一種治療溶血性貧血的環(huán)孢素組合物及其應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種治療溶血性貧血的環(huán)孢素組合物 及其應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 溶血性貧血（hemolyticanemia，HA)，指紅細胞破壞加速，而骨髓造血功能代償不 足時發(fā)生的一類貧血。溶血（hemolysis)是紅細胞遭到破壞，壽命縮短的過程。骨髓具有 正常造血6~8倍的代償能力，當溶血超過骨髓的代償能力，引起的貧血即為溶血性貧血； 當溶血發(fā)生而骨髓能夠代償時，可無貧血，稱為溶血狀態(tài)（hemolyticstate)。溶血性貧血的 根本原因是紅細胞壽命縮短，而造成紅細胞破壞加速的原因可概括為兩個方面：紅細胞本 身的內(nèi)在缺陷和紅細胞外部因素異常。前者多為遺傳性溶血，后者引起獲得性溶血。其中， 紅細胞內(nèi)在缺陷主要包括紅細胞膜缺陷、紅細胞酶缺陷、珠蛋白異常等。紅細胞外部因素異 常主要包括免疫性因素、非免疫性因素。溶血性貧血的臨床表現(xiàn)主要與溶血過程持續(xù)的時 間和溶血的嚴重程度有關(guān)。
[0003]目前，治療人類溶血性貧血的常用藥為糖皮質(zhì)激素，它通過抑制巨噬細胞對抗原 的吞噬和處理，抑制T細胞產(chǎn)生IL-2而發(fā)揮作用。但是，該藥指標不治本，并且不良反應較 多，停藥后易復發(fā)。近年來研究者們開始嘗試應用免疫抑制劑治療溶血性貧血等自身免疫 病，取得令人滿意效果。但是，治療這類疾病往往需要病人長期服藥，而現(xiàn)有的免疫抑制劑 普遍存在不良反應作用較強，病人難以長期耐受的缺點。因此，開發(fā)高效低毒的新型免疫抑 制劑仍然是藥理學研究的重要課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明人在臨床用藥時意外的發(fā)現(xiàn)，孟魯司特鈉表現(xiàn)出一定程度的抗溶血性貧血 的藥效。基于此研究，本發(fā)明對該發(fā)現(xiàn)做了進一步的動物試驗研究，發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉聯(lián)合環(huán) 孢素在治療溶血性貧血動物模型方面表現(xiàn)出意想不到的協(xié)同作用。
[0005] 因此，本發(fā)明的目的在于提供一種治療溶血性貧血的藥物組合物及其應用。具體 地，本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：
[0006] -種治療溶血性貧血的藥物組合物，其中所述的藥物組合物中活性成分由孟魯司 特鈉和環(huán)孢素組成。本發(fā)明藥物組合物通過聯(lián)合用藥，在很大程度上解決了環(huán)孢素單一用 藥造成的令患者難以耐受的較嚴重的不良反應與必須長期進行的治療之間的矛盾。
[0007] 優(yōu)選地，如上所述治療溶血性貧血的藥物組合物，其中所述的活性成分中孟魯司 特鈉和環(huán)孢素的重量用量比為（0. 1~0. 5) :1。
[0008] 進一步優(yōu)選地，如上所述治療溶血性貧血的藥物組合物，其中所述的活性成分中 孟魯司特鈉和環(huán)孢素的重量用量比為（〇. 2~0. 3) :1。
[0009] 再進一步優(yōu)選地，如上所述治療溶血性貧血的藥物組合物，其中所述的活性成分 中孟魯司特鈉和環(huán)孢素的重量用量比為〇. 25 :1。
[0010] 本發(fā)明所述治療溶血性貧血的藥物組合物通過口服給藥后即可發(fā)揮藥效，因此將 其制備為口服制劑，所述的口服制劑包括膠囊劑（如軟膠囊）、片劑、顆粒劑。
[0011] 進一步優(yōu)選地，如上所述治療溶血性貧血的藥物組合物，每單位制劑中含有孟魯 司特鈉1-2. 5mg，以及環(huán)孢素5-10mg。
[0012] 溶血性貧血動物模型，目前比較公認的是采用乙酰苯肼誘導的紅細胞造血損傷模 型。本發(fā)明人采用大鼠經(jīng)腹腔注射乙酰苯肼成功復制了溶血性貧血模型，應用不同藥物治 療大鼠的溶血性貧血，通過溶血性貧血各項貧血指標進行療效觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與模型對照 組比較，各給藥組大鼠紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積水平均有所升高，差異具有統(tǒng)計學意 義（P< 0. 05);與各單藥組（MK組、CSA組）比較，MK-CSA組大鼠紅細胞、血紅蛋白和紅細 胞壓積水平顯著升高（P< 〇. 05)，并顯示出孟魯司特鈉與環(huán)孢素聯(lián)用的協(xié)同作用。因此，本 發(fā)明還提供一種制藥用途，即：孟魯司特鈉在制備治療溶血性貧血的藥物中的應用，以及孟 魯司特鈉和環(huán)孢素組成的活性成分在制備治療溶血性貧血的藥物中的應用。
[0013] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的藥物組合物中活性成分由孟魯司特鈉和低劑量的 環(huán)孢素組成，二者在治療溶血性貧血方面通過不同的作用靶點帶來了明顯的協(xié)同療效，同 時孟魯司特鈉副作用和不良反應率低，環(huán)孢素用量僅僅為常規(guī)用量的五分之一，因此用藥 費用、副作用和不良反應率也大幅度降低，增加了患者用藥的安全性和依從性。
【具體實施方式】
