可生物降解的內(nèi)置假體結(jié)構(gòu)及其制造方法
【專利說明】可生物降解的內(nèi)置假體結(jié)構(gòu)及其制造方法
[0001] 本申請(qǐng)是2008年1月18日提交的發(fā)明名稱為"可生物降解的內(nèi)置假體結(jié)構(gòu)及其制 造方法"的第200880006680.0號(hào)中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 發(fā)明背景 1. 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明一般設(shè)及醫(yī)療裝置及其制造方法。具體說，本發(fā)明設(shè)及植入后強(qiáng)度提高且 持久性受控的可生物降解的內(nèi)置假體，例如支架的制造。
[0004] 支架通常為管形裝置，用于使血管或體內(nèi)其他管腔，例如冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、隱靜 脈移植物或股動(dòng)脈的一部分保持打開或得到增強(qiáng)。它們也適用于支承和阻止可能阻塞體腔 的切開的動(dòng)脈內(nèi)襯，W穩(wěn)定斑塊，或支承生物瓣。支架可由各種材料制成，尤其是聚合和/或 金屬材料，可W是非降解的、可生物降解的、或者同時(shí)由可降解和非生物性組件構(gòu)成。通常 采用導(dǎo)管將支架遞送至體內(nèi)管腔中的目標(biāo)區(qū)域。對(duì)于球囊擴(kuò)張式支架，將支架安裝到球囊 導(dǎo)管上，引導(dǎo)至適當(dāng)區(qū)域，使球囊膨脹來擴(kuò)張支架。自擴(kuò)張式支架可遞送至目標(biāo)區(qū)域，釋放 并擴(kuò)張至所需的直徑W治療疾病。支架也可溶出各種藥物或藥理學(xué)試劑。
[0005] 本發(fā)明尤其感興趣的可生物降解的支架及其他內(nèi)置假體通常由聚合物形成，所述 聚合物在血管或其他管腔環(huán)境中隨時(shí)間通過水解或其他反應(yīng)機(jī)制而降解。通常，所要求的 是內(nèi)置假體在體內(nèi)管腔完成所需支承功能后能夠完全降解。通常，完全降解所要求的是植 入后不到2年，常常不到1年，通常在幾個(gè)月內(nèi)降解。然而，許多可生物降解的內(nèi)置假體維持 的時(shí)間比要求的更長(zhǎng)，常常在支承或藥物遞送功能結(jié)束后長(zhǎng)時(shí)間留在原處。許多可生物降 解的內(nèi)置假體之所W滯留時(shí)間延長(zhǎng)，常常是因?yàn)橄Ｍ岣咂鋸?qiáng)度。人們常常對(duì)聚合物構(gòu)建 材料進(jìn)行加固，例如通過滲入具有較高結(jié)晶性的材料，使其具有所需的支承作用，但降解時(shí) 間比所要求的要長(zhǎng)。
[0006] 出于運(yùn)些原因，希望提供改良的內(nèi)置假體及其制造方法，所述內(nèi)置假體具有受控 的強(qiáng)度和持久性。具體說，希望能夠提高某些可生物降解的材料的強(qiáng)度，使其在被引入支架 和其他內(nèi)置假體時(shí)具有提高的強(qiáng)度而其降解持續(xù)時(shí)間不會(huì)顯著延長(zhǎng)。而且，希望能夠在制 造過程中控制降解持續(xù)時(shí)間，從而制備在保持強(qiáng)度提高的同時(shí)具有不同降解持續(xù)時(shí)間的內(nèi) 置假體。下面描述的本發(fā)明滿足了運(yùn)些目標(biāo)中的至少一些。 2.
