用于施加到粘膜的包含羥烷基甲基纖維素的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種用于施加到粘膜的組合物，例如用于經(jīng)粘膜傳遞生理活性劑，并 且設(shè)及一種向個(gè)體投與生理活性劑的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 如用于經(jīng)粘膜傳遞生理活性劑的藥物組合物的用于施加到粘膜的組合物已經(jīng)公 知有很長時(shí)間了。滴鼻劑和噴鼻劑已經(jīng)眾所周知為旨在用于向鼻腔投藥的藥物傳遞系統(tǒng)。 然而，已知的滴鼻劑和噴鼻劑常常經(jīng)由從鼻孔滴落或經(jīng)由鼻腔的后部進(jìn)入鼻咽而迅速地離 開鼻腔，運(yùn)會(huì)導(dǎo)致生理活性劑的功效不充分。如軟膏或凝膠的高粘度傳遞系統(tǒng)在鼻腔中停 留較長一段時(shí)間，但是軟膏和凝膠的準(zhǔn)確劑量難W計(jì)量并且難W后續(xù)傳遞到鼻腔內(nèi)的所需 位置。如果將藥物組合物施加到其它粘膜，如眼粘膜或施加到口腔中的粘膜，如頰粘膜，那 么也會(huì)出現(xiàn)類似問題。
[0003] 為了解決運(yùn)個(gè)問題，歐洲專利EP0 023 359公開了一種用于施加到鼻腔粘膜的 粉末狀藥物組合物，其包含藥物和載劑。所述組合物的至少90%由有效粒子直徑為20到 250ym的粒子組成。在37°C±0.2°C下，針對(duì)包含纖維素的低碳數(shù)烷基酸的組合物的2% 水溶液所測定，其粘度是5到SOOOmPa，s。纖維素的低碳數(shù)烷基酸優(yōu)選地是甲基纖維素、徑 丙基纖維素或徑丙基甲基纖維素。據(jù)說酸取代度為0. 1到6、尤其是0. 4到4. 6的那些是優(yōu) 選的。藥物組合物吸收鼻粘膜上的粘液并且W流體表面形式覆蓋鼻粘膜。不幸的是，將粉 末狀藥物組合物噴灑到鼻腔內(nèi)是非常復(fù)雜的。歐洲專利EP023 359提出用粉末狀組合物 填充膠囊，將其安裝在配備有針的噴霧器中，用所述針刺穿膠囊，從而在膠囊的頂面和底面 上得到微孔并且之后借助于橡皮球送風(fēng)W噴射出粉末。此外，粉末狀組合物常常給出鼻腔 內(nèi)的異物感，刺激鼻腔并且會(huì)導(dǎo)致鼻腔變干。
[0004] 鑒于用于施加到粘膜的現(xiàn)有技術(shù)組合物的W上所提到的不足之處，本發(fā)明的目的 是提供一種可W容易地施加到粘膜上并且在粘膜上停留較長一段時(shí)間的組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽〇化]本發(fā)明的一個(gè)方面是一種用于施加到粘膜的組合物，其包含張力調(diào)節(jié)劑、徑烷基 甲基纖維素和液體稀釋劑，其中所述徑烷基甲基纖維素的DS是1. 6到2. 7并且MS是0. 40 至IJ1. 30,其中DS是甲氧基的取代度并且MS是徑基烷氧基的摩爾取代度，并且至少55重 量％的所述液體稀釋劑是水。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種包含W上所提到的組合物的容器，其中所述容器被設(shè) 計(jì)成用于通過噴霧或W滴劑形式釋放組合物。
[0007] 本發(fā)明的又另一個(gè)方面是一種向個(gè)體經(jīng)粘膜投與生理活性劑的方法，其中W上所 提到的另外包含生理活性劑的組合物被施加到個(gè)體的粘膜。
【附圖說明】
