專利名稱：：治療類風濕關節(jié)炎的外用散劑的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明屬于中藥領域，特別是一種純中藥制作而成的治療類風濕關節(jié)炎的外用中藥散劑。
背景技術(shù)：
：類風濕關節(jié)炎，是最為常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。以慢性、對稱性、多關節(jié)炎癥為主要表現(xiàn)，受累關節(jié)疼痛、腫脹、功能下降，病變呈持續(xù)、反復發(fā)作過程。該病致殘率高，在自身免疫性結(jié)締組織病中其患病率列首位，是一種危害人們健康的常見病。如不能及時治療，可發(fā)展為關節(jié)僵直、畸形、致殘，嚴重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量。根據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，未經(jīng)治療的患者兩年致殘率約為50%，3年致殘率為70%。目前西醫(yī)臨床治療以非甾體抗炎藥物、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等為主，但這些藥物副作用大，患者多難以堅持治療。中醫(yī)對本病的認識，多偏重于風寒濕瘀，大都采用內(nèi)服方式，由于對活動期濕熱毒瘀的病機認識不足，導致治療效果不理想。發(fā)明創(chuàng)造內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種治療類風濕關節(jié)炎的外用散劑，直接經(jīng)皮外敷給藥，藥物快速滲透到病變部位，療效高。本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的治療類風濕關節(jié)炎的外用散劑，其特征在于制成有效成分的原料組成按重量配比為青風藤25—35、金銀花15—25、芒硝25—35、川芎10—20、土茯苓40—50、大黃15—25、乳香10—15、沒藥10—15和薄荷8—12。本發(fā)明采用上述配方后，具有如下臨床效果1.有效治療類風濕關節(jié)炎，臨床治愈率為6.06%，顯效率為36.36%，有效率為51.5,.臨床總有效率93.94%。2.能有效地改善關節(jié)癥狀，達到止痛消腫的目的，進而改善關節(jié)功能。33.純中藥制劑，服用方便，毒副作用小?，F(xiàn)代藥理研究證明關節(jié)局部炎癥是關節(jié)炎發(fā)病機制的關鍵環(huán)節(jié)，由炎癥誘導的骨質(zhì)丟失、破壞是關節(jié)炎關節(jié)改變的最終結(jié)局，同時由炎癥引起的關節(jié)腫痛癥狀往往是患者就診時最痛苦的主訴，因此有針對性的抑制炎癥成為臨床治療的主要靶向之一。炎性關節(jié)疾病局部的骨質(zhì)丟失源自炎性的免疫反應的激活，促炎癥因子可以增加破骨細胞的數(shù)量及其活性。因此，關節(jié)炎的局部治療應是有針對性的抑制炎癥、減少病變關節(jié)的數(shù)量，從而縮短關節(jié)炎活動期的持續(xù)時間、延緩骨質(zhì)破壞、保護關節(jié)功能。對于關節(jié)炎這一以外周關節(jié)腫痛為主要表現(xiàn)的疾病，局部治療是和全身治療具有同等地位的治療方法，這也為治療關節(jié)炎骨質(zhì)破壞提供了新的思路和途徑。類風濕關節(jié)炎是以關節(jié)滑膜炎癥為特征的自身免疫性疾病。其發(fā)生與病原體感染所引起的自身免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂有關。現(xiàn)代藥理研究證明清熱解毒藥物有抑制病原微生物作用，對多種細菌、病毒、真菌等病原微生物具有抑制或殺滅作用，且能對抗內(nèi)毒素，對內(nèi)毒素致宿主的過敏反應具有保護作用。另外，清熱解毒藥物具有免疫調(diào)節(jié)作用，.能夠調(diào)節(jié)細胞免疫、抑制亢進的體液免疫，從而起到阻遏活動期類風濕關節(jié)炎免疫病理變化的作用。