本發(fā)明涉及不溶于丙酮的含量低的酯化纖維素醚，和活性成分于這類酯化纖維素醚中的固體分散體，以及包含這類酯化纖維素醚的液體組合物、包衣劑型和膠囊、以及酯化纖維素醚的制造方法。

背景技術(shù)：

纖維素醚的酯、其用途和其制備方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的。各種已知的酯化纖維素醚都適用作用于藥物劑型的腸溶性聚合物，例如羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)。腸溶性聚合物是對(duì)在胃的酸性環(huán)境中溶解具有抵抗性的那些聚合物。包覆有這類聚合物的劑型避免了藥物在酸性環(huán)境中失活或降解或者防止了藥物對(duì)胃的刺激。

第4,365,060號(hào)美國(guó)專利披露了據(jù)稱具有極佳腸溶性能的腸溶性膠囊。腸溶性膠囊用纖維素醚的酯成型，所述纖維素醚用酸性丁二?；椭咀鍐蝺r(jià)酰基酯化。建議用于酯化的纖維素醚具有約5000到200,000范圍內(nèi)的分子量以獲得足夠塑性。

國(guó)際專利申請(qǐng)WO2014/031422披露了羥烷基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯，其重量平均分子量M_w為80,000道爾頓到350,000道爾頓，并且于丙酮中的1.5重量％溶液具有低濁度。低濁度是透明膜或涂料所期望的。

國(guó)際專利申請(qǐng)案WO 2005/115330、WO 2011/159626、WO2013/154607和WO2014/031422涉及HPMCAS改良水難溶性藥物的溶解度的用途。大量當(dāng)前已知的藥物在水中的溶解度低，因此需要復(fù)雜的技術(shù)來(lái)制備劑型。一種方法包括將這類藥物與HPMCAS一起溶解在丙酮中并且噴霧干燥所述溶液。HPMCAS旨在降低藥物的結(jié)晶度，從而使藥物溶解所需的活化能降到最低，以及在藥物分子周圍建立親水性條件，從而改良藥物自身的溶解度以提高其生物可用性，即，它被個(gè)體攝入后的活體內(nèi)吸收。

然而，噴霧干燥藥物和酯化纖維素醚(如HPMCAS)于丙酮中的溶液是一項(xiàng)復(fù)雜的操作。噴霧系統(tǒng)不最優(yōu)化地作業(yè)會(huì)在很大程度上增加噴霧干燥操作的成本。當(dāng)噴霧嘴被部分堵塞時(shí)，噴霧效率降低。眾所周知，可能導(dǎo)致堵塞的因素是材料在噴霧嘴內(nèi)部和小孔外邊緣上粒子聚結(jié)和累積。為了減少噴霧嘴堵塞，長(zhǎng)久以來(lái)已知的做法是提供在噴霧系統(tǒng)的吸入管線或壓力管線中含有粗濾器的噴霧系統(tǒng)，如第2,099,502號(hào)美國(guó)專利中所披露。同樣已知含有內(nèi)置式粗濾器的噴霧嘴。但是，需要對(duì)粗濾器進(jìn)行常規(guī)清洗以確保噴霧系統(tǒng)在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)恰當(dāng)操作。

鑒于噴霧干燥藥物和酯化纖維素醚的溶液(如藥物和HPMCAS于丙酮中)的復(fù)雜性，長(zhǎng)久以來(lái)，人們一直都渴望找到一種方式來(lái)減少用于噴霧干燥應(yīng)用的溶劑體系中的不溶性纖維素醚粒子，舉例來(lái)說(shuō)當(dāng)使用丙酮作為溶劑時(shí)，例如通過(guò)減少或防止酯化纖維素醚粒子在溶劑體系中聚結(jié)或結(jié)塊。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

意外發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在脂肪族羧酸作為稀釋劑存在下，用脂肪族單羧酸酐和/或二羧酸酐酯化纖維素醚時(shí)，當(dāng)任選地稀釋所得反應(yīng)產(chǎn)物混合物，過(guò)濾經(jīng)過(guò)任選地稀釋的反應(yīng)產(chǎn)物混合物并且從經(jīng)過(guò)過(guò)濾的反應(yīng)產(chǎn)物混合物中沉淀出酯化纖維素醚時(shí)，可以產(chǎn)生一種新的酯化纖維素醚，其中不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子的量非常低。

因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是一種酯化纖維素醚，它具有

i)脂肪族單價(jià)?；蚴?C(O)-R-COOA基團(tuán)或者脂肪族單價(jià)?；c式-C(O)-R-COOA基團(tuán)的組合作為酯基，其中R是二價(jià)脂肪族或芳香族烴基并且A是氫或陽(yáng)離子，并且

ii)當(dāng)酯化纖維素醚以12.5重量份酯化纖維素醚與87.5重量份丙酮的混合物形式存在于21℃下時(shí)，不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子的含量不超過(guò)0.85重量％，不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子的重量百分比以酯化纖維素醚的總重量計(jì)，其中iii)不超過(guò)14％的不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子具有超過(guò)90微米的粒度，所述百分比以不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子的總數(shù)計(jì)。

本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種用于制造酯化纖維素醚的方法，所述方法包含以下步驟：

I.在脂肪族羧酸存在下，用脂肪族單羧酸酐或二羧酸酐或其組合酯化纖維素醚，產(chǎn)生包含酯化纖維素醚和脂肪族羧酸的反應(yīng)產(chǎn)物混合物，

II.任選地稀釋在步驟I中獲得的反應(yīng)產(chǎn)物混合物，

III.過(guò)濾所述經(jīng)過(guò)任選地稀釋的反應(yīng)產(chǎn)物混合物，以及

IV.通過(guò)使經(jīng)過(guò)過(guò)濾的反應(yīng)產(chǎn)物混合物與水接觸，從經(jīng)過(guò)過(guò)濾的反應(yīng)產(chǎn)物混合物中沉淀出酯化纖維素醚。

本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種組合物，它包含液體稀釋劑和至少一種如上文所述的酯化纖維素醚。

本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種固體分散體，它包含至少一種活性成分于至少一種如上文所述的酯化纖維素醚中。

本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種劑型，它包覆有如上文所述的酯化纖維素醚。

本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種膠囊殼，它包含如上文所述的酯化纖維素醚。

附圖說(shuō)明

圖1是通過(guò)在乙酸鈉和乙酸存在下用乙酸酐和丁二酸酐酯化羥丙基甲基纖維素并且隨后用乙酸稀釋獲得的兩種反應(yīng)產(chǎn)物混合物的照相圖示。圖1的1A部分表示過(guò)濾前的經(jīng)過(guò)稀釋的反應(yīng)產(chǎn)物混合物。圖1的1B部分表示過(guò)濾后的經(jīng)過(guò)稀釋的反應(yīng)產(chǎn)物混合物的照片。

具體實(shí)施方式

酯化纖維素醚的纖維素主鏈具有β-1,4糖苷結(jié)合的D-吡喃葡萄糖重復(fù)單元，在本發(fā)明的上下文中稱為脫水葡萄糖單元。酯化纖維素醚優(yōu)選地是酯化烷基纖維素、羥烷基纖維素或羥烷基烷基纖維素。這意味著在本發(fā)明的酯化纖維素醚中，脫水葡萄糖單元的至少一部分羥基被烷氧基或羥基烷氧基或烷氧基與羥基烷氧基的組合取代。羥基烷氧基通常是羥基甲氧基、羥基乙氧基和/或羥基丙氧基。羥基乙氧基和/或羥基丙氧基是優(yōu)選的。通常在酯化纖維素醚中存在一種或兩種類別的羥基烷氧基。優(yōu)選地，存在單一種類的羥基烷氧基，更優(yōu)選地羥基丙氧基。烷氧基通常是甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是優(yōu)選的。以上所定義的酯化纖維素醚的說(shuō)明性實(shí)例是酯化烷基纖維素，如酯化甲基纖維素、乙基纖維素以及丙基纖維素；酯化羥烷基纖維素，如酯化羥乙基纖維素、羥丙基纖維素以及羥丁基纖維素；以及酯化羥烷基烷基纖維素，如酯化羥乙基甲基纖維素、羥甲基乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丁基甲基纖維素以及羥丁基乙基纖維素；以及具有兩個(gè)或更多個(gè)羥烷基的物質(zhì)，如酯化羥乙基羥丙基甲基纖維素。最優(yōu)選地，酯化纖維素醚是酯化羥烷基甲基纖維素，如羥丙基甲基纖維素。