[0008] 圖I示出了如何確定本發(fā)明組合物的沉淀溫度和膠凝溫度。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 出人意料地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明組合物展現(xiàn)出最高37°C、典型地最高35°C并且更 典型地最高33°C的沉淀溫度。一般來說，本發(fā)明組合物還展現(xiàn)出最高37°C、典型地最高 35°C的膠凝溫度。本發(fā)明組合物的沉淀溫度一般是至少12°C、典型地至少15°C、更典型地 至少20°C并且最典型地至少24°C。本發(fā)明組合物的膠凝溫度一般是至少24°C、典型地至少 26°C、更典型地至少28°C并且最典型地至少30°C。
[0010] 本發(fā)明組合物非常適用于施加到粘膜，例如用于經(jīng)粘膜傳遞生理活性劑。在5°C或 20°C下（即，在通常儲(chǔ)存和/或施加組合物的溫度下）的低粘度有助于例如W滴劑形式或 通過噴霧從包含所述組合物的容器中釋放出所述組合物，并且將所述組合物投與到粘膜。 組合物的溫度在其施加到粘膜之后增加。
[0011] 在沉淀溫度下，徑烷基甲基纖維素開始從溶液中沉淀下來，運(yùn)增加了徑烷基甲基 纖維素對(duì)粘膜的粘著性，并且因此增加了張力調(diào)節(jié)劑和通常存在的生理活性劑對(duì)粘膜的粘 著性。徑烷基甲基纖維素、張力調(diào)節(jié)劑和通常存在的生理活性劑被濃縮成與粘膜最緊密交 界的小沉淀層。沉淀事件發(fā)生在低于熱膠凝事件的溫度下。
[0012] 在本發(fā)明組合物的膠凝溫度下熱膠凝觸發(fā)了使傳遞系統(tǒng)的功效達(dá)到最大的額外 現(xiàn)象：熱膠凝化組合物的高粘度主要部分有助于本發(fā)明組合物在粘膜上停留。按照慣例， 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，徑烷基甲基纖維素、尤其是徑丙基甲基纖維素非常適用于各種應(yīng)用，提供增稠、 冷凍/解凍穩(wěn)定性、潤滑性、水分保留和釋放、成膜、修飾釋放、質(zhì)地、稠度、保形性、乳化、結(jié) 合、膠凝W及懸浮性質(zhì)。然而，如隨附實(shí)例中所示，如徑丙基甲基纖維素的徑烷基甲基纖維 素在哺乳動(dòng)物的鼻腔（如人類的鼻腔）內(nèi)遭到的溫度下通常未給組合物提供足夠的增稠作 用。徑烷基甲基纖維素的一種與眾不同的性質(zhì)是已知其在水中展現(xiàn)出反向熱膠凝；換句話 說，徑烷基甲基纖維素當(dāng)W2%的濃度溶解時(shí)，在超過50°C的溫度下膠凝，并且如果再次冷 卻到20°C或更低的溫度，那么形成液體。在約5°C下在水中單獨(dú)溶解到2重量％的大部分 徑烷基甲基纖維素將沉淀并且隨后在比人類的正常體溫高至少約l〇°C下膠凝。
[0013] 在本發(fā)明中，特定徑烷基甲基纖維素是用于經(jīng)粘膜傳遞的組合物的基本組分。徑 丙基甲基纖維素是纖維素的衍生物。纖維素由0-1，4糖巧鍵結(jié)的D-化喃葡萄糖重復(fù)單元 組成，在本發(fā)明的上下文中，所述重復(fù)單元稱為脫水葡萄糖單元，未經(jīng)取代的纖維素的重復(fù) 單元由下式表示：
Cl)