類風濕關節(jié)炎的病理特征早期表現(xiàn)為關節(jié)滑膜的炎癥反應，隨之出現(xiàn)血管增殖并侵蝕軟骨形成肉芽組織，最后導致關節(jié)腔狹窄、畸形。清熱利濕藥物可抑制炎癥的滲出、壞死，對慢性肉芽腫增生也有效，有利于減少纖維粘連，從而起到抑制軟骨破壞、纖維化的作用。本發(fā)明中1、金銀花，味甘性寒，能清熱解毒，疏風清熱。《本草正義》中載"善于化毒，故治癰疽、腫毒、瘡癬、楊梅、風濕諸毒，誠為要藥。"既可泄臟腑之蘊熱毒邪，又可清解經(jīng)絡之郁熱，最適用于熱痹。2、青風藤，《中藥大辭典》記載"青風藤性味苦、平。功能祛風濕,利小便。治風濕痹痛，鶴膝風，水腫，腳氣。"上述兩藥共為君藥。3、芒硝辛、咸、苦，寒。本品內(nèi)服有瀉熱導滯，潤燥軟堅的作用，局部外用有清熱瀉火，消腫止痛的作用?！侗静菅芰x》載其"掃一切風熱4毒氣攻注目瞼外，及法于頭面、四肢腫痛，應手神驗"?！端幮哉摗吩票酒?主時疾熱壅，能散惡血。"4.川芎辛、溫，其功效辛散溫通，活血行氣，祛風止痛，是臨床常用的活血藥。《藥品化義》謂本品:"其味辛溫，能橫行利竅，使血流氣性，為血中氣藥。"《日華諸家本草》謂本品能"消瘀血。"上述兩藥為本方之臣藥5.大黃苦、寒。具有清熱瀉火，活血逐瘀的功能，外敷亦能清熱解毒，活血祛瘀?！夺t(yī)學衷中參西錄》謂其"能入血分，破一切瘀血。"6.土茯苳，甘淡平，長于解毒除濕利關節(jié)，以"利濕祛熱，能入絡，搜剔濕熱之蘊毒"為特點，且可健脾胃、強筋骨、祛風濕、利關節(jié)。7.乳香辛苦、溫，沒藥苦、平，兩藥均具有活血祛瘀，消腫止痛的作用，常相須使用。如《本草綱目》謂"乳香活血，沒藥散血，皆能止痛，消腫，生肌，故二藥每每相兼而用"。《醫(yī)學衷中參西錄》載"乳香，……，善透窮以理氣、沒藥，……，善化瘀理氣。其性皆微溫，二藥并用為宣通臟腑流通經(jīng)絡之要藥。故凡心胃脅腹肢體關節(jié)諸疼痛皆能治之?！?，外用……，能解毒、消腫、生肌、止痛"。8.薄荷外用具有清涼止痛的作用。上述五味藥物共為佐藥。方中金銀花、青風藤、芒硝、大黃、土茯苓諸藥合用可增強清熱除濕，消腫通絡的功效；川芎、乳香、沒藥諸藥合用可增強活血祛瘀，通絡止痛的功效。諸藥合用，共奏清熱祛濕、活血止痛的作用，既發(fā)揮了中醫(yī)辨病論治、病癥結(jié)合的優(yōu)勢，又發(fā)揚了中醫(yī)治療特色，將中藥由內(nèi)服改為外用，內(nèi)病外治，使藥力直達病所，減少中藥制劑口服所致的胃腸反應，易為患者接受。本發(fā)明的治療機理相關的藥理學資料表明金銀花具有抗炎作用，其水煎液對小鼠耳殼二甲苯致腫脹及大鼠蛋清性足跖腫脹均有明顯抑制作用。另外還能明顯提高小鼠腹腔巨噬細胞吞噬巨紅細胞的吞噬百分率和吞噬指數(shù)，并顯著提高血清凝集毒物的抗體積數(shù)水平，從而證明其臨床做為清熱解毒劑治療感染性疾病主要是通過調(diào)節(jié)機體的免疫功能而實現(xiàn)的。青藤堿是青風藤的主要有效成分，藥理研究表明，其不但具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，且具有免疫調(diào)節(jié)功能，抑制關節(jié)炎患者全身及關節(jié)滑膜內(nèi)的異常免疫反應和抑制關節(jié)內(nèi)肉芽增生，為治療類風濕關節(jié)炎的有效良藥。土茯苓對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、福氏痢疾桿菌、白喉桿菌、炭疽桿菌等細菌有一定抑制作用。研究表明土茯苓能明顯地抑制二甲苯所致的耳殼及蛋清所致的小鼠足炎癥反應。土茯茶中落新婦甙能明顯提高小鼠的熱板痛閾值，對冰乙酸引起的內(nèi)臟軀體疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用。它還可選擇性地抑制細胞免疫反應。現(xiàn)代眾多的實驗研究證實，薄荷類對許多種類的藥物都有促滲作用，如其有效提取成分薄荷腦的透皮吸收機制與改變表皮結(jié)構(gòu)密切相關。具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作詳細說明。