脫水葡萄糖單元的羥基被羥基烷氧基取代的程度由羥基烷氧基的摩爾取代度MS(羥基烷氧基)表示。MS(羥基烷氧基)是酯化纖維素醚中每個(gè)脫水葡萄糖單元的羥基烷氧基的摩爾平均數(shù)。應(yīng)了解，在羥基烷基化反應(yīng)期間，鍵結(jié)到纖維素主鏈的羥基烷氧基中的羥基可以進(jìn)一步通過(guò)烷基化試劑(例如甲基化試劑)和/或羥基烷基化試劑醚化。對(duì)于脫水葡萄糖單元的同一碳原子位置的多個(gè)連續(xù)羥烷基化醚化反應(yīng)產(chǎn)生側(cè)鏈，其中多個(gè)羥基烷氧基通過(guò)醚鍵彼此共價(jià)鍵結(jié)，每個(gè)側(cè)鏈作為整體形成纖維素主鏈的羥基烷氧基取代基。

因此，在MS(羥基烷氧基)的情況下提到羥基烷氧基，術(shù)語(yǔ)“羥基烷氧基”必須解釋為羥基烷氧基取代基的構(gòu)成單元，其包含單一羥基烷氧基或如上所述的側(cè)鏈，其中兩個(gè)或更多個(gè)羥基烷氧基單元通過(guò)醚鍵結(jié)而彼此共價(jià)鍵結(jié)。在此定義內(nèi)，羥基烷氧基取代基的端羥基是否被進(jìn)一步烷基化(例如甲基化)不重要；測(cè)定MS(羥基烷氧基)時(shí)包括烷基化的和非烷基化的羥基烷氧基取代基。本發(fā)明的酯化纖維素醚的羥基烷氧基摩爾取代度一般在0.05到1.00的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.08到0.90、更優(yōu)選0.12到0.70、最優(yōu)選0.15到0.60并且尤其是0.20到0.50的范圍內(nèi)。

每脫水葡萄糖單元中被烷氧基(如甲氧基)取代的羥基的平均數(shù)稱為烷氧基的取代度DS(烷氧基)。在上文給出的DS的定義中，術(shù)語(yǔ)“被烷氧基取代的羥基”在本發(fā)明內(nèi)解釋為不僅包括直接鍵結(jié)到纖維素主鏈的碳原子的烷基化羥基，而且包括鍵結(jié)到纖維素主鏈的羥基烷氧基取代基的烷基化羥基。根據(jù)本發(fā)明的酯化纖維素醚的DS(烷氧基)優(yōu)選在1.0到2.5，更優(yōu)選1.1到2.4，最優(yōu)選1.2到2.2并且尤其是1.6到2.05的范圍內(nèi)。

酯化纖維素醚最優(yōu)選是酯化羥丙基甲基纖維素，對(duì)于DS(烷氧基)，其DS(甲氧基)在上文指定的范圍內(nèi)，并且對(duì)于MS(羥基烷氧基)，其MS(羥基丙氧基)在上文指定的范圍內(nèi)。

本發(fā)明的酯化纖維素醚具有脂肪族單價(jià)?；蚴?C(O)-R-COOA基團(tuán)或者脂肪族單價(jià)酰基與式-C(O)-R-COOA基團(tuán)的組合作為酯基，其中R是二價(jià)脂肪族或芳香族烴基并且A是氫或陽(yáng)離子。陽(yáng)離子優(yōu)選是銨陽(yáng)離子，如NH₄⁺，或堿金屬離子，如鈉或鉀離子，更優(yōu)選是鈉離子。最優(yōu)選地，A是氫。

脂肪族單價(jià)?；鶅?yōu)選選自由以下組成的群組：乙酰基、丙酰基以及丁?；?，如正丁?；虍惗□；?/p>

優(yōu)選的式-C(O)-R-COOA基團(tuán)是

-C(O)-CH₂-CH₂-COOA，如-C(O)-CH₂-CH₂-COOH或-C(O)-CH₂-CH₂-COO^-Na⁺，

-C(O)-CH＝CH-COOA，如-C(O)-CH＝CH-COOH或-C(O)-CH＝CH-COO^-Na⁺，或

-C(O)-C₆H₄-COOA，如-C(O)-C₆H₄-COOH或-C(O)-C₆H₄-COO^-Na⁺。

在式-C(O)-C₆H₄-COOA基團(tuán)中，羰基和羧酸基團(tuán)優(yōu)選按鄰位安排。

優(yōu)選的酯化纖維素醚是

i)HPMCXY和HPMCX，其中HPMC是羥丙基甲基纖維素，X是A(乙酸酯)，或X是B(丁酸酯)或X是Pr(丙酸酯)，并且Y是S(丁二酸酯)，Y是P(鄰苯二甲酸酯)或Y是M(順丁烯二酸酯)，如羥丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(HPMCAP)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯順丁烯二酸酯(HPMCAM)或羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)；或

ii)羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、羥丙基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPCAS)、羥丁基甲基纖維素丙酸酯丁二酸酯(HBMCPrS)、羥乙基羥丙基纖維素丙酸酯丁二酸酯(HEHPCPrS)；以及甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(MCAS)。

羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)是最優(yōu)選的酯化纖維素醚。

酯化纖維素醚的脂肪族單價(jià)酰基(如乙?；?、丙酰基或丁?；?的取代度一般是0.05到1.75，優(yōu)選地0.10到1.50，更優(yōu)選地0.15到1.25，并且最優(yōu)選地0.20到1.00。酯化纖維素醚的式-C(O)-R-COOA基團(tuán)(如丁二?；?的取代度一般是0到1.6，優(yōu)選地0.05到1.30，更優(yōu)選地0.05到1.00，并且最優(yōu)選0.10到0.70或甚至0.10到0.60。

i)脂肪族單價(jià)?；娜〈扰cii)式-C(O)-R-COOA基團(tuán)的取代度的總和通常是0.05到2.0，優(yōu)選0.10到1.4，更優(yōu)選0.20到1.15，最優(yōu)選0.30到1.10，并且尤其是0.40到1.00。

乙酸酯基和丁二酸酯基的含量根據(jù)“羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯(Hypromellose Acetate Succinate)”,《美國(guó)藥典和國(guó)家處方集(United States Pharmacopia and National Formulary)》,NF 29,第1548-1550頁(yè)測(cè)定。報(bào)告值關(guān)于揮發(fā)物進(jìn)行了校正(如在上述HPMCAS專論中的章節(jié)“干燥失重”中所述確定)。所述方法可以類似方式用于測(cè)定丙?；?、丁酰基、苯二甲?；约捌渌セ暮?。

酯化纖維素醚中醚基的含量以如關(guān)于“羥丙甲纖維素”,《美國(guó)藥典和國(guó)家處方集》,USP 35,第3467-3469頁(yè)中所述相同的方式測(cè)定。

根據(jù)下式，將通過(guò)以上分析獲得的醚和酯基的含量轉(zhuǎn)換為個(gè)別取代基的DS和MS值。所述式可以類似方式用于確定其他纖維素醚酯的取代基的DS和MS。

M(MeO)＝M(OCH₃)＝31.03Da M(HPO)＝M(OCH₂CH(OH)CH₃)＝75.09Da

M(乙?；?＝M(COCH₃)＝43.04Da M(丁二酰基)＝M(COC₂H₄COOH)＝101.08Da

M(AGU)＝162.14Da M(OH)＝17.008Da M(H)＝1.008Da

按照慣例，重量百分比是以纖維素重復(fù)單元的總重量(包括所有取代基)計(jì)的平均重量百分比。甲氧基的含量根據(jù)甲氧基(即，-OCH₃)的質(zhì)量報(bào)告。羥基烷氧基的含量根據(jù)羥基烷氧基(即，-O-亞烷基-OH)的質(zhì)量報(bào)告；如羥基丙氧基(即，-O-CH₂CH(CH₃)-OH)。脂肪族單價(jià)?；暮扛鶕?jù)-C(O)-R₁的質(zhì)量報(bào)告，其中R₁是單價(jià)脂族基，如乙酰基(-C(O)-CH₃)。式-C(O)-R-COOH基團(tuán)的含量根據(jù)此基團(tuán)的質(zhì)量(如丁二酰基(即-C(O)-CH₂-CH₂-COOH)的質(zhì)量)報(bào)告。