【背景技術(shù)】
[0007] 支架中采用的纖絲和其他組件的熱炯火處理和其他處理方式參見US5,980,564、 US 6,245,103和US 6，626,939。聚合物支架涂層的熱處理在指定美國(guó)的共同擁有、共同待 批的申請(qǐng)PCT/US07/81996中有描述。
[000引發(fā)明概述
[0009]本發(fā)明提供了改良的可生物降解的內(nèi)置假體及其制造方法。該內(nèi)置假體由無定形 可生物降解的聚合物形成。之所W使用無定形聚合物是有利的，是因?yàn)樗鼈兡芴峁┫鄬?duì)較 短的生物降解持續(xù)時(shí)間，通常不到2年，常常不到1年，經(jīng)常不到9個(gè)月，有時(shí)不到6個(gè)月，或者 甚至更短。本發(fā)明依賴于對(duì)無定形聚合物進(jìn)行改性，W引入所需的結(jié)晶度。發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)， 將結(jié)晶性引入無定形聚合物能提高聚合物的強(qiáng)度，使其適合用作內(nèi)置假體而不會(huì)顯著增加 植入后的生物降解持續(xù)時(shí)間。
[0010] 所述高度無定形聚合物的結(jié)晶度在改性前低于10%。改性后，相對(duì)于無定形材料 最初的結(jié)晶度，結(jié)晶度通常增加至少20%，優(yōu)選至少100%，更優(yōu)選至少1000%。目前優(yōu)選的 聚合物材料在改性后的結(jié)晶度為10%-20%，如下文所述。本文所用術(shù)語(yǔ)"結(jié)晶度"表示聚合 物基質(zhì)內(nèi)結(jié)構(gòu)的有序度或完美度。
[0011] 結(jié)晶度可通過差示掃描量熱法進(jìn)行測(cè)量(Reading, M.等，用調(diào)制溫度差示掃描量 熱法測(cè)定聚合物的結(jié)晶度（Measurement of cyrstallinity in polymers using modulated temperature differential scanning calorimetry)，《動(dòng)態(tài)和調(diào)制熱分析技 術(shù)對(duì)材料的表征》（Material Characterization by Dynamic and Modulated Thermal Analytical Techniques)，ASTM STP 1402，Riga，A.T.等編著，（2001)第 17-31頁(yè)）。
[0012] 本發(fā)明制造可生物降解的假體的方法包括:提供具有一定初始直徑的管狀體，所 述管狀體至少部分地由基本無定形的可生物降解的聚合物組成。將管狀體加熱至超過其玻 璃化轉(zhuǎn)變溫度但低于其烙點(diǎn)的溫度。然后使管狀體冷卻W提高聚合物的結(jié)晶度。在炯火處 理工藝之前或之后，使管狀體圖案化，形成能夠徑向收縮和擴(kuò)張的結(jié)構(gòu)，W提供支架或其他 內(nèi)置假體。
[0013] 通常，管狀體的制造也是本發(fā)明方法的一部分。制造過程可通過各種常規(guī)過程進(jìn) 行，例如擠壓、模塑、浸潰等。優(yōu)選的制造過程包括將溶解在溶劑中的聚合物噴射到圓柱形 屯、軸或其他結(jié)構(gòu)上。任選地，將諸如強(qiáng)度增加材料、藥物等添加劑與聚合物一起溶解到溶劑 中，使得該材料可與內(nèi)置假體管一體成形或整體成形?；蛘撸摲椒梢蕾囉趶墓?yīng)商處或 其他外部來源獲得預(yù)先成形的聚合物管。
[0014] 聚合物管狀體通常形成基本連續(xù)的圓筒，沒有桐或其他不連續(xù)結(jié)構(gòu)。一般，管狀體 的外徑為2-10毫米，厚度為0.01-0.5毫米，可切割成適合單個(gè)內(nèi)置假體的長(zhǎng)度，通常為5-40 毫米。
