一種治療類風濕關節(jié)炎的聯用藥物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及甲氨蝶呤與一種天然植物提取物落新婦 苷聯用在治療類風濕關節(jié)炎中的用途。
【背景技術】
[0002] 類風濕關節(jié)炎是臨床上的多發(fā)病癥，發(fā)病率約為1%，疾病涉及全身多個關節(jié)，最 終導致骨和關節(jié)功能的喪失，嚴重影響病人的生活質量。目前臨床上雖能對疾病進程進行 控制，但尚缺乏有效的治愈手段，而且所用的藥物還有強烈的副作用。
[0003] 甲氨蝶呤是二氫葉酸還原酶抑制劑，抑制嘌呤和嘧啶的代謝，具有減少抗原依賴T 淋巴細胞增殖，增加細胞外腺苷釋放，促進腺苷介導的抑制炎性反應的作用，它服用方便、 價格低廉，是現階段臨床上治療類風濕關節(jié)炎的一線用藥，但是長期用藥會引起肝臟，腎臟 損害等毒副作用。
[0004] 落新婦苷是1950年由Kozo Hayashi和Kazuhiko Ouchi首次從植物落新婦中提 取得到的化合物，化學名稱為花旗松素-3-0- a -L-吡喃鼠李糖苷，分子結構如式I所示。 多篇文獻報道了落新婦苷的制備方法，例如專利CN200510040944. 2、CN201010296335. 4、 CN201010255176. 3、CN201010603971. 7、CN201010535394. 2 等。在以往的研究中發(fā)現，落新 婦苷具有多種顯著的生物學活性，有抗關節(jié)炎，抗肝、腎損傷等作用。
[0006] 臨床研究表明，長期服用甲氨蝶呤會引起患者肝損傷，因此，降低治療類風濕性關 節(jié)炎藥物的治療劑量，在降低和減輕副作用產生的同時，如若還能保持或提高療效，這對患 者具有重大的意義。
[0007] 研究發(fā)現，落新婦苷對正常的T細胞等沒有毒性，這表明落新婦苷可能可以避免 一些常見的免疫調控化合物的毒副作用。同時，落新婦苷在治療類風濕關節(jié)炎過程中可以 抑制關節(jié)腫脹，改善關節(jié)損傷，降低血清中促炎因子和抗體的水平等從而達到治療改善類 風濕關節(jié)炎的目的，且沒有明顯的毒副作用。

【發(fā)明內容】

[0008] -種治療類風濕性關節(jié)炎的聯合用藥物，其包括對需要治療的患者將有效成分為 甲氨蝶呤和落新婦苷同時給藥、間隔給藥或依次給藥。
[0009] 本發(fā)明所述的落新婦苷可以來自以式I表示的落新婦苷化合物單體或含有落新 婦苷的中藥提取物，其中，所述的中藥可以選自土茯苓、黃芪樹、落新婦、巴西蕓香、葡萄、菝 葜、貫葉連翹、草珊瑚、馬達加斯加哈倫加那樹葉等藥用植物，所述的含有落新婦苷的中藥 提取物，其中落新婦苷含量不低于80 %，優(yōu)選落新婦苷含量不低于90 %，最優(yōu)選落新婦苷 含量不低于95 %。作為本領域常識，當中藥提取物種某單體含量高于95 %，或者高于90 %， 甚至僅高于80%時，該提取物所具備的生理活性均可等同于該有效單體的生理效應。
[0010] 甲氨蝶呤和落新婦苷的藥物組合物，給藥途徑包括但不限于以下方式：經胃腸道 給藥，例如口服給藥；不經胃腸道給藥，例如肌肉注射給藥、靜脈注射給藥或經皮給藥。在治 療類風濕性關節(jié)炎中，優(yōu)選口服給藥。
[0011] 甲氨蝶呤和落新婦苷的組合物口服給藥可選的劑型包括但不限于：片劑、顆粒劑、 膠囊劑、溶液劑。其中，優(yōu)選片劑。
[0012] -種甲氨蝶呤和落新婦苷的片劑，其有效成分為甲氨蝶呤和落新婦苷，還包括藥 學上可接受的輔料，所述的輔料包括但不限于：
[0013] (1)填充劑或稀釋劑，即用來增加片劑重量或者體積，從而便于壓片，包括淀粉、糖 粉、糊精、乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、甘露醇；
[0014] (2)潤濕劑或粘合劑，潤濕劑是指賦形劑本身無粘性，但能誘發(fā)制軟材藥物的粘 性，從而達到制粒、壓片的目的的輔料，包括蒸餾水、乙醇；粘合劑是指對無粘性或粘性不足 的物料給予粘性，從而使物料聚結成粒的輔料，包括淀粉漿、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥 丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚維酮、明膠、聚乙二醇、50% -70%的蔗糖溶 液、海藻酸鈉溶液；
[0015] (3)崩解劑，是指促片劑在胃腸液中迅速破裂成細小顆粒的輔料，包括干淀粉、羧 甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮；
[0016] ⑷潤滑劑，即助流劑、抗粘劑和潤滑劑（狹義）的總稱，其中助流劑，指降低顆粒 之間摩擦力，從而改善粉體流動性，減少重量差異的輔料；抗粘劑是指防止壓片時物料黏著 于沖頭與沖模表面，以保證壓片操作順利進行以及片劑表面光潔的輔料；潤滑劑（狹義）是 指降低壓片和推出片是藥片與沖模壁之間的摩擦力，以保證壓片時應力分布均勻，防止裂 片的輔料；潤滑劑包括：硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類如PEG4000、 PEG6000、月桂醇硫酸鈉。