本發(fā)明的酯化纖維素醚的重量平均分子量M_w一般是10,000道爾頓或更大，優(yōu)選30,000道爾頓或更大，更優(yōu)選50,000道爾頓或更大，最優(yōu)選80,000道爾頓或更大，并且尤其是100,000道爾頓或更大。本發(fā)明的酯化纖維素醚的重量平均分子量M_w一般最多500,000，優(yōu)選最多450,000道爾頓，更優(yōu)選最多350,000道爾頓，甚至更優(yōu)選最多250,000道爾頓，并且尤其是最多200,000道爾頓或最多180,000道爾頓。

本發(fā)明的酯化纖維素醚的多分散性M_w/M_n典型地是至少1.3，更典型地至少1.5并且最典型地至少1.8或至少2.0。此外，本發(fā)明的酯化纖維素醚的多分散性典型地最多4.0，優(yōu)選最多3.5，更優(yōu)選最多3.0，甚至更優(yōu)選最多2.8，并且最優(yōu)選最多2.6。多分散性M_w/M_n根據(jù)重量平均分子量M_w和數(shù)量平均分子量M_n的測(cè)定結(jié)果計(jì)算。

本發(fā)明的酯化纖維素醚的數(shù)量平均分子量M_n一般是5000或更大，優(yōu)選10,000道爾頓或更大，更優(yōu)選30,000道爾頓或更大，并且最優(yōu)選40,000道爾頓或更大。本發(fā)明的酯化纖維素醚的數(shù)量平均分子量M_n一般最多150,000道爾頓，優(yōu)選最多110,000道爾頓，更優(yōu)選最多90,000道爾頓，并且最優(yōu)選最多70,000道爾頓。

使用通過(guò)混合40體積份乙腈和60體積份含有50mM NaH₂PO₄和0.1M NaNO₃的水性緩沖劑產(chǎn)生的混合物作為流動(dòng)相，通過(guò)SEC-MALLS測(cè)量M_w和M_n。將流動(dòng)相調(diào)整到pH 8.0。SEC-MALLS表示與質(zhì)量敏感型多角度激光散射檢測(cè)器耦合的尺寸排阻色譜。程序描述于《藥物和生物醫(yī)學(xué)分析雜志》(Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis)56(2011)743-748中。M_w和M_n的測(cè)量更詳細(xì)地描述于實(shí)例中。

本發(fā)明的酯化纖維素醚的粘度按0.43重量％NaOH水溶液中的2.0重量％酯化纖維素醚溶液在20℃下測(cè)量，一般高達(dá)200mPa.s，優(yōu)選高達(dá)100mPa.s，更優(yōu)選高達(dá)50mPa.s，甚至更優(yōu)選高達(dá)30mPa.s，最優(yōu)選高達(dá)10mPa.s，并且尤其高達(dá)5mPa.s。按0.43重量％NaOH水溶液中的2.0重量％酯化纖維素醚溶液在20℃下測(cè)量，粘度一般是至少1.2mPa.s，典型地至少1.8mPa.s，并且更典型地至少2.4mPa.s。如“羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯,《美國(guó)藥典和國(guó)家處方集》,NF 29,第1548-1550頁(yè)”中所述制備2.0重量％酯化纖維素醚溶液，接著根據(jù)DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)測(cè)量烏氏粘度(Ubbelohde viscosity)。

本發(fā)明酯化纖維素醚的一個(gè)重要特征是它的不溶于丙酮的粒子的含量非常低。更確切地說(shuō)，本發(fā)明酯化纖維素醚中不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子的含量不超過(guò)0.85重量％，優(yōu)選不超過(guò)0.50重量％，并且更優(yōu)選不超過(guò)0.35重量％，不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子的重量百分比以酯化纖維素醚的總重量計(jì)。以酯化纖維素醚的總重量計(jì)，酯化纖維素醚典型地含有0.05重量％或更多，更典型地0.1重量％或更多的不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子。不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子的重量百分比通過(guò)產(chǎn)生12.5重量份酯化纖維素醚與87.5重量份丙酮的混合物在21℃下測(cè)定。不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子的重量百分比的測(cè)定方式更詳細(xì)地描述于實(shí)例中。換句話說(shuō)，根據(jù)丙酮中的12.5重量％酯化纖維素醚溶液在21℃下測(cè)定不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子的重量百分比，其中術(shù)語(yǔ)“12.5重量％的酯化纖維素醚溶液”是指溶解的和不溶解的酯化纖維素醚粒子的總重量。10到20重量份、典型地12到15重量份酯化纖維素醚與80到90重量份、典型地85到88重量份丙酮的混合物中極低濃度的不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子是進(jìn)行有效噴霧干燥的重要特征。非常期望制備并且噴霧干燥包含這么高百分比的HPMCAS的溶液，HPMCAS例如作為活性成分，如藥物、尤其是水溶性很差的藥物的載劑或增溶劑。

此外，以上所提到的低含量不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子中不超過(guò)14％、優(yōu)選不超過(guò)12％、更優(yōu)選不超過(guò)10％、并且最優(yōu)選不超過(guò)8％具有超過(guò)90微米的粒度，所述百分比以不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子的總數(shù)計(jì)。

以上所提到的低濃度不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子中優(yōu)選不超過(guò)10％、更優(yōu)選不超過(guò)8％、并且最優(yōu)選不超過(guò)4％具有超過(guò)130微米的粒度，所述百分比以不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子的總數(shù)計(jì)。

出人意料地，可以在酯化纖維素醚的制造方法中實(shí)現(xiàn)低重量百分比的不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子和這些不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子的小粒度，所述方法包含以下步驟：I.在脂肪族羧酸存在下，用脂肪族單羧酸酐或二羧酸酐或其組合酯化纖維素醚，產(chǎn)生包含酯化纖維素醚和脂肪族羧酸的反應(yīng)產(chǎn)物混合物；II.任選地稀釋在步驟I中獲得的反應(yīng)產(chǎn)物混合物；III.過(guò)濾經(jīng)過(guò)任選地稀釋的反應(yīng)產(chǎn)物混合物；以及IV.通過(guò)使經(jīng)過(guò)過(guò)濾的反應(yīng)產(chǎn)物混合物與水接觸，從經(jīng)過(guò)過(guò)濾的反應(yīng)產(chǎn)物混合物中沉淀出酯化纖維素醚。

非常出人意料的是，過(guò)濾包含脂肪族羧酸(如乙酸)作為反應(yīng)稀釋劑的經(jīng)過(guò)任選地稀釋的反應(yīng)產(chǎn)物混合物，接著通過(guò)使經(jīng)過(guò)過(guò)濾的反應(yīng)產(chǎn)物混合物與水接觸來(lái)從經(jīng)過(guò)過(guò)濾的反應(yīng)產(chǎn)物混合物中沉淀出酯化纖維素醚降低了不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子的量和大小。如圖1的1A部分所示，通過(guò)在脂肪族羧酸存在下用脂肪族單羧酸酐或二羧酸酐或其組合酯化纖維素醚，接著經(jīng)過(guò)任選的稀釋獲得的反應(yīng)產(chǎn)物混合物是澄清溶液；看不到不溶解的粒子。圖1的1A部分在玻璃容器中在典型的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中顯示溶液。無(wú)論背景暗時(shí)(如實(shí)驗(yàn)臺(tái))，還是背景亮?xí)r(如實(shí)驗(yàn)室的白墻)，都看不到不溶解的粒子。因此，顯然不需要過(guò)濾溶液。此外，在圖1展示的經(jīng)過(guò)過(guò)濾的和沒(méi)有經(jīng)過(guò)過(guò)濾的溶液之間，肉眼看不到實(shí)質(zhì)差異。圖1的1B部分顯示從圖1的1A部分所示的溶液過(guò)濾得到的溶液。

