?；蜻m用于在給予患者前重新構(gòu)成的其他形式。例如疫苗組 合物可以在生理學(xué)可接受的液體中重新構(gòu)成，從而產(chǎn)生適用于通過空心針或空心微針注射 的溶液或懸液。
[0047] 具有多個可溶的微針的示例性微針示于圖1中。微針陣列10包含具有多個微針14 的基材12。在多個實施方案中，多個微針14具有大約lOOwii至大約2000M1、大約lOOwii至大約 1500_、大約lOOwii至大約lOOOwn、或者大約500_至大約1000_的高度。微針的陣列可以具 有任何合適的密度。例如陣列中的微針可以以均勻的或錯開的行排列，其中各個微針通過 與微針的高度大約相等的距離與其最近相鄰的微針分開。所述的陣列基本上可以包含任何 合適數(shù)量的微針。在一個實施方案中，陣列的微針中疫苗組合物的總質(zhì)量適用于將預(yù)防有 效量的抗原傳遞給患者。在肺限定性的實例中，所述的陣列可以包含5至10,000微針，例如 50至1000微針，或者50至200微針。
[0048] 在一些實施方案中，可溶的微針可以使用下文所述的方法通過在合適的模具中干 燥疫苗組合物來形成。在其他的實施方案中，可以將疫苗組合物涂敷到包含生物相容性材 料(例如金屬、聚合物或硅）的一個或多個微針上。此類微針和它們的制造方法的非限定性 實例在美國專利No. 6，334，856和美國專利公開No. 2008/0213461中公開。
[0049] 疫苗組合物可以包含生物有效量的一種或多種抗原。如本文所用，"生物有效量" 是指刺激或引發(fā)所需的免疫應(yīng)答所必需的一種或多種抗原的量。因此，取得所需的免疫應(yīng) 答所必需的一種或多種抗原的量必須根據(jù)多個因素而改變，其中所述的因素包括抗原的類 型、傳遞的位點（例如皮下或肌肉內(nèi)）、以及用于抗原傳遞的溶解和釋放動力學(xué)。例如在多個 實施方案中，理想的是疫苗組合物被配制成在大約1分鐘至大約60分鐘的溶解時期內(nèi)在體 內(nèi)溶解。如本文所用，"溶解時期"或"溶解期"是指:在可溶的微針的情況下，在給予過程中 微針充分潤濕從而使得微針基本上由基材上脫離所花費的時間；或者在微針上的涂層的情 況下，在給予過程中，微針上的涂層基本上由微針上脫離所花費的時間。
[0050] 流感疫苗配制物
[0051] 在多個實施方案中，抗原為流感抗原?？乖梢杂闪鞲胁《玖Ｗ又苽?，或者在重組 宿主中表達(dá)并以純化的形式使用?？乖梢圆捎没畈《净蚴Щ畹牟《镜男问?，并且可以為 完整的病毒、斷裂的病毒、亞單元病毒或病毒樣顆粒。例如流感抗原可以為完整的失活的流 感病毒、斷裂的失活的流感病毒、亞單元的失活的流感病毒、流感病毒樣顆粒、或它們的組 合。
[0052] 流感抗原可以包括流感病毒的一個或多個毒株，其分類為流感A、流感B或流感C。 所述的組合物可以包含一種抗原（一價）、2種抗原（2價）、三種抗原(三價/3價）、或者4或更 多的抗原(4價或n價）。例如在多個實施方案中，流感抗原可以為2種流感A毒株和一種流感B 毒株的組合，或者2種流感A毒株和2種流感B毒株的組合。流感A毒株的非限定性實例包括血 凝素（HA)亞型 H1，H2，H3，H4，H5，H6，H7，H8，H9，H10，H11，H12，H13，H14，H15，H16，H17SH18; 以及神經(jīng)氨酸苷酶(NA)亞型Nl，N2，N3，N4，N5，N6，N7，N8或N9。流感抗原的特定毒株可以包 括H1N1，H2N2，H3N2，H5N1，H5N3，H7N1，H7N7，H7N9或H9N2。
[0053] 可以調(diào)節(jié)疫苗配制物中一種或多種流感抗原的量，從而獲得所需的免疫應(yīng)答。在 多個實施方案中，生物有效量的流感抗原可以為大約lyg至大約lOOyg HA/流感抗原毒株。 例如在劑量節(jié)省型流感疫苗中流感抗原的生物有效量可以為大約Iyg至大約lOyg HA/流感 抗原毒株;在正常劑量的季節(jié)性流感疫苗中流感抗原的生物有效量可以為大約15yg HA/流 感抗原毒株;或者在高劑量季節(jié)性流感疫苗中流感抗原的生物有效量可以為大約60yg HA/ 流感抗原毒株。例如在3價疫苗中各個毒株的HA含量通常設(shè)定為:對于單一人類劑量而言為 15yg，即，45yg 總 HA。