實施例l:取青風藤30g、金銀花20g、芒硝30g、川芎15g、土茯苓45g、大黃20g、乳香12g、沒藥12g和薄荷10g。以上藥物全部混合粉碎，過100目篩，裝瓶備用。治療時將藥物適量均勻攤于傷濕止痛膏上，再敷于疼痛敏感部。48h更換藥物1次。實施例2:取青風藤25g、金銀花25g、芒硝25g、川芎20g、土茯苓40g、大黃15g、乳香15g、沒藥10g和薄荷12g。制作及使用方法同實施例l。實施例3取青風藤35g、金銀花15g、芒硝25g、川芎20g、土茯苓40g、大黃25g、乳香10g、沒藥15g和薄荷8g。制作及使用方法同實施例l。臨床實驗為驗證本發(fā)明藥物，申請人于2006年一2008年在山東省聊城市人民醫(yī)院進行如下臨床試驗1.資料和方法1.l診斷標準1.1.1西醫(yī)診斷標準，參照1987年美國風濕病學會修訂的診斷標準①晨僵至少1小時(〉，6周)；②3個或3個以上關節(jié)腫(，〉6周)；③腕、掌指關節(jié)或近端指尖關節(jié)腫(〉，6周)；④對稱性關節(jié)炎(，〉6周)；⑤皮下結(jié)節(jié)；⑥手X線改變；⑦類風濕因子陽性(滴度〉1:32)。有上述七項中四項者即可確診為類風濕關節(jié)炎。1.1.2中醫(yī)診斷標準，參照1999年國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標準》①初起多以小關節(jié)呈對稱性疼痛腫脹，多發(fā)于指關節(jié)或背脊，晨僵，活動不利。②起病緩慢，反復遷延不愈，逐漸形體消瘦。常因感受風寒濕邪而反復發(fā)作。③病久受累關節(jié)呈梭形腫脹，壓痛拒按，活動時疼痛。后期關節(jié)變形僵直，表面光滑，周圍肌肉萎縮。少數(shù)病例有皮下結(jié)節(jié)。④血査類風濕因子陽性，發(fā)作期血沉可增快。x線攝片可見骨質(zhì)疏松改變，或關節(jié)骨面侵蝕呈半脫位或脫位，以及骨性強直，關節(jié)面融合。1.1.3.中醫(yī)證候診斷標準參照1999年國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標準》，具備下屬條件者可辨證為風濕熱郁證。多見于急性發(fā)作期。關節(jié)紅腫疼痛如燎，晨僵，活動受限。兼有惡風發(fā)熱，有汗不解，心煩口渴，便干尿赤。舌紅，苔黃或燥，脈滑數(shù)。1.2—般資料53例活動期類風濕關節(jié)炎病例均來自山東省聊城市人民醫(yī)院。其中男14例，女39例；年齡1868歲，平均42.4歲；病程45天至21年，平均4.7年。將53例患者隨機分為治療組(33例)和對照組(20例)，其年齡、性別、病情等無顯著差異(P〉0.05)。具有可比性。1.2.1治療方法二組病人均給予口服甲氨蝶呤7.5mg、每周1次，雙氯芬酸鈉腸溶片25mg、每日3次治療；治療組在對照組治療基礎上外敷本發(fā)明散劑。治療時，由傷濕止痛膏敷于疼痛敏感部。48h更換藥物1次。一個月為一療程，觀察2個療程。1.3觀察項目(l)關節(jié)癥狀及體征包括關節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、畸形等。(2)全身癥狀及體征。(3)舌象、脈象。(4)相關生化檢査包括ESR,RF,CRP。(5)相關免疫檢査包括IgA，IgG，IgM。1.4療效評定標準1.4.l疾病療效①臨床治愈癥狀全部消除，功能活動恢復正常，主要理化檢查指標正常；②顯效全部癥狀消除或主要癥狀消除，關節(jié)功能基本恢復，能參加正常工作和勞動，理化檢査指標基本正常；③有效主要癥狀基本消除，主要關節(jié)功能基本恢復或有明顯進步，生活由不能自理轉(zhuǎn)為能自理，或者失去工作和勞動能力轉(zhuǎn)為勞動和工作能力有所恢復，主要理化檢查指標有所改善；無效和治療前相比，各方面均無進步。1.4.2中醫(yī)證候療效判定標準臨床痊愈中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少》95%顯效中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少〉70%有效中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少〉30%無效中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%注計算公式(尼莫地平法)有效率=(治療前分值一治療后分值)/治療前分值X100呢1.4.3.