此外，出人意料的是，過(guò)濾溶解于脂肪族羧酸(如乙酸)中的反應(yīng)產(chǎn)物混合物降低了不溶于丙酮的粒子的量和大小。脂肪族羧酸(如乙酸)是與丙酮差別很大的溶劑。此外，出人意料的是，可以降低不溶于丙酮的粒子的量和大小，但是酯化纖維素醚會(huì)從經(jīng)過(guò)過(guò)濾的反應(yīng)產(chǎn)物混合物中沉淀下來(lái)。眾所周知，在高度濃縮的溶液中，如10到20重量％、典型地12到15重量％的丙酮溶液，會(huì)發(fā)生粒子聚結(jié)，當(dāng)噴霧干燥藥物和酯化纖維素醚的溶液時(shí)，粒子聚結(jié)會(huì)造成堵塞。因此，在制造酯化纖維素醚時(shí)簡(jiǎn)單的步驟大大改良了酯化纖維素醚在丙酮中的溶解性質(zhì)和其對(duì)于活性成分(如藥物)于酯化纖維素醚中的固體分散體的生產(chǎn)者的效用。

在脂肪族羧酸存在下，用脂肪族單羧酸酐或二羧酸酐或其組合酯化纖維素醚的程序在本領(lǐng)域中是眾所周知的，并且例如描述于第3,435,027號(hào)和第4,226,981號(hào)美國(guó)專利、國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2005/115330和WO2013/148154或歐洲專利申請(qǐng)EP 0 219 426中。

優(yōu)選地，使用纖維素醚作為本發(fā)明方法的步驟I中的起始物質(zhì)，所述纖維素醚具有如上文進(jìn)一步描述的類型的醚基和醚基的取代度。如以2重量％水溶液形式在20℃下根據(jù)ASTM D2363-79(2006年再次批準(zhǔn))測(cè)量，所用纖維素醚的粘度一般是至少1.2mPa.s，典型地至少1.8mPa.s，并且更典型地至少2.4mPa.s。如以2重量％水溶液形式在20℃下根據(jù)ASTM D2363-79(2006年再次批準(zhǔn))測(cè)量，所用纖維素醚的粘度一般最多200mPa.s，優(yōu)選最多100mPa.s，更優(yōu)選最多50mPa.s，甚至更優(yōu)選最多30mPa.s，最優(yōu)選最多10mPa.s，并且尤其是最多5mPa.s。這類粘度的纖維素醚可以通過(guò)使較高粘度的纖維素醚經(jīng)歷部分解聚合工藝獲得。部分解聚合工藝在本領(lǐng)域中眾所周知并且描述于例如歐洲專利申請(qǐng)EP 1,141,029；EP 210,917；EP 1,423,433；以及第4,316,982號(hào)美國(guó)專利中?；蛘?，可以在纖維素醚制造期間，例如通過(guò)氧氣或氧化劑的存在來(lái)實(shí)現(xiàn)部分解聚合。

優(yōu)選的脂肪族單羧酸酐選自由以下組成的群組：乙酸酐、丁酸酐以及丙酸酐。優(yōu)選的二羧酸酐選自由以下組成的群組：丁二酸酐、順丁烯二酸酐以及鄰苯二甲酸酐。如果組合使用脂肪族單羧酸酐與二羧酸酐，那么兩種酸酐可以同時(shí)引入反應(yīng)容器中或一個(gè)接一個(gè)地單獨(dú)引入反應(yīng)容器中。欲引入反應(yīng)容器中的每種酸酐的量取決于欲在最終產(chǎn)物中獲得的所要酯化度，通常是脫水葡萄糖單元通過(guò)酯化產(chǎn)生的所要摩爾取代度的化學(xué)計(jì)算量的1到10倍。如果使用脂肪族單羧酸的酸酐，那么脂肪族單羧酸的酸酐與纖維素醚的脫水葡萄糖單元之間的摩爾比一般是0.9或更大，并且優(yōu)選地1或更大。脂肪族單羧酸的酸酐與纖維素醚的脫水葡萄糖單元之間的摩爾比一般是8或更小，優(yōu)選地6或更小，并且更優(yōu)選地4或更小。如果使用二羧酸的酸酐，那么二羧酸的酸酐與纖維素醚的脫水葡萄糖單元之間的摩爾比一般是0.1或更大，并且優(yōu)選地0.13或更大。二羧酸的酸酐與纖維素醚的脫水葡萄糖單元之間的摩爾比一般是1.5或更小，并且優(yōu)選地1或更小。本發(fā)明方法中所用的纖維素醚的脫水葡萄糖單元的摩爾數(shù)可以通過(guò)由DS(烷氧基)和MS(羥基烷氧基)計(jì)算被取代的脫水葡萄糖單元的平均分子量，從用作起始物質(zhì)的纖維素醚的重量來(lái)確定。

酯化步驟I在脂肪族羧酸中進(jìn)行，如乙酸、丙酸或丁酸。反應(yīng)稀釋劑可以包含在室溫下是液體并且不與纖維素醚反應(yīng)的少量其它溶劑或稀釋劑，如芳香族或脂肪族溶劑，如苯、甲苯、1,4-二噁烷或四氫呋喃；或鹵代C₁-C₃衍生物，如二氯甲烷或二氯甲基醚，但脂肪族羧酸的量以反應(yīng)稀釋劑的總重量計(jì)超過(guò)50％、更優(yōu)選是至少75％并且甚至更優(yōu)選至少90％。最優(yōu)選地，反應(yīng)稀釋劑由脂肪族羧酸組成。摩爾比[脂肪族羧酸/纖維素醚的脫水葡萄糖單元]一般是[4.9/1.0]到[11.5/1.0]，優(yōu)選地[5.5/1.0]到[11.0/1.0]，更優(yōu)選地[5.7/1.0]到[10.0/1.0]。

酯化反應(yīng)一般在酯化催化劑存在下，優(yōu)選地在堿金屬羧酸鹽(如乙酸鈉或乙酸鉀)存在下進(jìn)行。堿金屬羧酸鹽的量?jī)?yōu)選是每100重量份纖維素醚20到200重量份堿金屬羧酸鹽?；旌衔锿ǔＴ?0℃到110℃下、優(yōu)選在70℃到100℃下加熱足夠完成反應(yīng)的時(shí)間，典型地2到25小時(shí)，更典型地2到8小時(shí)。

在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，酯化步驟I包含以下步驟：(IA)將纖維素醚和第一量的堿金屬羧酸鹽溶解或分散在脂肪族羧酸中；(IB)在向步驟(IA)中獲得的混合物中添加脂肪族單羧酸酐或二羧酸酐或其組合之前、在此期間或在此之后，將所獲得的混合物加熱到60℃到110℃、優(yōu)選70℃到100℃的溫度，并且允許酯化反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行；以及(IC)在步驟(IB)中的酯化反應(yīng)完成之前，添加第二量的堿金屬羧酸鹽并且允許酯化反應(yīng)進(jìn)一步繼續(xù)進(jìn)行。針對(duì)酯化方法的此優(yōu)選實(shí)施例來(lái)說(shuō)優(yōu)選的纖維素醚、堿金屬羧酸鹽、脂肪族羧酸、脂肪族單羧酸酸酐和二羧酸酸酐是上文進(jìn)一步描述的那些。在步驟(IA)中，可以將纖維素醚先或堿金屬羧酸鹽先或兩者同時(shí)溶解或分散在脂肪族羧酸中。優(yōu)選地，在步驟(IA)中添加堿金屬羧酸鹽的總添加量的僅15％到35％，更優(yōu)選地僅20％到30％。在步驟(IB)中，允許酯化反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行足以部分完成反應(yīng)的時(shí)間，典型地長(zhǎng)達(dá)60分鐘，更典型地15到45分鐘。在步驟(IC)中，向反應(yīng)混合物中添加第二量的堿金屬羧酸鹽并且允許酯化反應(yīng)進(jìn)一步繼續(xù)進(jìn)行。優(yōu)選地，在步驟(IC)中添加堿金屬羧酸鹽的總添加量的65％到85％，更優(yōu)選地70％到80％。反應(yīng)混合物典型地在60℃到110℃下，優(yōu)選地在70℃到100℃下再保持足以完成反應(yīng)的時(shí)間，典型地為2到8小時(shí)，更典型地2到5小時(shí)。在本發(fā)明的包含步驟(IA)、(IB)和(IC)的優(yōu)選實(shí)施例中，在步驟(IA)和(IC)中添加的堿金屬羧酸鹽的總量?jī)?yōu)選地使得摩爾比[堿金屬羧酸鹽/纖維素醚的脫水葡萄糖單元]是[1.0/1.0]到[3.5/1.0]，更優(yōu)選地[1.1/1.0]到[3.0/1.0]，并且最優(yōu)選地[1.9/1.0]到[2.5/1.0]。

