維甲酸/TA-β-CD包合物及含維甲酸/TA-β-CD包合物的乳膏劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥工程的藥物制劑研究領(lǐng)域，具體涉及一種維甲酸/ΤΑ-β -⑶包合 物及含維甲酸/ΤΑ-β -CD包合物乳膏劑的制備，其應(yīng)用范圍涉及臨床藥物制劑和美容醫(yī)療 等領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 維甲酸（Tretinoin)具有抗角化、抗炎、抗皮脂的作用，是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外治療痤瘡 的首選藥物之一。但維甲酸的結(jié)構(gòu)為具有共扼雙鍵的有機(jī)弱酸，易氧化，遇光及在空氣中極 不穩(wěn)定，所以將其制成外用制劑時(shí)，會(huì)降低其療效，以及使用時(shí)對(duì)皮膚造成一定的刺激性， 因此，增強(qiáng)維甲酸的穩(wěn)定性，降低不適性，提高其生物利用度是維甲酸在臨床應(yīng)用上亟待解 決的首要問(wèn)題。
[0003] 目前，在藥學(xué)領(lǐng)域常用的制劑新技術(shù)為解決維甲酸的現(xiàn)存問(wèn)題提供了很多新思路 和新方法。β -環(huán)糊精（β -Cyclodextrin，簡(jiǎn)稱β -⑶）是由7個(gè)D- P比喃葡萄糖單元環(huán)狀排 列而成的一組低聚糖，作為環(huán)狀低聚物，β-環(huán)糊精的疏水環(huán)狀空穴能包合各類客體，通過(guò) 分子間的物理相互作用形成主客體包合物，形成包合物后可有效的改善客體的理化性質(zhì)， 如提高溶解性、增強(qiáng)穩(wěn)定性及提高生物利用度等。
[0004] 在過(guò)去的研究中曾報(bào)道將維甲酸制成β-⑶包合物，在一定程度上解決了維甲酸 穩(wěn)定性問(wèn)題，但是，將其作為乳膏劑給藥時(shí)，透皮吸收需要基質(zhì)有一定的親脂性，但過(guò)去的 研究中包載維甲酸所用的β -CD為親水性，使得維甲酸的吸收并沒(méi)有得到明顯的改善，因 此透皮吸收效果較差。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種維甲酸/ΤΑ-β-⑶包合物及含維甲酸/ ΤΑ- β -CD包合物的乳膏劑，其能有效地提高維甲酸的穩(wěn)定性和溶解性，并且，親脂性的維甲 酸/ΤΑ-β -⑶包合物能提高維甲酸透皮通透性并緩慢釋放藥物分子，作用時(shí)間持久。
[0006] 本發(fā)明還提供一種方法簡(jiǎn)易、工藝成熟的維甲酸/ΤΑ-β -⑶包合物及含維甲酸/ ΤΑ- β -⑶包合物乳膏劑的制備技術(shù)。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0008] 維甲酸/ΤΑ- β -⑶包合物的制備
[0009] 本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案制備維甲酸/ΤΑ- β -⑶包合物，所述的維甲酸/ ΤΑ- β -⑶包合物由下述原料按物質(zhì)量比組成，維甲酸：ΤΑ- β -⑶為1:0. 5~5，采用密封程 序控溫技術(shù)制得。
[0010] 上述的親脂性ΤΑ-β -⑶是指：（1)?；?-環(huán)糊精衍生物，包括2, 3, 6三乙?；?β-環(huán)糊精、2, 3, 6三丙?；?環(huán)糊精、2, 3, 6三丁?；?環(huán)糊精、2, 3, 6三已?；?環(huán) 糊精；（2)乙基化β -環(huán)糊精衍生物，包括2, 6二乙基β -環(huán)糊精、2, 3, 6三乙基β -環(huán)糊 精。
[0011] 具體的制備方法為：按維甲酸：ΤΑ-β-⑶物質(zhì)的量比1:0. 5~5,稱取ΤΑ-β-⑶及 維甲酸適量，用渦流混合器混合lmin制成物理混合物，將物理混合物分裝于2mL安瓿中熔 封，置于控溫加熱器中，70°C -80°C密封程序控溫加熱1~3h，放置至室溫，取出得維甲酸/ ΤΑ-β-⑶包合物。
[0012] 在上述制備方法中，選擇物質(zhì)的量比1:1，控溫75°C，加熱2h為最佳。
[0013] 產(chǎn)率及包封率測(cè)定
[0014] 分別稱取按"實(shí)施例1~4"制得的維甲酸/ΤΑ- β -⑶包合物及維甲酸/ β -⑶包 合物（對(duì)比例，將"實(shí)施例1~4"中的ΤΑ-β -⑶換為β -CD)適量，按照"實(shí)施例5"測(cè)得 的包合物產(chǎn)率及包封率，結(jié)果如表1所不。
[0015] 表1.包合物的產(chǎn)率及包封率
[0016]