[0014] 下面結(jié)合具體實施例來進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的技術(shù)效果將會隨著描述而更 為清楚。但是應理解所述實施例僅是范例性的，不對本發(fā)明的保護范圍構(gòu)成任何限制。本 領(lǐng)域技術(shù)人員應該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神下可以對技術(shù)方案的細節(jié)和形式進行 修改或替換，但這些修改或替換均落入本發(fā)明的保護范圍。
[0015] 實施例1孟魯司特鈉聯(lián)合環(huán)孢素對溶血性貧血模型大鼠的療效試驗
[0016] Wistar大鼠50只，體重180~220g。飼養(yǎng)條件：室溫在20~25°C，相對濕度為 38%~41 %，人工照明，明暗各12h，供固體普通飼料和自來水，自由攝食飲水，良好通風； 每日打掃室內(nèi)衛(wèi)生2次，保持室內(nèi)沒有明顯的氨臭味。
[0017] 將50只大鼠隨機分為如下五組：正常對照組，模型對照組，MK組、CSA組、MK-CSA 組，每組10只大鼠，雌雄各半。大鼠適應性喂養(yǎng)一周后，除正常對照組外，其它各組在第一 天和第四天分別腹腔注射2%乙酰苯肼生理鹽水溶液0. 2g/kg，正常對照組腹腔注射生理 鹽水代替。造模成功后當日開始給藥，MK組灌胃孟魯斯特鈉0. 9mg/kg，CSA組灌胃環(huán)孢素 8mg/kg，MK-CSA組灌胃孟魯斯特鈉0. 5mg/kg及環(huán)孢素2mg/kg，連續(xù)給藥7天，同時正常對 照組和模型對照組灌服生理鹽水。于最后一次給藥后24小時，心臟采血，檢測紅細胞、血紅 蛋白、紅細胞壓積。各指標的檢測結(jié)果經(jīng)數(shù)理統(tǒng)計后見表1。
[0018] 通過表1的試驗結(jié)果可以看出，與正常對照組相比，模型組大鼠紅細胞、血紅蛋 白、紅細胞壓積均顯著降低（P< 〇. 05)，表明溶血性貧血模型制備成功。與模型對照組比 較，各給藥組大鼠紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積水平均有所升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P < 0. 05)。尤其是，與各單藥組（MK組、CSA組）比較，MK-CSA組大鼠紅細胞、血紅蛋白和紅 細胞壓積水平顯著升高（P< 〇. 05)，并顯示出孟魯司特鈉與環(huán)孢素聯(lián)用的協(xié)同作用。
[0019] 表1各組大鼠紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積水平比較
[0020]
[0021] 注：與模型對照組比較，*P< 0. 05 ;MK-CSA組與MK組比較，#P< 0. 05 ;MK-CSA組 與CSA組比較，YP<0. 05。
[0022] 另外，試驗前后對大鼠體質(zhì)量稱重，并觀察大鼠的一般狀態(tài)，結(jié)果顯示：CSA組的 體質(zhì)量明顯降低，且大鼠均表現(xiàn)精神萎靡，神疲乏力，易驚，行動遲緩，團縮弓腰，口唇、眼 瞼、耳廓蒼白，易脫毛，毛蓬豎少光澤；飲水多，進食減少，大便干黑而少。而其他組大鼠的體 質(zhì)量增加，精神狀態(tài)恢復較好，大鼠神氣矯健，行動敏捷，眼睛明亮，呈鮮粉紅色，鼻唇潔凈 潮潤呈淡粉紅色，尾圓色粉紅，背腰平直，被毛光澤而密，大便黃軟。
【主權(quán)項】
1. 一種治療溶血性貧血的藥物組合物，其特征在于：所述的藥物組合物中活性成分由 孟魯司特鈉和環(huán)孢素組成。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述治療溶血性貧血的藥物組合物，其特征在于：所述的活性成分 中孟魯司特鈉和環(huán)孢素的重量比為（〇. 1~〇. 5) :1。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述治療溶血性貧血的藥物組合物，其特征在于：所述的活性成分 中孟魯司特鈉和環(huán)孢素的重量比為（〇. 2~0. 3) :1。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述治療溶血性貧血的藥物組合物，其特征在于：所述的活性成分 中孟魯司特鈉和環(huán)孢素的重量比為〇. 25 :1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述治療溶血性貧血的藥物組合物，其特征在于：所述的 藥物組合物為口服制劑，所述的口服制劑包括膠囊劑、片劑、顆粒劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述治療溶血性貧血的藥物組合物，其特征在于：每單位制劑中含 有孟魯司特鈉1-2. 5mg，以及環(huán)孢素5-10mg。7. 孟魯司特鈉在制備治療溶血性貧血的藥物中的應用。8. 由孟魯司特鈉和環(huán)孢素組成的活性成分在制備治療溶血性貧血的藥物中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療溶血性貧血的藥物組合物及其應用，該藥物組合物中活性成分由孟魯司特鈉和環(huán)孢素組成，二者在治療溶血性貧血方面通過不同的作用靶點帶來了明顯的協(xié)同療效，同時孟魯司特鈉副作用和不良反應率低，環(huán)孢素用量僅僅為常規(guī)用量的五分之一，因此用藥費用、副作用和不良反應率也大幅度降低，增加了患者用藥的安全性和依從性。
【IPC分類】A61K38/13, A61P7/06, A61P7/00, A61K31/47
【公開號】CN105363019
【申請?zhí)枴緾N201510947203
【發(fā)明人】韓效林, 李敬東, 王婉玲, 楊翠
【申請人】新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2015年12月16日