在步驟I中的酯化反應(yīng)完成之后，所得反應(yīng)產(chǎn)物混合物包含酯化纖維素醚、用作反應(yīng)介質(zhì)的脂肪族羧酸、典型地反應(yīng)催化劑(如堿金屬羧酸鹽)、典型地剩余量的一種或多種酯化劑和副產(chǎn)物(如脂肪族單羧酸和/或二羧酸)。所得反應(yīng)產(chǎn)物混合物一般包含3到60重量％的酯化纖維素醚、20到90重量％的脂肪族羧酸、5到50重量％的反應(yīng)催化劑(如堿金屬羧酸鹽)以及0.1到30重量％的次要組分，如未反應(yīng)的脂肪族單羧酸酸酐和/或二羧酸酸酐。

任選地在步驟II中稀釋在步驟I中獲得的反應(yīng)產(chǎn)物混合物。舉例來(lái)說(shuō)，通過(guò)用第一量的水驟冷反應(yīng)產(chǎn)物混合物實(shí)現(xiàn)一些稀釋并降低反應(yīng)產(chǎn)物混合物的粘度。然而，進(jìn)行所述驟冷時(shí)應(yīng)該不讓酯化纖維素醚從反應(yīng)產(chǎn)物混合物中沉淀下來(lái)?；蛘撸梢酝ㄟ^(guò)用有機(jī)溶劑稀釋反應(yīng)產(chǎn)物混合物來(lái)降低反應(yīng)產(chǎn)物混合物的粘度，有機(jī)溶劑例如用作反應(yīng)稀釋劑的脂肪族羧酸，如乙酸。在經(jīng)過(guò)任選地稀釋的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行過(guò)濾之前，可以任選地使它冷卻或通過(guò)其它手段使它冷卻。

在過(guò)濾步驟III中，反應(yīng)產(chǎn)物混合物的溫度通常應(yīng)該是20℃或更高，優(yōu)選地30℃或更高，更優(yōu)選地40℃或更高，并且最優(yōu)選地60℃或更高。如果反應(yīng)產(chǎn)物混合物尚未如上所述發(fā)生稀釋，那么在過(guò)濾步驟III中，反應(yīng)產(chǎn)物混合物的溫度通常應(yīng)該是30℃或更高。在過(guò)濾期間，反應(yīng)產(chǎn)物混合物的溫度一般最高110℃，優(yōu)選地最高100℃，并且更優(yōu)選地最高90℃。

執(zhí)行過(guò)濾步驟III的優(yōu)選過(guò)濾裝置是籃式粗濾器、濾筒或過(guò)濾外殼，這些過(guò)濾裝置具有過(guò)濾元件、過(guò)濾袋或?yàn)V筒，如標(biāo)準(zhǔn)布濾器、深層過(guò)濾器或折疊過(guò)濾器，包括氈濾器、由聚丙烯、聚酯、尼龍、棉花或類似物制成的超細(xì)纖維和單絲過(guò)濾器、或由以下制成的金屬或不銹鋼過(guò)濾器：穿孔板、帶孔板或化學(xué)蝕刻板、金屬絲篩網(wǎng)、燒結(jié)板、鋼絨或類似物，或具有適當(dāng)分離特性的散裝材料，如沙子、惰性礦物合成固體等。供應(yīng)這類過(guò)濾裝置的典型公司是德國(guó)蘭精科技公司(LENZING Technik GmbH)(例如，)、德國(guó)馬勒工業(yè)公司(MAHLE Industry GmbH)(例如，籃式張力過(guò)濾器、自動(dòng)過(guò)濾器)、德國(guó)富爾公司(FUHR GmbH)(例如，過(guò)濾器單元、自凈過(guò)濾器)或美國(guó)RusselFinex RUSSEL FINEX公司(例如，自凈過(guò)濾器，Russell Eco)。最優(yōu)選的是具有由穿孔板或化學(xué)蝕刻板或金屬絲篩網(wǎng)制成的不銹鋼過(guò)濾器的過(guò)濾器外殼。過(guò)濾步驟可以在環(huán)境壓力下進(jìn)行，但真空過(guò)濾或加壓過(guò)濾是優(yōu)選的。過(guò)濾裝置優(yōu)選具有5微米或更大、并且更優(yōu)選地10μm或更大開口的篩網(wǎng)。篩網(wǎng)的開口一般最大1000微米，優(yōu)選最大500μm，更優(yōu)選地最大300μm或200μm或150μm，最優(yōu)選最大100μm或90μm，并且對(duì)于一些應(yīng)用來(lái)說(shuō)，最大60μm或40μm或20μm。已發(fā)現(xiàn)，具有90微米開口的篩網(wǎng)提供極低含量的不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子和高過(guò)濾效率的優(yōu)化組合。過(guò)濾介質(zhì)可以在使用之后或在連續(xù)生產(chǎn)期間以不同方式清洗，如通過(guò)用溶劑或清潔劑沖洗，通過(guò)過(guò)濾下來(lái)的流體本身回洗或通過(guò)刮片、螺桿、活塞或類似物機(jī)械清洗。

在后續(xù)步驟IV中，通過(guò)使經(jīng)過(guò)過(guò)濾的反應(yīng)產(chǎn)物混合物與水接觸，從經(jīng)過(guò)過(guò)濾的反應(yīng)產(chǎn)物混合物中沉淀出酯化纖維素醚。沉淀步驟IV可以按已知方式進(jìn)行，例如通過(guò)使反應(yīng)產(chǎn)物混合物與大量水接觸，如第4,226,981號(hào)美國(guó)專利、國(guó)際專利申請(qǐng)WO2005/115330或歐洲專利申請(qǐng)EP 0 219 426中所述。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，反應(yīng)產(chǎn)物如國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/US13/030394(公開為WO2013/148154)中所述從反應(yīng)混合物中沉淀下來(lái)，產(chǎn)生粉末形式的酯化纖維素醚。

本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種組合物，它包含液體稀釋劑和一種或多種上述酯化纖維素醚。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“液體稀釋劑”意指在25℃和大氣壓下是液體的稀釋劑。稀釋劑優(yōu)選是有機(jī)液體稀釋劑或水和有機(jī)液體稀釋劑的混合物。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“有機(jī)液體稀釋劑”意指有機(jī)溶劑或兩種或更多種有機(jī)溶劑的混合物。優(yōu)選的有機(jī)液體稀釋劑是具有一個(gè)或多個(gè)雜原子(如氧、氮或鹵素，如氯)的極性有機(jī)溶劑。更優(yōu)選的有機(jī)液體稀釋劑是醇，例如多官能醇，如丙三醇，或優(yōu)選地為單官能醇，如甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇；醚，如四氫呋喃；酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；乙酸酯，如乙酸乙酯；鹵代烴，如二氯甲烷；或腈，如乙腈。最優(yōu)選地，液體稀釋劑是酮，如丙酮，或酮與另一種極性有機(jī)溶劑的混合物。

包含液體稀釋劑和一種或多種上述酯化纖維素醚的本發(fā)明組合物適用作活性成分的賦形劑體系，并且尤其適用作用于制備活性成分的賦形劑體系的中間物，活性成分如肥料、除草劑或殺蟲劑，或生物活性成分，如維生素、草藥和礦物補(bǔ)充劑以及藥物。因此，本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含一種或多種活性成分，最優(yōu)選一種或多種藥物。術(shù)語(yǔ)“藥物”是常規(guī)的，表示在向動(dòng)物、尤其人類投予時(shí)具有有利的預(yù)防和/或治療特性的化合物。優(yōu)選地，藥物是“低溶解度藥物”，意指藥物在生理學(xué)相關(guān)pH(例如，pH 1-8)下的水溶解度為約0.5mg/mL或更小。本發(fā)明在藥物的水溶解度降低時(shí)較為適用。因此，本發(fā)明的組合物優(yōu)選用于水溶解度小于0.1mg/mL或小于0.05mg/mL或小于0.02mg/mL或甚至小于0.01mg/mL的低溶解度藥物，其中水溶解度(mg/mL)是在任何生理學(xué)相關(guān)水溶液(例如pH值介于1與8之間的那些水溶液，包括USP模擬胃和腸緩沖液)中觀察到的最小值。為了得益于本發(fā)明，活性成分不一定是低溶解度活性成分，但低溶解度活性成分代表用于本發(fā)明的優(yōu)選類別。在所要使用環(huán)境中展現(xiàn)可觀水溶解度的活性成分的水溶解度可以高達(dá)1到2mg/mL，或甚至高達(dá)20到40mg/mL。適用的低溶解度藥物列于國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2005/115330,第17-22頁(yè)中。