[0054] 流感疫苗組合物進(jìn)一步包含一種或多種所選的賦形劑，發(fā)現(xiàn)與不具有任何賦形劑 的流感抗原的干燥固體配制物相比，所述的流感疫苗組合物會增加干燥固體配制物中流感 抗原的穩(wěn)定性。在多個實施方案中，增加流感抗原的穩(wěn)定性的賦形劑包括麥芽糊精17,麥芽 糊精4,精氨酸，treaholse，麥芽糖，組氨酸，葡庚糖酸鈣，麥芽糊精13,肝素，棉子糖，肌肉肌 醇，蔗糖，葡萄糖，乳糖，山梨糖醇，阿拉伯糖醇，果糖，葡糖酸鉀，環(huán)糊精_ Y，核糖醇，木糖 醇，硫代硫酸鈉，天冬酰胺，2-羥丙基-0-環(huán)糊精，TRIS，檸檬酸鈉和半乳糖醇。在疫苗組合物 中存在的賦形劑的量可以為大約1重量％至大約90重量％、大約2重量％至大約75重量％、 大約5重量％至大約50重量％、或者大約5重量％至大約20重量％。
[0055] 在特定的實施方案中，流感疫苗組合物進(jìn)一步包含所選的2種或多種賦形劑的共 混物，發(fā)現(xiàn)與不具有任何賦形劑的流感抗原的干燥固體配制物相比，所述的流感疫苗組合 物會增加干燥固體配制物中流感抗原的穩(wěn)定性。在特定的實施方案中，2種或多種賦形劑的 共混物驚人地提供比任何單獨的賦形劑的共混物更高的作用，并且在一些情況下，對流感 抗原的穩(wěn)定性提供高于多種賦形劑相加的作用。在多個實施方案中，增加流感抗原的穩(wěn)定 性的賦形劑的共混物包含海藻糖和精氨酸;海藻糖和葡庚糖酸鈣;海藻糖和蔗糖，海藻糖和 麥芽糊精13;蔗糖和精氨酸;精氨酸和葡庚糖酸鈣;精氨酸和麥芽糊精13;葡庚糖酸鈣和麥 芽糊精13;麥芽糊精13和檸檬酸鈉;麥芽糊精13和乳糖；以及山梨糖醇和檸檬酸鈉。
[0056]在所述的組合物中可以存在的賦形劑的共混物的總量為大約1重量％至大約90重 量％。例如在所述的組合物中可以存在的賦形劑的共混物的總量為大約2重量％至大約75 重量％、大約5重量％至大約50重量％、或者大約5重量％至大約20重量％。各種賦形劑在共 混物中的比率可以改變。在某些實施方案中，在疫苗組合物中2種賦形劑的共混物中的賦形 劑以大約1:15至大約15:1的比例存在。例如在所述的組合物中共混物的賦形劑可以以大約 1:9至大約9:1、大約1: 2、或者大約1:1的比例存在。
[0057]在多個實施方案中，疫苗組合物進(jìn)一步包含用于增加患者對抗原的免疫應(yīng)答的一 種或多種佐劑。合適的免疫應(yīng)答增強佐劑包括但不限于鋁凝膠或鋁鹽。例如左杰可以為氫 氧化鋁、磷酸鋁或硫酸鋁鉀。其他的佐劑可以包括聚肌苷酸胞苷酸(P〇ly(I:C))、咪喹莫特 和本領(lǐng)域已知的其他佐劑。
[0058] 本文提供的流感疫苗組合物可以有利地表征為具有改良的穩(wěn)定性。如本文所用， 流感疫苗組合物的"改良的穩(wěn)定性"可以通過以下方法測定:使用單向免疫擴(kuò)散(SRID)或酶 聯(lián)免疫吸附檢測(ELISA)測量所述的組合物在溶解于水溶液中時，在給定的時間和溫度下 儲存后的HA活性。例如ELI SA可以為典型的夾心ELI SA，其中將毒株特異性抗體涂敷在微孔 板上，并溫育疫苗的水溶液，從而使靶抗原與固定的抗體結(jié)合。然后使與辣根過氧化物酶 (HRP)綴合的另一種毒株特異性抗體與靶抗原結(jié)合。將3,3'，5,5'_四甲基聯(lián)苯胺(TMB)加入 至微孔中，將HRP轉(zhuǎn)化成藍(lán)色信號，這可以讀取并與對照比較。
[0059] 例如疫苗組合物可以通過以下方法表征:與包含流感抗原的不具有賦形劑的比較 組合物相比，在1個月內(nèi)在所述的組合物中，流感抗原具有改良的穩(wěn)定性;與所述的比較組 合物相比，在3個月內(nèi)在所述的組合物中，流感抗原具有改良的穩(wěn)定性;與所述的比較組合 物相比，在6個月內(nèi)在所述的組合物中，流感抗原具有改良的穩(wěn)定性;與所述的比較組合物 相比，在9個月內(nèi)在所述的組合物中，流感抗原具有改良的穩(wěn)定性;或者與所述的比較組合 物相比，在1年內(nèi)在所述的組合物中，流感抗原具有改良的穩(wěn)定性。