統(tǒng)計學處理計量資料以X±S表示，計量資料均數(shù)比較采用t檢驗計數(shù)資料及率的比較采用x2檢驗，等級資料(臨床療效)的比較采用秩和檢驗，P<0.05有統(tǒng)計學意義。2.治療結(jié)果2.1對關節(jié)炎主要癥狀與體征的療效比較及分析治療組患者臨床癥狀及體征治療前后比較有明顯改善(P〈0.01);對照組各項臨床指標治療后也有明顯好轉(zhuǎn)(P〈0.01)。但兩組比較，中藥組的好轉(zhuǎn)程度要比對照組明顯(P〈0.05)。8表l對主要癥狀體征的分析(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注*與治療前比較P〈0.01#與對照組比較，P<0.05分析治療后治療組各項指標明顯改善，顯著優(yōu)于對照組。進一步作單項癥狀體征療效比較分析，見表2。表2對單項癥狀體征療效分析<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從表l、表2可以看出，治療組與對照組各項比較，P<0.05,有顯著差異，說明中藥配方能夠明顯減輕關節(jié)疼痛、腫脹、縮短晨僵時間，從而改善關節(jié)整體功能，其療效優(yōu)于甲氨喋呤、雙氯芬酸鈉聯(lián)合用藥。2.2對實驗室檢査指標的療效分析治療組患者治療后，ESR、免疫球蛋白、類風濕因子滴度等均獲改善,與治療前相比有顯著差異(P〈0.01)。對照組除IgM外(P〉O.OS)，對其它指標也有改善作用(P<0.05),但療效不如中藥組(P〈0.(U)。結(jié)果見表3。表3治療前后主要理化指標比較(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注弁與對照組比較P〈0.05，*與治療前比較？<0.01，林與治療前比較P〈0.05,林+與治療前比較P〉0.05。2.3對類風濕關節(jié)炎的總療效分析表4總療效分析比較臨床治愈OO~~顯效(%)有效(%)~~無效(%)~~總有效率(%)F治療組2(6.06)12(36.36)~"17(51.52)~~2(6.06)93.940.439(n=33)對照組1(5.00)4(20.00)8(40.00)7(35.00)65.000.601(n=20)治療組與對照組總療效比較，經(jīng)Ridit分析，治療組總有效率93.94%,對照組總有效率為65%,治療組療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。2.4安全指標監(jiān)測治療組33例患者心率、血壓、呼吸、、脈搏、血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖、肝功能(ALT)、腎功能(BUN，Cr)均正常。無明顯皮膚損害o3.結(jié)論臨床試驗研究表明，本發(fā)明對于類風濕關節(jié)炎活動期的主要癥狀、體征、理化檢查指標均有明顯的改善作用，能夠有效地改善關節(jié)功能，能夠顯著地抑制亢進的體液免疫，消除免疫性炎癥反應。4.具體病例病例l.楊某某，女，36歲，因四肢多關節(jié)腫痛8個月，于2007年5月12日來聊城市人民醫(yī)院治療。癥見雙肩關節(jié)、部分指間關節(jié)、雙膝關節(jié)腫脹、疼痛，痛處有灼熱感，雙手握固困難，下蹲、行走困難。納食少,胃脘痞滿，二便正常。舌質(zhì)紅，苔黃厚膩，脈弦數(shù)。查體雙手食指、中指指間關節(jié)、雙腕關節(jié)腫脹、壓痛3級，腫脹2級，皮溫高。左膝關節(jié)活動受限，浮髕征(+)。雙手握力12KPa/Hg，關節(jié)功能分級II級。20米步行時間29秒?；灱皺z查血沉94咖/h，類風濕因子560IU/ml。免疫球蛋白檢査示IgG2400mg/dl，IgA352mg/dl，IgM97mg/dl。