以組合物的總重量計(jì)，本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含1到40重量％、更優(yōu)選2.5到30重量％、最優(yōu)選5到25重量％并且尤其是7到20％的至少一種如上文所述的酯化纖維素醚；40到99重量％、更優(yōu)選54.9到97.4重量％、最優(yōu)選65到94.5重量％并且尤其是70到92％的上文進(jìn)一步描述的液體稀釋劑；以及0到40％、優(yōu)選0.1到40％、最優(yōu)選0.5到25％并且尤其是1到15％的活性成分。

在本發(fā)明的一個(gè)方面中，包含至少一種如上所述的酯化纖維素醚、一種或多種活性成分和任選地一種或多種佐劑的組合物可以液體形式、例如以懸浮液、漿料、可噴霧組合物或糖漿形式使用。液體組合物適用于例如經(jīng)口、經(jīng)眼、局部、經(jīng)直腸或經(jīng)鼻施用。液體稀釋劑通常應(yīng)該是藥物學(xué)上可接受的，如乙醇或丙三醇，任選地如上所述與水混合。

在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明的液體組合物用于制造固體分散體，它包含至少一種活性成分(如上文進(jìn)一步描述的藥物)、至少一種如上所述的酯化纖維素醚以及任選地一種或多種佐劑。固體分散體通過(guò)從組合物中去除液體稀釋劑來(lái)制造。

從液體組合物中去除液體稀釋劑的一種方法是通過(guò)將液體組合物澆鑄成膜或膠囊或通過(guò)將液體組合物涂覆到固體載體上，固體載體又可以包含活性成分。優(yōu)選的固態(tài)分散體制造方法是通過(guò)噴霧干燥。術(shù)語(yǔ)“噴霧干燥”是指涉及使液體混合物破碎成小液滴(霧化)，并且在存在用于從液滴蒸發(fā)液體稀釋劑的強(qiáng)驅(qū)動(dòng)力的噴霧干燥設(shè)備中，從混合物中快速去除液體稀釋劑的方法。噴霧干燥方法和噴霧干燥設(shè)備通常描述在Perry的《化學(xué)工程手冊(cè)》(Chemical Engineers'Handbook),第20-54頁(yè)到第20-57頁(yè)(第六版，1984年)中。Marshall,“霧化和噴霧干燥(Atomization and Spray-Drying)”,50,《化學(xué)工程進(jìn)展專著系列2》(Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2),(1954)和Masters,《噴霧干燥手冊(cè)》(Spray Drying Handbook)(第四版,1985年)綜述了有關(guān)噴霧干燥方法和設(shè)備的更多細(xì)節(jié)。適用的噴霧干燥方法描述于國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2005/115330,第34頁(yè)第7行到第35頁(yè)第25行中。優(yōu)選的液體稀釋劑進(jìn)一步列出在上文中，尤其是酮，如丙酮，或酮與另一種極性有機(jī)溶劑的混合物。本發(fā)明的酯化纖維素醚的極低含量的不溶于丙酮的粒子和剩余量的不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子的小粒度使得本發(fā)明的酯化纖維素醚非常適合于通過(guò)噴霧干燥以上提到的組合物來(lái)制備活性成分于酯化纖維素醚中的固態(tài)分散體，以上提到的組合物包含至少一種酯化纖維素醚、液體稀釋劑以及至少一種活性成分。相比于包含已知的酯化纖維素醚的類似組合物的噴霧干燥，噴霧干燥裝置的堵塞可以顯著減少。

或者，本發(fā)明的固體分散體可以通過(guò)以下制備：i)摻合a)至少一種如上文所定義的酯化纖維素醚，b)一種或多種活性成分以及c)一種或多種任選的與組分a)和b)不同的添加劑，和ii)對(duì)摻合物進(jìn)行擠壓。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“擠壓”包括稱為射出模制、熔融澆鑄和壓縮模制的工藝。擠壓，優(yōu)選地熔融擠壓包含活性成分(如藥物)的組合物的技術(shù)是已知的，并且由Joerg Breitenbach,熔融擠壓：從方法到藥物傳遞技術(shù)(Melt extrusion:from process to drug delivery technology),《歐洲藥劑學(xué)和生物藥劑學(xué)雜志》(European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics)54(2002)107-117或歐洲專利申請(qǐng)EP 0 872 233描述。以上所提到的組分a)、b)以及任選的c)優(yōu)選地以粒子形式，更優(yōu)選地以粉末形式混合。組分a)、b)以及任選的c)可以在將摻合物饋入到用于擠壓的裝置之前預(yù)先混合。適用于擠壓的裝置，特別是適用的擠壓機(jī)在本領(lǐng)域中是已知的?；蛘?，在加熱步驟之前或在此期間，組分a)、b)以及任選的c)可以分別饋入到擠壓機(jī)中并且在裝置中摻合。擠壓后，可以容易地使擠出物成型、模制、短切、滾圓成珠粒、切割成股、壓片或以其它方式加工成所要實(shí)體形式。可以任選地冷卻擠出物以硬化并且研磨成粉末狀形式。

以酯化纖維素醚a(bǔ))和活性成分b)的總重量計(jì)，本發(fā)明的固體分散體優(yōu)選包含20到99.9％、更優(yōu)選地30到98％并且最優(yōu)選地60到95％的如上所述的酯化纖維素醚a(bǔ))，以及優(yōu)選地0.1到80％、更優(yōu)選地2到70％并且最優(yōu)選地5到40％的活性成分b)。以固體分散體的總重量計(jì)，酯化纖維素醚a(bǔ))與活性成分b)的組合量?jī)?yōu)選是至少70％，更優(yōu)選至少80％并且最優(yōu)選至少90％。剩余量(如果存在)是一種或多種佐劑c)，助劑c)與組分a)和b)不同并且在下文中更詳細(xì)地描述。固體分散體可以包含一種或多種酯化纖維素醚a(bǔ))、一種或多種活性成分b)以及任選地一種或多種佐劑c)，但是其總量通常在以上提到的范圍內(nèi)。

在至少一種酯化纖維素醚中包含至少一種活性成分的固體分散體形成后，可以使用若干加工操作來(lái)促進(jìn)將分散體并入到劑型中。這些加工操作包括干燥、造粒以及研磨。在固體分散體中包括任選的佐劑可能適用于將組合物配制成劑型。本發(fā)明的固體分散體可以呈各種形式，例如呈股、團(tuán)粒、顆粒、丸劑、片劑、囊片、微粒、膠囊或注射模制膠囊的填充物形式，或呈粉末、膜、糊狀物、乳霜、懸浮液或漿料形式。

以劑型的總重量計(jì)，劑型中活性成分的量一般是至少0.1％、優(yōu)選地至少1％、更優(yōu)選地至少3％、最優(yōu)選地至少5％并且一般最多70％、優(yōu)選地最多50％、更優(yōu)選地最多30％、最優(yōu)選地最多25％。

在本發(fā)明的另一個(gè)方面，包含液體稀釋劑和一種或多種上述酯化纖維素醚的本發(fā)明組合物可以用于包覆劑型，如片劑、顆粒、丸粒、囊片、糖錠、栓劑、陰道栓劑或可植入劑型以形成經(jīng)包覆組合物。如果本發(fā)明的組合物包含活性成分(如藥物)，那么可以實(shí)現(xiàn)藥物分層，即劑型和包衣可以包含用于不同最終用途和/或具有不同釋放動(dòng)力學(xué)的不同活性成分。

在本發(fā)明的另一個(gè)方面，包含液體稀釋劑和一種或多種上述酯化纖維素醚的本發(fā)明組合物可以用于在包含使液體組合物與浸漬銷接觸的步驟的方法中制造膠囊。

本發(fā)明的液體組合物和固體分散體可以進(jìn)一步包含任選的添加劑，如著色劑、顏料、遮光劑、風(fēng)味和口味改良劑、抗氧化劑以及其任何組合。任選的添加劑優(yōu)選地為藥物學(xué)上可接受的。一種或多種任選的佐劑的適用量和類型在本領(lǐng)域中通常是已知的，并且取決于本發(fā)明的液體組合物或固體分散體的既定最終用途。