[0015] 示出了脫水葡萄糖單元中的碳原子的編號(hào)。提及脫水葡萄糖單元中的碳原子的編 號(hào)是為了指明共價(jià)鍵結(jié)到相應(yīng)碳原子的酸取代基的位置。在徑烷基甲基纖維素中，纖維素 主鏈上在脫水葡萄糖單元的2位、3位和6位的徑基中的至少一部分被甲氧基和徑基燒氧 基的組合取代。徑基烷氧基通常是徑基甲氧基、徑基乙氧基和/或徑基丙氧基。徑基乙氧 基和/或徑基丙氧基是優(yōu)選的。通常，在徑烷基甲基纖維素中存在一種或兩種徑基烷氧基。 優(yōu)選地，存在單一種類的徑基烷氧基，更優(yōu)選地徑基丙氧基。徑烷基甲基纖維素的說明性實(shí) 例是徑乙基甲基纖維素、徑丙基甲基纖維素和徑下基甲基纖維素。最優(yōu)選地，所述徑烷基甲 基纖維素是徑丙基甲基纖維素。纖維素主鏈上在脫水葡萄糖單元的2位、3位和6位的徑基 不被除甲氧基和徑基烷氧基W外的任何基團(tuán)取代。
[0016] 本發(fā)明組合物中所用的特定徑烷基甲基纖維素的基本特征是甲氧基和徑基燒氧 基對(duì)脫水葡萄糖單元的2位、3位和6位的徑基的取代度。每脫水葡萄糖單元中甲氧基的平 均數(shù)量表示為甲氧基的取代度DS。在DS的定義中，術(shù)語"經(jīng)甲氧基取代的徑基"在本發(fā)明 內(nèi)解釋為不僅包括直接鍵結(jié)到纖維素主鏈的碳原子的甲基化徑基，而且包括鍵結(jié)到纖維素 主鏈的徑基烷氧基取代基的甲基化徑基。
[0017] 徑基烷氧基對(duì)脫水葡萄糖單元的2位、3位和6位的徑基的取代度由徑基烷氧基 的摩爾取代度MS表示。MS是徑烷基甲基纖維素中每脫水葡萄糖單元的徑基烷氧基的平均 摩爾數(shù)。應(yīng)了解，在徑基烷基化反應(yīng)期間，鍵結(jié)到纖維素主鏈的徑基烷氧基的徑基可W進(jìn)一 步通過甲基化試劑和/或徑基烷基化試劑酸化。關(guān)于脫水葡萄糖單元的同一碳原子位置的 多個(gè)連續(xù)徑烷基化酸化反應(yīng)產(chǎn)生側(cè)鏈，其中多個(gè)徑基烷氧基通過酸鍵彼此共價(jià)鍵結(jié)，每個(gè) 側(cè)鏈作為整體形成纖維素主鏈的徑基烷氧基取代基。因此，在MS的情況下，術(shù)語"徑基燒氧 基"必須解釋為將徑基烷氧基當(dāng)作徑基烷氧基取代基的構(gòu)成單元，其包含單一徑基烷氧基 或如上所述的側(cè)鏈，其中兩個(gè)或更多個(gè)徑基烷氧基單元通過酸鍵結(jié)而彼此共價(jià)鍵結(jié)。在此 定義內(nèi)，徑基烷氧基取代基的末端徑基是否進(jìn)一步甲基化不重要；關(guān)于MS的測定，甲基化 和非甲基化徑基烷氧基取代基均包括在內(nèi)。
[0018] 本發(fā)明組合物中所采用的徑烷基甲基纖維素的DS是1. 6到2. 7并且MS是0. 40 到1. 30。優(yōu)選地，徑烷基甲基纖維素的DS是1. 6到2. 3,更優(yōu)選地1. 70到2. 20。優(yōu)選地， 徑烷基甲基纖維素的MS是0. 50到1. 20,更優(yōu)選地0. 60到1. 10?？蒞將DS的任何優(yōu)選范 圍與MS的任何優(yōu)選范圍組合。最優(yōu)選地，徑烷基甲基纖維素的DS是1. 70到2. 20并且MS 是0. 60到1. 10。DS和MS的總和優(yōu)選地是至少2. 0、更優(yōu)選地至少2. 3、最優(yōu)選地至少2. 4 并且優(yōu)選地最多3. 2、更優(yōu)選地最多3. 0、最優(yōu)選地最多2. 9。
[0019] 甲氧基的取代度值巧和徑基烷氧基的摩爾取代度（M巧可W通過用艦化氨 蔡塞爾裂解狂eiselcleavage)徑烷基甲基纖維素和后續(xù)定量氣相色譜分析來測定 (G.己特姆斯（G.Bartelmus)和R.凱特勒巧.Ketterer)，《分析化學(xué)》化Anal.Qiem.)， 286(1977) 161-190)。當(dāng)徑烷基甲