[0017] 所述的輔料還可以含有著色劑、矯味劑；著色劑是指是藥品具有顏色的輔料，包括 藥用級或食用級色素，包括葉綠素、焦糖、朱莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅、靛藍，其含量在藥物組 合物中不超過0. 05%。矯味劑系指藥品中用以改善或屏蔽藥物不良氣味和味道，使病人難 以覺察藥物的強烈苦味（或其它異味如辛辣、刺激等等）的藥用輔料，包括蔗糖、甜橘苷、糖 精鈉、蛋白糖、山梨醇、阿斯巴甜、乙酰舒泛-k。
[0018] -種甲氨蝶呤和落新婦苷的包衣片劑，所述的包衣片包含：
[0019] (1)片芯，含有甲氨蝶呤；
[0020] (2)第一層包衣層，含有包衣液，包被在片芯上；
[0021] (3)第二層包衣層，含有包衣液和落新婦苷；
[0022] (4)第三層包衣層，含有包衣液。
[0023] 另一種甲氨蝶呤和落新婦苷的包衣片劑，所述的包衣片包含：
[0024] (1)片芯，含有落新婦苷；
[0025] (2)第一層包衣層，含有包衣液，包被在片芯上；
[0026] (3)第二層包衣層，含有包衣液和甲氨蝶呤；
[0027] (4)第三層包衣層，含有包衣液。
[0028] 其中，所述包衣液含有下列成分的一種或多種：羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙 基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纖維素、醋酸纖維素、醋酸纖維素鈦酸 酯、聚乙烯醇鈦酸酯、甲丙烯酸共聚物、醋酸纖維素苯三酸酯、羥丙基纖維素鈦酸酯、丙烯酸 樹脂EuS100、EuL100、甘油、丙二醇、聚乙二醇、精制椰子油、蓖麻油、玉米油、液體石蠟、甘油 單醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基葵二酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、吐溫、 司盤、滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化鈦。
[0029] 所述的甲氨蝶呤和落新婦苷組合物，其中，甲氨蝶呤與落新婦苷的重量比為1. 5 : (1. 5~50)。優(yōu)選地，甲氨蝶呤與落新婦苷的重量比為1. 5 : (5~20)。進一步優(yōu)選地，甲 氨蝶呤與落新婦苷的重量比1. 5 : (10~20)。更進一步優(yōu)選地，甲氨蝶呤與落新婦苷的重 量比為1. 5 :20。
[0030] 其中，所述的甲氨蝶呤、落新婦苷分別低于單用有效劑量。所述的低于單用有效劑 量是指聯合藥物中各組分的劑量低于單獨給予各組分是通常預期可產生有效治療應答的 量。
[0031] 本發(fā)明提供了落新婦苷與甲氨蝶呤聯合使用在類風濕關節(jié)炎治療中的用途。落新 婦苷與甲氨蝶呤聯合使用減少了甲氨蝶呤的用量，增加藥物療效，降低藥物的毒副作用，從 而達到更好的治療類風濕關節(jié)炎的作用。
【具體實施方式】
[0032] 實施例1甲氨蝶呤和落新婦苷注射劑及制備方法
[0033] (1)處方
[0034] 甲氨蝶呤30mg
[0035] 落新婦苷IOOmg
[0036] 乙醇 I. 5ml
[0037] 氫氧化鈉適量
[0038] 注射用水加至20ml
[0039] (2)制備方法
[0040] 在配置容器中，加入處方量乙醇，分次緩緩加入落新婦苷，攪拌使完全溶解，加入 處方量80 %的注射用水，加入甲氨蝶呤，再加入適量氫氧化鈉，調整溶液pH至7. 5-8. 5,繼 續(xù)加入注射用水調整體積至20ml，過濾至澄明、灌封，KKTC流通蒸汽滅菌15min即得。
[0041] 實施例2甲氨蝶呤和落新婦苷片劑及制備方法
[0042] (1)處方
[0043] 甲氨蝶呤3g
[0044] 落新婦苷20g
[0045] 乳糖 250g
[0046] 硬脂酸鎂20g
[0047] 預膠化淀粉200g
[0048] (2)制備方法
[0049] 室溫下將甲氨蝶呤、落新婦苷、乳糖、預膠化淀粉混合均勻，過100目篩，加入適量 3 %聚乙烯吡咯烷酮-K30水溶液制軟材，20目篩制粒，60°C干燥3小時，18目篩整粒，加入 硬脂酸鎂，混合均勻后壓1000片，即得。
[0050] 實施例3甲氨蝶呤和落新婦苷膠囊劑及制備方法
[0051] ⑴處方
[0052] 甲氨蝶呤3g
[0053] 落新婦苷20g
[0054] 乳糖 185g
[0055] 10%淀粉漿658
[0056] (2)制備方法
[0057] 室溫下將甲氨蝶呤、落新婦苷、乳糖混合，加入10%淀粉漿制軟材，過18目篩制濕 顆粒，60°C干燥，干顆粒過16目篩整粒，將顆粒填入1000?？漳z囊殼中，即得。
[0058] 實施例4甲氨蝶呤和落新婦苷包衣片劑及制備方法
[0059] (1)處方
[0060] 甲氨蝶呤3g
[0061] 落新婦苷20g
[0062] 乳糖 120g
[0063] 硬脂酸鎂7g
[0064] 預膠化淀粉50g
[0065] 歐巴代適量
[0066] (2)制備方法
[0067] 室溫下將甲氨蝶呤、乳糖、預膠化淀粉混合均勻，過100目篩，加入適量70%乙醇 溶液制軟材，20目篩制粒,60°C干燥3小時，18目篩整粒,加入硬脂酸鎂,混合均