以下實(shí)例僅用于說(shuō)明性目的并且并不打算限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)例

除非另外提到，否則所有份數(shù)和百分比都以重量計(jì)。在實(shí)例中，使用以下測(cè)試程序。

醚基和酯基的含量

酯化纖維素醚中醚基的含量以如關(guān)于“羥丙甲纖維素”,《美國(guó)藥典和國(guó)家處方集》,USP 35,第3467-3469頁(yè)中所述相同的方式測(cè)定。

用乙?；?-CO-CH₃)進(jìn)行的酯取代和用丁二?；?-CO-CH₂-CH₂-COOH)進(jìn)行的酯取代根據(jù)羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯,《美國(guó)藥典和國(guó)家處方集》,NF 29,第1548-1550頁(yè)確定。將酯取代的報(bào)告值針對(duì)揮發(fā)物進(jìn)行校正(如在上述HPMCAS專論中的章節(jié)“干燥失重”中所述確定)。

羥丙基甲基纖維素(HPMC)樣品的粘度

HPMC樣品的粘度按2.0重量％水溶液形式在20℃±0.1℃下測(cè)量。根據(jù)《美國(guó)藥典》(USP 35,“羥丙甲纖維素”,第3467-3469頁(yè))制備2.0重量％HPMC水溶液，接著根據(jù)DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)測(cè)量烏氏粘度。

羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)的粘度

如“羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯”,《美國(guó)藥典和國(guó)家處方集》,NF 29,第1548-1550頁(yè)中所述制備HPMC于0.43重量％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液，接著根據(jù)DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)在20℃下測(cè)量烏氏粘度。

測(cè)定不溶于丙酮的HPMCAS粒子的含量

通過(guò)向87.5g丙酮中添加12.5g干燥的HPMCAS，接著在21℃下在滾筒上滾動(dòng)混合物12小時(shí)，制備HPMCAS于丙酮中的12.5重量％溶液。將21.75g此溶液轉(zhuǎn)移到已稱重的小瓶(容積58mL)中并且用Biofuge Stratos在9124rpm(9400×g)下離心30分鐘，同時(shí)冷卻以避免混合物由于離心而變熱。離心后獲得澄清液相和固體部分。然后通過(guò)注射器仔細(xì)地去除液相。

為了去除剩余量的丙酮和完全溶解在其中的HPMCAS，向小瓶中添加20mL丙酮并且仔細(xì)地與固體混合。再用15mL丙酮凈化抹刀以確保沒(méi)有不溶性粒子還附著在抹刀上。然后再次在冷卻的同時(shí)在9124rpm(9400×g)下離心混合物30分鐘。之后通過(guò)注射器仔細(xì)地去除液相。通過(guò)將敞口小瓶在50℃下在干燥腔室中放12小時(shí)，從剩余的固相中蒸發(fā)掉丙酮。然后把小瓶放在除濕器中，在21℃下停留45分鐘。不溶于丙酮的粒子的量(按克計(jì))是含有不溶于丙酮的粒子的小瓶的重量與空的小瓶重量之間的差值。

在本發(fā)明的實(shí)例中，按12.5重量份酯化纖維素醚和87.5重量份丙酮的混合物測(cè)量不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子的重量百分比。當(dāng)按酯化纖維素醚于丙酮中的10重量％溶液(即，10重量份酯化纖維素醚和90重量份丙酮的混合物)測(cè)量不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子的重量百分比時(shí)，獲得基本上相同的結(jié)果。兩種不同濃度的溶液中不溶于丙酮的含量之間的差異小于5％。舉例來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的第一HPMCAS：a)在12.5重量份HPMCAS和87.5重量份丙酮的混合物中具有0.35％的不溶于丙酮的含量；并且b)在10.0重量份HPMCAS和90.0重量份丙酮的混合物中具有0.34％的不溶于丙酮的含量。本發(fā)明的第二HPMCAS：a)在12.5重量份HPMCAS和87.5重量份丙酮的混合物中具有0.37％的不溶于丙酮的含量；并且b)在10.0重量份HPMCAS和90.0重量份丙酮的混合物中具有0.36％的不溶于丙酮的含量。

測(cè)定不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子的粒度

通過(guò)具有通用液體模塊(ULM2)和偏光強(qiáng)度差示散射(PIDS)模塊的激光衍射粒度分析儀Beckman Coulter LS13320MW測(cè)定15重量％丙酮溶液中不溶于丙酮的粒子的粒度。通過(guò)在21℃下攪拌2天獲得15重量％的酯化纖維素醚丙酮溶液。

濁度測(cè)定

通過(guò)混合羥烷基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯與丙酮并且在室溫下攪拌混合物24小時(shí)制備本發(fā)明的1.5重量％羥烷基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯丙酮溶液。用濁度計(jì)2100AN(鎢燈,德國(guó)目錄號(hào)47089-00)(美國(guó)科羅拉多洛弗蘭德的哈希公司(Hach Company,Loveland,Colorado,USA))分析濁度。濁度是散射光通過(guò)樣品室(直徑：24mm)的分析并且根據(jù)USEPA方法180.1以NTU(散射濁度單位)計(jì)。對(duì)<0.1NTU到7500NTU范圍內(nèi)的福爾馬肼(formazin)標(biāo)準(zhǔn)(StablCal^TM，目錄號(hào)2659505)進(jìn)行分析。使用USEPA方法180.1濾波器模塊(目錄號(hào)3031200)。實(shí)例中給出的結(jié)果是10次測(cè)量的平均值。

測(cè)定M_w和M_n

除非另外說(shuō)明，否則Mw和Mn根據(jù)《藥物和生物醫(yī)學(xué)分析雜志》,56(2011)743-747測(cè)量。通過(guò)混合40體積份乙腈和60體積份含有50mM NaH₂PO₄和0.1M NaNO₃的水性緩沖液的混合物制備流動(dòng)相。將流動(dòng)相調(diào)整到pH 8.0。通過(guò)0.45μm孔徑的針筒過(guò)濾器將纖維素醚酯溶液過(guò)濾到HPLC小瓶中。

更具體來(lái)說(shuō)，所用化學(xué)品和溶劑是：

聚氧化乙烯標(biāo)準(zhǔn)材料(簡(jiǎn)稱為PEOX 20K和PEOX 30K)，購(gòu)自加利福尼亞州帕洛阿爾托的安捷倫技術(shù)公司(Agilent Technologies,Inc.Palo Alto,CA)，目錄號(hào)PL2083-1005和PL2083-2005。

乙腈(HPLC級(jí)，≥99.9％，CHROMASOL plus)，目錄號(hào)34998；氫氧化鈉(半導(dǎo)體級(jí)，99.99％，以痕量金屬計(jì))，目錄號(hào)306576；水(HPLC級(jí)，CHROMASOLV Plus)，目錄號(hào)34877；以及硝酸鈉(99.995％，以痕量金屬計(jì))，目錄號(hào)229938，購(gòu)自瑞士西格瑪-奧德里奇公司(Sigma-Aldrich,Switzerland)。

磷酸二氫鈉(≥99.999％，TraceSelect)，目錄號(hào)71492，購(gòu)自瑞士福魯卡公司(FLUKA,Switzerland)。

PEOX20K的5mg/mL標(biāo)準(zhǔn)化溶液、PEOX30K的2mg/mL標(biāo)準(zhǔn)溶液和HPMCAS的2mg/mL樣品溶液，通過(guò)向小瓶中添加所稱重量的量的聚合物并用所量體積的流動(dòng)相溶解來(lái)制備。所有溶液都在室溫下在使用涂有PTFE的磁力攪拌棒攪拌下在加蓋小瓶中溶解24小時(shí)。

標(biāo)準(zhǔn)化溶液(PEOX 20k，單一制劑，N)和標(biāo)準(zhǔn)溶液(PEOX30K，雙制劑，S1和S2)，通過(guò)沃特曼(Whatman)的0.02μm孔徑和25mm直徑的針筒過(guò)濾器(Whatman Anatop 25，目錄號(hào)6809-2002)過(guò)濾到HPLC小瓶中。