[0060] 在一些實施方案中，組合物的穩(wěn)定性通過以下過程顯示：與流感抗原的初始活性 相比，流感抗原在室溫或在至多40°C的升高的溫度下儲存后的相對活性。例如組合物的穩(wěn) 定性可以表征為流感抗原在至多40°C的溫度下儲存3個月后保留其活性的至少50%，在至 多40°C的溫度下儲存3個月后保留其活性的至少60%，在至多40°C的溫度下儲存3個月后保 留其活性的至少70%，在至多40°C的溫度下儲存3個月后保留其活性的至少75%，在至多40 °C的溫度下儲存3個月后保留其活性的至少80%，或者在至多40°C的溫度下儲存3個月后保 留其活性的至少90%。
[0061] 麻疹疫苗配制物
[0062]在另一個方面中，抗原為麻疹抗原。盡管抗原可以采用活病毒或失活的病毒的形 式，但是麻疹抗原通常為活的減毒病毒的形式。在一些實施方案中，麻疹抗原可以與腮腺炎 抗原、風(fēng)疹抗原、水痘抗原或它們的組合結(jié)合（它們的每一種最通常為活的減毒病毒的形 式)。
[0063] 可以調(diào)節(jié)疫苗組合物中麻疹抗原的量，從而獲得所需的免疫應(yīng)答。例如對于單一 人類劑量而言，疫苗中的麻疹含量通常設(shè)定為l〇〇〇TCID 5Q至大約10,000TCID5Q(其中TCID50 定義為半數(shù)組織培養(yǎng)感染量）。例如疫苗組合物中麻疹疫苗的生物有效量可以為大約1， OOOTCIDsoo
[0064] 麻疹疫苗組合物進(jìn)一步包含一種或多種所選的賦形劑，發(fā)現(xiàn)與不具有任何賦形劑 的麻疹抗原的干燥固體配制物相比，所述的麻疹疫苗組合物能夠增加干燥固體配制物中麻 疹抗原的穩(wěn)定性。在多個實施方案中，增加麻疹抗原的穩(wěn)定性的賦形劑包括絲氨酸，蔗糖， 天冬酰胺，甘氨酸，蘇氨酸，組氨酸，海藻糖，脯氨酸，山梨糖醇，麥芽糖，?；撬?，半乳糖醇和 它們的組合。
[0065] 在特定的實施方案中，麻疹疫苗組合物進(jìn)一步包含所選的賦形劑的共混物，其包 含一種或多種氨基酸，和碳水化合物。在某些實施方案中，所述的共混物包含一種或多種選 自絲氨酸，天冬酰胺，甘氨酸，蘇氨酸，組氨酸，脯氨酸，?；撬岷退鼈兊慕M合的氨基酸，以及 一種或多種選自蔗糖，海藻糖，山梨糖醇，麥芽糖，衛(wèi)矛醇和它們的組合的碳水化合物。在優(yōu) 選的實施方案中，氨基酸包括?；撬峄蛱K氨酸，碳水化合物包括蔗糖，海藻糖或山梨糖醇。 能夠有效地穩(wěn)定麻疹抗原的賦形劑的其他共混物包括蘇氨酸和蔗糖;蘇氨酸和海藻糖;蘇 氨酸和山梨糖醇;天冬酰胺和海藻糖;天冬酰胺和山梨糖醇;絲氨酸和蔗糖;絲氨酸和山梨 糖醇；甘氨酸和蔗糖；甘氨酸和海藻糖；組氨酸和蔗糖；牛磺酸和蔗糖；以及?；撬岷秃Ｔ?糖。
[0066]在麻疹疫苗組合物中存在賦形劑的共混物的總量可以為大約1重量％至大約90重 量％。例如在所述的組合物中存在賦形劑的共混物的總量可以為大約2重量％至大約75重 量％、大約5重量％至大約50重量％、或者大約5重量％至大約20重量％。各種賦形劑在共混 物中的比率可以改變。在某些實施方案中，在疫苗組合物中2種賦形劑的共混物中的賦形劑 以大約1:15至大約15:1的比例存在。例如在所述的組合物中共混物的賦形劑可以以大約1: 9至大約9:1、大約1: 2、或者大約1:1的比例存在。
[0067] 本文提供的麻疹疫苗組合物可以有利地表征為具有改良的穩(wěn)定性。如本文所用， 可以通過使用組織培養(yǎng)感染量(TCID5Q)在給定的時間和給定的溫度下儲存后來測定麻疹疫 苗組合物的"改良的穩(wěn)定性"。備選地，可以使用遺傳改造的麻疹變體來測定改良的穩(wěn)定性， 其中所述的變體在復(fù)制時會產(chǎn)生GFP，如實施例8所述。
[0068] 例如所述的疫苗組合物可以表征為與包含麻疹抗原的不具有賦形劑的比較組合 物相比，麻疹抗原在所述的組合物中在1個月內(nèi)具有改良的穩(wěn)定性;與所述的比較組合物相 比，在3個月內(nèi)具有改良的穩(wěn)定性；與所述的比較組合物相比，在6個月內(nèi)具有改良的穩(wěn)定 性;與所述的比較組合物相比，在9個月內(nèi)具有改良的穩(wěn)定性;或者與所述的比較組合物相 比，在1年內(nèi)具