焦 慮障礙，前者分為廣場恐怖、社交恐怖（又稱社交焦慮障礙，SAD)、特定（孤立）的恐怖等， 后者又分為PD、GAD、混合性焦慮和抑郁障礙等；
[0051] 除恐怖障礙、PD、GAD外，DSM- IV還把強(qiáng)迫障礙（OCD，又稱強(qiáng)迫癥）、創(chuàng)傷后應(yīng)激障 礙（PTSD)、急性應(yīng)激障礙等納入焦慮障礙的范疇，送是廣義的焦慮障礙的范疇。
【具體實(shí)施方式】
[0052] 下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì) 理解，下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體 條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為 可W通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
[0053] 連施例1.小鼠高架十字冰宮連輪評價(jià)071031B的杭焦虎作巧
[0054] 1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：
[005引 ICR小鼠，雄性，SPF級，18-20邑，
[0056] 購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，飼養(yǎng)于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中 屯、。
[0057] 2.受試樣品：
[0058] 071031B，其結(jié)構(gòu)式為
根據(jù)專利申請CN101613347A實(shí)施例2 方法制得；
[0059] 度洛西汀鹽酸鹽（北京阜康仁生物制藥科技有限公司）。
[0060] 3.實(shí)驗(yàn)儀器：
[0061] VIDE0MEX-V圖像運(yùn)動(dòng)解析儀（Columbus Instruments, USA);小鼠高架十字迷宮 裝置，本室自巧[|，包括兩個(gè)30X5(長X寬，cm)的開臂，兩個(gè)30X5X15(長X寬X高， cm)的閉臂，和一個(gè)5X5(長X寬，cm)的中央?yún)^(qū)，迷宮由有機(jī)玻璃制成，底部為黑色，距地 面 42cm。
[0062] 4.實(shí)驗(yàn)方法：
[0063] 將50只ICR小鼠按體重均衡分為5組，分別為溶劑對照組（蒸傭水）、陽性對照組 (度洛西汀lOmg/kg)、07103IB不同劑量化5、5、lOmg/kg)組。各組每天上、下午分別灌胃給 藥（lOml/kg) -次，連續(xù)21天。實(shí)驗(yàn)當(dāng)日，將小鼠置于迷宮中央，頭朝開臂。用Vediomex-V 圖像分析儀記錄小鼠5min內(nèi)活動(dòng)情況。記錄的指標(biāo)分別是：入開臂次數(shù)，入閉臂次數(shù)，計(jì)算 小鼠入開臂次數(shù)百分率（％ )，入開臂次數(shù)百分率（％ )=入開臂次數(shù)/ (入開臂次數(shù)+入閉 臂次數(shù)）X100%。在不影響總?cè)氡鄞螖?shù)和入臂時(shí)間的前提下，藥物可增加小鼠入開臂次數(shù) 百分率和開臂滯留時(shí)間百分率則具有抗焦慮作用。
[0064] 5.實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
[006引 071031B lOmg/kg長期給藥可顯著增加小鼠入開臂次數(shù)百分率，與溶劑對照組相 比有顯著差異（P<0. 05)，提示071031B長期給藥在高架十字迷路實(shí)驗(yàn)中有抗焦慮作用，度 洛西汀lOmg/kg在此實(shí)驗(yàn)中無抗焦慮作用（P〉0. 05)。此外，各組間總?cè)氡鄞螖?shù)無顯著差異， 提示各組小鼠自發(fā)活動(dòng)無顯著差異（P〉0. 05)，結(jié)果見表1。
[0066] 表1 071031B慢性給藥對小鼠高架十字迷宮行為的影響
[0068] 結(jié)果Wx 表示；與對照組相比，*P〈〇. 05. n = 10。
[0069] 連施例2.小鼠新奮抑制攝食連輪評價(jià)071031B的杭焦虎作巧
[0070] 1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：
[007U ICR 小鼠，雄性，SPF 級，18-20g，
[0072] 購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，飼養(yǎng)于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中 屯、。
[007引 2.受試樣品：
[0074] 071031B，根據(jù)專利申請CN101613347A實(shí)施例2方法制得；
[00巧]度洛西汀鹽酸鹽（北京阜康仁生物制藥科技有限公司）。
[007引 3.實(shí)驗(yàn)儀器：
[0077] 小鼠新奇抑制攝食箱，本室自制，43X27X 16(長X寬X高，cm)不透明的有機(jī)玻 璃箱。
[0078] 4.實(shí)驗(yàn)方法：
