含雙醛基的氧化右旋糖酐中的一種或幾種。7.如權(quán)利要求1所述的可注射水凝膠在眼內(nèi)填充物中的應(yīng)用，其特征是所述的甲殼素衍生物是羥乙基甲殼素、羥丙基甲殼素、羥丁基甲殼素、羧甲基甲殼素、羥乙基殼聚糖、羥丙基殼聚糖、羥丁基殼聚糖、羧甲基殼聚糖、琥珀酰殼聚糖中的一種或幾種。8.如權(quán)利要求1所述的可注射水凝膠在眼內(nèi)填充物中的應(yīng)用，其特征是所述的甲殼素衍生物和/或膠原蛋白在膠液中的重量百分濃度為1%?20%，膠液中的溶劑是無菌水、生理鹽水、生理平衡液。
【文檔編號】A61L27/24GK105833344SQ201610266469
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年4月26日
【發(fā)明人】劉萬順, 楊朝忠
【申請人】青島慧生惠眾生物科技有限公司