[0017] 結(jié)果表明，任何配比下，維甲酸/ΤΑ-β -⑶包合物的產(chǎn)率和包封率均高于維甲酸/ β-⑶包合物；此外，相比β-⑶包合，用ΤΑ-β-⑶包合維甲酸，當(dāng)配比達(dá)1:1和1 :3時(shí)就 可得到最大產(chǎn)率及包封率，說(shuō)明親脂性ΤΑ-β -CD與難溶性藥物維甲酸之間的親和力明顯 好于親水性β-⑶。
[0018] 維甲酸/ΤΑ- β -CD包合物的表征
[0019] 本發(fā)明分別采用"實(shí)施例6"及"實(shí)施例7"的方法，對(duì)維甲酸、ΤΑ- β -⑶、維甲酸 與ΤΑ- β -⑶混合物及維甲酸/ΤΑ- β -⑶包合物（"實(shí)施例2"）分別經(jīng)粉末X-射線衍射 及DSC測(cè)試，結(jié)果見(jiàn)圖1及圖2。由圖1可見(jiàn)，維甲酸自身的特征衍射峰為14.7°、16. 9°、 22. 3° ;ΤΑ-β-⑶自身的特征衍射峰為6. 5°、10. 7°、19. 27° ;在維甲酸與的物理混合物 圖譜中，在上述位置仍可清晰的觀察到維甲酸與ΤΑ-β -CD原有的特征衍射峰；而包合物中 的同處沒(méi)有出現(xiàn)維甲酸與ΤΑ-β -CD的特征衍射峰，表明維甲酸與ΤΑ-β -CD的相互作用并 非簡(jiǎn)單的物理混合，而是維甲酸原有的晶型結(jié)構(gòu)被改變，以分子狀態(tài)進(jìn)入ΤΑ-β -CD空穴結(jié) 構(gòu)內(nèi)形成了一種新的物相，導(dǎo)致晶型發(fā)生變化使其原有的特征峰消失。由圖2可見(jiàn)，在維 甲酸的DSC曲線中約175. 02°C出現(xiàn)吸熱峰，為其熔融吸熱峰；在ΤΑ-β -CD的DSC曲線中約 185. 56°C出現(xiàn)吸熱峰，為其熔融吸熱峰；在維甲酸與ΤΑ-β -⑶的物理混合物DSC曲線中，在 172. 21°C和183. 22°C處仍可觀察到維甲酸與ΤΑ-β -⑶的熔融吸熱峰，由于混合使得其熔 點(diǎn)略微下降，同時(shí)峰面積減??；而在包合物中維甲酸與ΤΑ-β -CD的熔融吸熱峰完全消失， DSC測(cè)試進(jìn)一步證明了維甲酸與ΤΑ-β -⑶間形成了分子包合物。
[0020] 光照穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0021] 取各配比的維甲酸/ΤΑ-β -⑶包合物（"實(shí)施例1~4"）及維甲酸/β -⑶包合 物（對(duì)比例，將"實(shí)施例1~4"中的ΤΑ-β -⑶換為β -CD)各50mg，分別置于無(wú)色透明的 玻璃容器中，攤布厚度< 5mm，置于45001x±5001x照度下進(jìn)行光解實(shí)驗(yàn)，定時(shí)取樣測(cè)定維 甲酸含量，結(jié)果如表2所示。
[0022] 表2.光照穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0023]
[0024] 結(jié)果表明不同配比下，維甲酸/ΤΑ-β -⑶包合物的光照穩(wěn)定性都明顯好于維甲酸 /β-⑶包合物。
[0025] 熱定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0026] 取各配比的維甲酸/ΤΑ- β -⑶包合物（"實(shí)施例1~4"）及維甲酸/ β -⑶包合物 (對(duì)比例，將"實(shí)施例1~4"中的ΤΑ-β -⑶換為β -CD)各50mg，分別置于無(wú)色透明的玻璃 容器中，攤布厚度< 5_，置于60°C的恒溫干燥箱中，定時(shí)取樣測(cè)定維甲酸含量，結(jié)果如表3 所示。
[0027] 表3.熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0028]
[0029] 結(jié)果表明不同配比下，維甲酸/ΤΑ-β-⑶包合物的熱穩(wěn)定性明顯好于維甲酸/ β-⑶包合物。
[0030] 體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0031] 維甲酸乳膏作為皮膚用藥，要產(chǎn)生治療作用，首先，其藥物必須從乳膏基質(zhì)中釋放 到皮膚或者粘膜表面，因此，乳膏的藥物釋放性也是乳膏質(zhì)量評(píng)估的重要指標(biāo)之一。本發(fā)明 中測(cè)試了按"實(shí)施例11"制備的含維甲酸/ΤΑ-β -CD乳膏劑（實(shí)驗(yàn)例）及含維甲酸/β -CD 包合物（對(duì)比例，取維甲酸/f3-CD100g，其他同"實(shí)施例11"）的體外藥物釋放，結(jié)果如圖 3所示，由釋放曲線表明，維甲酸/ΤΑ-β -⑶的最大累積釋放量為88. 1% ;而維甲酸/ β -⑶ 的最大累積釋放量?jī)H為71. 0%，由此說(shuō)明親脂性的ΤΑ-β -CD與具有長(zhǎng)脂肪鏈的維甲酸相 互作用比親水性的-β -⑶更佳，經(jīng)包合可有效地提高難溶性藥物的