[0079] 將50只ICR小鼠按體重均衡分為5組，分別為溶劑對照組（蒸傭水）、陽性對照組 (度洛西汀l〇mg/kg)、071031B不同劑量化5、5、10mg/kg)組。各組每天上、下午分別灌胃 給藥（lOml/kg) -次，連續(xù)21天。小鼠禁食24小時(shí)（不禁水），將小鼠放入頂部開放的小 鼠新奇抑制攝食箱，箱內(nèi)底部鋪有2cm厚的銀末，中央擺放8個(gè)同樣大小的食丸。放入同 時(shí)計(jì)算動(dòng)物5min內(nèi)開始攝食的潛伏期，攝食的判定標(biāo)準(zhǔn)是動(dòng)物開始巧嚼食物，而不是僅僅 嗅聞或擺弄食物。W攝食潛伏期作為判定藥物的抗焦慮活性的指標(biāo)。5min仍未攝食的小 鼠，攝食潛伏期記為5min。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，將小鼠放回飼養(yǎng)籠中，記錄其在籠內(nèi)5min攝食量， 評價(jià)長期給藥對小鼠攝食驅(qū)動(dòng)力有無影響。在不影響籠內(nèi)攝食量的前提下，藥物可縮短新 奇環(huán)境的攝食潛伏期提示有抗焦慮作用。
[0080] 5.實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
[00則 071031B 2. 5、5、10mg/kg長期給藥可劑量依賴性縮短小鼠攝食潛伏期，與溶劑對 照組相比有顯著差異（分別P<0. 05, P<0. 001，P<0. 001)，提示071031B在此模型中有較強(qiáng) 抗焦慮作用；度洛西汀lOmg/kg顯示相似作用，作用與071031B lOmg/kg相當(dāng)（P<0. 001)。 此外，各組小鼠籠內(nèi)5min攝食量無顯著差異（P〉0. 05)，從而排除攝食驅(qū)動(dòng)力不同對攝食潛 伏期造成影響的可能性。結(jié)果見表2。
[0082] 表2 071031B慢性給藥對小鼠新奇環(huán)境攝食潛伏期的影響
[0085] 結(jié)果 W X ± S表示；與對照組相比，*p<0. 〇5***P<〇. 001. n = 10。
[0086] 盡管本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】已經(jīng)得到詳細(xì)的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解。根 據(jù)已經(jīng)公開的所有教導(dǎo)，可W對郝些細(xì)節(jié)進(jìn)行各種修改和替換，送些改變均在本發(fā)明的保 護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明的全部范圍由所附權(quán)利要求及其任何等同物給出。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示的胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備預(yù)防和/或治療焦慮障礙 的藥物的用途；其中， X代表S或O ; Ri和Rz各自獨(dú)立的代表H或Cl 4烷基； n為1或2。2. 權(quán)利要求1所述的用途，其中： X代表S ; Ri和Rz各自獨(dú)立的代表H、甲基、己基、丙基、異丙基、正了基、仲了基、異了基或叔了 基； n為1或2。3. 權(quán)利要求1所述的用途，其中，式I所示的胺類化合物選自：4. 權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的用途，其中，所述的鹽由式I所示化合物與無機(jī)酸，女口 鹽酸、硫酸、氨漠酸或磯酸形成，或由式I所示化合物與有機(jī)酸，如草酸、馬來酸、苯甲酸或 富馬酸形成。5. 權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的用途，所述焦慮障礙選自棍恐障礙、混合性焦慮、抑郁 障礙、廣泛性焦慮癥、恐慌癥、廣場恐怖癥、強(qiáng)迫癥、社交恐懼癥和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙。6. 權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的用途，其中，式I所示的胺類化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽作為活性成分與藥用輔料形成藥物組合物。7. 權(quán)利要求6所述的用途，其中，所述藥物組合物是溶液劑、片劑、膠囊劑或注射劑。8. 權(quán)利要求6或7所述的用途，其中，所述藥物組合物通過注射給藥或口服給藥。
【專利摘要】本發(fā)明涉及胺類化合物的醫(yī)藥用途，具體涉及式Ⅰ所示的胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在預(yù)防和/或治療焦慮障礙中的用途。本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)證明式Ⅰ所示的胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有較強(qiáng)的抗焦慮作用，為預(yù)防和/或治療焦慮障礙提供了一類新型有效的藥物。
【IPC分類】A61K31/381, A61P25/24, A61P25/22, A61P25/18
【公開號】CN105497021
【申請?zhí)枴緾N201410497372
【發(fā)明人】仲伯華, 張有志, 薛瑞, 李云峰, 何新華, 樊士勇, 張黎明, 陳紅霞, 趙楠
【申請人】中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2014年9月25日