[0015] 管狀體可由具有所需降解特征的任何無定形聚合物形成，其中聚合物可根據(jù)本發(fā) 明方法改性W具有所需的強(qiáng)度特征。示例性的無定形聚合物包括:聚-Dレ丙交醋、聚丙交 醋-共-乙丙交醋(glycolactide);聚丙交醋-共-聚已酸內(nèi)醋、聚化-丙交醋-共-1,3-丙二醇 碳酸醋）[P0ly 化-lactide-co-trimethylene carbonate )]、聚 1 , 3-丙二醇碳酸醋 (polytrimethylene carbonate)和共聚物；聚徑基下酸醋和共聚物；聚徑基戊酸醋和共聚 物;聚原酸醋和共聚物;聚酢和共聚物;聚亞氨基碳酸醋和共聚物，等等。尤其優(yōu)選的聚合物 包括k丙交醋和乙交醋的共聚物，優(yōu)選重量比為85%心丙交醋與15%乙交醋。
[0016] 炯火處理工藝的加熱階段通常持續(xù)1分鐘到3小時(shí)，冷卻通常至環(huán)境溫度或更低。 然而，下面的發(fā)明詳述中也描述了其他合適的溫度和時(shí)間。
[0017] 使管狀體圖案化，形成合適的內(nèi)置假體結(jié)構(gòu)，通常通過激光切割或其他常規(guī)過程 進(jìn)行。通常在炯火處理過程之后進(jìn)行圖案化，但也可在炯火處理過程之前進(jìn)行?？蛇x地，可 能希望在進(jìn)行圖案化之前或之后都進(jìn)行管狀體的炯火處理，在一些情況下可進(jìn)行額外的炯 火處理步驟，使得支架在制造過程期間經(jīng)歷=次、四次或更多次炯火處理步驟。
[0018] 內(nèi)置假體圖案可W是常規(guī)內(nèi)置假體中采用的任何合適的圖案類型。各種示例性的 圖案在與本申請(qǐng)同日提交的共同擁有的、共同待批的申請(qǐng)11/__(律師案卷號(hào)022265- 000510US)中描述，其全部?jī)?nèi)容被納入本文作為參考。
[0019] 除制造方法之外，本發(fā)明還提供了可生物降解的假體，假體包括至少部分地由基 本無定形的可生物降解降的聚合物構(gòu)成的管狀體?？缮锝到獾木酆衔锝?jīng)處理W在無定形 聚合物中產(chǎn)生球晶，在初始結(jié)晶度的基礎(chǔ)上將結(jié)晶度提高至少20%。假體的其他優(yōu)選方面 已結(jié)合制造方法在上文中描述。
[0020] 附圖簡(jiǎn)要說明
[0021 ]圖1是本發(fā)明方法主要步驟的框圖。
[0022] 圖2A和2B顯示了可用本發(fā)明方法制造的示例性的支架結(jié)構(gòu)。
[0023] 圖3顯示了具有徑向擴(kuò)張構(gòu)型的圖2A和2B的支架。
[0024] 圖4顯示了本發(fā)明實(shí)施例中采用的支架圖案。
[00劇發(fā)明詳述
[0026] 無定形可生物降解的聚合物(結(jié)晶度小于10%)比結(jié)晶聚合物降解更快，但強(qiáng)度不 如結(jié)晶聚合物，因而通常不適合用于需要足夠的強(qiáng)度W為血管提供支撐的血管植入體，例 如支架。本發(fā)明提供了對(duì)無定形聚合物材料的改性方法，使其適合用于可生物降解的支架 及其他內(nèi)置假體。適用于根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行改性的無定形材料包括但不限于:聚-〇心丙交醋、 聚丙交醋-共-乙丙交醋(glycolactide);聚丙交醋-共-聚已酸內(nèi)醋、聚化-丙交醋-共-1,3-丙二醇碳酸醋）、聚1，3-丙二醇碳酸醋和共聚物;聚徑基下酸醋和共聚物;聚徑基戊酸醋和 共聚物;聚原酸醋和共聚物;聚酢和共聚物;聚亞氨基碳酸醋和共聚物，等等。示例性的支架 由無定形材料85/15聚化-丙交醋-共-乙交醋）的共聚物制成，經(jīng)加工使其結(jié)晶度比最初的 結(jié)晶度提高至少20%，優(yōu)選至少100%，更優(yōu)選至少1000%。在一個(gè)實(shí)施方式中，可生物降解 的支架不到2年，優(yōu)選不到1年，更優(yōu)選不到9個(gè)月即基本降解。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明，無定形可生物降解的聚合物材料經(jīng)加工W提高其結(jié)晶度。結(jié)晶度增 加可增加聚合物支架材料的強(qiáng)度、儲(chǔ)存壽命和水解穩(wěn)定性。通過在材料中成核和/或使小尺 寸球晶生長(zhǎng)來引發(fā)該過程和/或提高聚合物材料的結(jié)晶度。由于在生物學(xué)環(huán)境中，改性的聚 合