中醫(yī)診斷痹證(濕熱阻絡型)。西醫(yī)診斷類風濕關節(jié)炎。治療給予甲氨蝶呤7.5mg,每周1次、雙氯芬酸鈉腸溶片25mg，每日3次口服，并給予本發(fā)明散劑，外敷患處。治療時首選疼痛敏感部，洗凈擦干局部皮膚，將藥物適量均勻攤于傷濕止痛膏上，止痛膏周邊各留lcm不攤藥，以貼皮膚固定用。48h更換藥物l次。治療觀察兩個療程。患者關節(jié)腫痛消失，肢體活動自如，納食正常。舌質(zhì)紅，苔薄白，脈沉細。查血沉19mm/h，類風濕因子26IU/ml。IgG1494mg/dl，IgA214mg/dl，IgM87mg/dl，血尿常規(guī)、心電圖及肝腎功能均正常。查體雙手關節(jié)壓痛0級，腫脹0級，雙手握力17KPa/Hg，20米步行時間為20秒，關節(jié)功能分級I級。隨訪1年病情無復發(fā)。病例2.王某某，女，47歲。因全身多關節(jié)腫痛反復發(fā)作3年，加重2個月，于2006年6月20日就診。患者3年前無明顯誘因出現(xiàn)雙踝、肩、腕關節(jié)疼痛，遂于當?shù)蒯t(yī)院就診，查ESR53mm/hRF陽性被診斷為關節(jié)炎，曾口服強的松10mg及止痛藥，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)，后自行停藥，未繼續(xù)治療。2個月前因勞累，關節(jié)腫痛加重，遂于我院門診就診，就診時患者雙腕關節(jié)、近端指間關節(jié)和雙膝關節(jié)腫脹伴壓痛，關節(jié)皮溫觸之有熱感，關節(jié)活動受限，晨僵約2小時，腰酸，納呆，寐欠安，口干，二便調(diào)，舌質(zhì)暗紅，舌體胖大，苔黃膩，脈滑數(shù)。理化檢查示RF276Iu/ml，ESR40mm/h，IgG2100mg/dl，IgA420mg/dl，IgM250mg/dl。血尿常規(guī)及肝腎功能無異常。查體雙手關節(jié)壓痛2級，腫脹2級，雙手握力12KPa/Hg，關節(jié)功ii能分級II級。中醫(yī)診斷痹證(濕熱阻絡型)。西醫(yī)診斷類風濕關節(jié)炎。給予甲氨蝶呤7.5mg，每周1次、雙氯芬酸鈉腸溶片25mg，每日3次口服，并給予本發(fā)明散劑，外敷患處。治療時首選疼痛敏感部，洗凈擦干局部皮膚，將藥物適量均勻攤于傷濕止痛膏上，止痛膏周邊各留1cm不攤藥，以貼皮膚固定用。48h更換藥物l次。l個療程后就診關節(jié)腫痛癥狀較前好轉(zhuǎn)，晨僵約20分鐘，服藥后禾其它不適反應，納可，寐安，二便調(diào)，舌質(zhì)暗紅，舌體胖大，苔白，脈弦。實驗室檢查RF20Iu/ml、ESR10mm/h,IgG1750mg/dl，IgA360mg/dl，IgM255mg/dl，血尿常規(guī)、心電圖及肝腎功能均正常。查體雙手關節(jié)壓痛0級，腫脹0級，雙手握力18KPa/Hg，關節(jié)功能分級I級。隨訪二年無復發(fā)。權(quán)利要求1、治療類風濕關節(jié)炎的外用散劑，其特征在于制成有效成分的原料組成按重量配比為青風藤25—35、金銀花15—25、芒硝25—35、川芎10—20、土茯苓40—50、大黃15—25、乳香10—15、沒藥10—15和薄荷8—12。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療類風濕關節(jié)用藥物，其特征在于所述原料的重量配比為青風藤30、金銀花20、芒硝30、川芎15、土茯苓45、大黃20、乳香12、沒藥12和薄荷10。全文摘要本發(fā)明為治療類風濕關節(jié)炎的外用散劑，屬于中藥領域，特點是由青風藤、金銀花、芒硝、川芎、土茯苓、大黃、乳香、沒藥和薄荷按一定重量比配制而成，直接經(jīng)皮外敷給藥，藥物快速滲透到病變部位，可有效治療類風濕關節(jié)炎，臨床治愈率為6.06％，顯效率為36.36％，有效率為51.52％，臨床總有效率93.94％。文檔編號A61P19/00GK101518573SQ20091002049公開日2009年9月2日申請日期2009年4月12日優(yōu)先權(quán)日2009年4月12日發(fā)明者侯新華,張梅紅,李妹亭,董鳳仙申請人:董鳳仙