測(cè)試樣品溶液(HPMCAS，一式兩份地制備，T1、T2)和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)(HPMCAS，單一制劑，LS)，通過(guò)0.45μm孔徑的針筒過(guò)濾器(尼龍，例如Acrodisc 13mm VWR，目錄號(hào)514-4010)過(guò)濾到HPLC小瓶中。

色譜條件和運(yùn)行工序如Chen,R.等人；《藥物和生物醫(yī)學(xué)分析雜志》,56(2011)743-748所述進(jìn)行。SEC-MALLS儀器裝備包括：HP1100HPLC系統(tǒng)，來(lái)自加利福尼亞州帕洛阿爾托的安捷倫技術(shù)公司；DAWN Heleos II 18角度激光散射檢測(cè)器和OPTILAB rex折射率檢測(cè)器，兩者都來(lái)自加利福尼亞州圣巴巴拉市的懷亞特技術(shù)公司(Wyatt Technologies,Inc.Santa Barbara,CA)。分析型尺寸排阻管柱( GMPWXL，300×7.8mm)購(gòu)自東曹生命科學(xué)(Tosoh Bioscience)。OPTILAB和DAWN都在35℃下操作。分析型SEC管柱在室溫(24±5℃)下操作。流動(dòng)相是40體積份乙腈和60體積份含有50mM NaH₂PO₄和0.1M NaNO₃的水性緩沖液的混合物，如下制備：

水性緩沖液：在潔凈的2L玻璃瓶中，在攪拌下將7.20g磷酸二氫鈉和10.2g硝酸鈉添加到1.2L純化水中直到溶解為止。

流動(dòng)相：將800mL乙腈添加到1.2L如上制備的水性緩沖液中，并攪拌直到獲得良好混合物并且溫度平衡到環(huán)境溫度為止。

用10M NaOH將流動(dòng)相的pH調(diào)整到8.0，并通過(guò)0.2m尼龍膜過(guò)濾器過(guò)濾。流速是0.5mL/min，并進(jìn)行在線脫氣。注射體積是100μL并且分析時(shí)間是35分鐘。

收集MALLS數(shù)據(jù)，并且使用對(duì)于HPMCAS而言0.120mL/g的dn/dc值(折射率增量)用Wyatt ASTRA軟件(5.3.4.20版)處理。在分子量計(jì)算中不使用第1-4、17和18號(hào)檢測(cè)器的光散射信號(hào)。代表性色譜操作順序給出如下：B、N、LS、S1(5×)、S2、T1(2×)、T2(2×)、T3(2×)、T4(2×)、S2、T5(2×)等、S2、LS、W，其中B表示空白注射流動(dòng)相，N1表示標(biāo)準(zhǔn)化溶液；LS表示實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)HPMCAS；S1和S2分別表示標(biāo)準(zhǔn)溶液1和2；T1、T2、T3、T4和T5表示測(cè)試樣品溶液并且W表示注射水。(2×)和(5×)表示同一個(gè)溶液的注射次數(shù)。

OPTILAB和DAWN根據(jù)制造商推薦的程序和頻率定期校準(zhǔn)。對(duì)于每個(gè)運(yùn)行工序，注射100μL 5mg/mL聚氧化乙烯標(biāo)準(zhǔn)(PEOX20K)來(lái)相對(duì)于90°檢測(cè)器標(biāo)準(zhǔn)化所有角度光散射檢測(cè)器。

使用此單分散聚合物標(biāo)準(zhǔn)也能夠確定OPTILAB與DAWN之間的體積延遲，從而使得光散射信號(hào)與折射率信號(hào)正確對(duì)準(zhǔn)。這對(duì)于計(jì)算每個(gè)數(shù)據(jù)片的重量平均分子量(Mw)是必需的。

根據(jù)比較實(shí)例A制造HPMCAS

使用下表1中列出的量的冰乙酸、乙酸酐、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、丁二酸酐和乙酸鈉(不含水)制造HPMCAS。HPMC具有如下表2中所列的甲氧基和羥基丙氧基取代，并且根據(jù)ASTM D2363-79(2006年再次批準(zhǔn))以2％水溶液形式在20℃下測(cè)量，粘度為約3mPa·s。HPMC可以Methocel E3LV優(yōu)質(zhì)纖維素醚購(gòu)自陶氏化學(xué)公司(Dow Chemical Company)。

將HPMC(不含水)與添加到反應(yīng)器中的乙酸鈉(不含水)的總量的25％一起在85℃下在反應(yīng)器中預(yù)溶解于乙酸中。然后在攪拌下，向反應(yīng)器中添加丁二酸酐和乙酸酐。30分鐘反應(yīng)時(shí)間后，向反應(yīng)器中添加總量的剩余75％的乙酸鈉(不含水)。使反應(yīng)混合物再反應(yīng)180分鐘。反應(yīng)混合物的溫度是85℃。

酯化后，在攪拌下向反應(yīng)器中添加0.28L溫度為23℃的水，不沉淀出HPMCAS。從反應(yīng)器中移出621g反應(yīng)產(chǎn)物混合物用于根據(jù)實(shí)例1制造HPMCAS。然后在攪拌下將1.2L水添加到反應(yīng)器中以沉淀HPMCAS。從反應(yīng)器中移出沉淀下來(lái)的產(chǎn)物，并通過(guò)使用在5200rpm下運(yùn)行的Ultra-Turrax攪拌器S50-G45施加高剪切混合，用8.5L水洗滌。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物并在55℃下干燥過(guò)夜。

根據(jù)實(shí)例1制造HPMCAS

621g比較實(shí)例A的所轉(zhuǎn)移的反應(yīng)產(chǎn)物混合物在移出之后直接用2L冰乙酸稀釋并冷卻到23℃。圖1A表示過(guò)濾前的經(jīng)過(guò)稀釋的反應(yīng)產(chǎn)物混合物的照片。使經(jīng)過(guò)稀釋的反應(yīng)產(chǎn)物混合物通過(guò)具有10到16微米開口的G4玻璃濾網(wǎng)對(duì)它進(jìn)行過(guò)濾。圖1B表示過(guò)濾后的經(jīng)過(guò)稀釋的反應(yīng)產(chǎn)物混合物的照片。

過(guò)濾后，在攪拌下向反應(yīng)器中添加8L溫度為23℃的水以沉淀HPMCAS。通過(guò)使用在5200rpm下運(yùn)行的Ultra-Turrax攪拌器S50-G45施加高剪切混合，用12L水洗滌沉淀下來(lái)的產(chǎn)物。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物并在55℃下干燥過(guò)夜。

根據(jù)比較實(shí)例B制造HPMCAS

在充分?jǐn)嚢柘?，將下?中列出的量的冰乙酸、乙酸酐和丁二酸酐引入到反應(yīng)容器中。然后在攪動(dòng)下在55℃下加熱混合物直到丁二酸酐溶解為止。然后引入表1中所列的量的乙酸鈉(不含水)和與比較實(shí)例A中相同的HPMC。使反應(yīng)混合物在85℃下反應(yīng)180分鐘。

酯化后，在攪拌下向反應(yīng)器中添加0.28L溫度為23℃的水，不沉淀出HPMCAS。從反應(yīng)器中移出607g反應(yīng)產(chǎn)物混合物用于根據(jù)實(shí)例2制造HPMCAS。然后在攪拌下將1.2L水添加到反應(yīng)器中以沉淀HPMCAS。從反應(yīng)器中移出沉淀下來(lái)的產(chǎn)物，并且通過(guò)使用在5200rpm下運(yùn)行的Ultra-Turrax攪拌器S50-G45攪拌器施加高剪切混合，用10.5L水洗滌。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物并在55℃下干燥過(guò)夜。

根據(jù)實(shí)例2制造HPMCAS

607g比較實(shí)例B的所轉(zhuǎn)移的反應(yīng)產(chǎn)物混合物在移出之后直接用2L冰乙酸稀釋并冷卻到23℃。使經(jīng)過(guò)稀釋的反應(yīng)產(chǎn)物混合物通過(guò)具有10到16微米開口的G4玻璃過(guò)濾器對(duì)它進(jìn)行過(guò)濾。

過(guò)濾后，在攪拌下向反應(yīng)器中添加8L溫度為23℃的水以沉淀HPMCAS。通過(guò)使用在5200rpm下運(yùn)行的Ultra-Turrax攪拌器S50-G45施加高剪切混合，用8L水洗滌沉淀下來(lái)的產(chǎn)物。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物并在55℃下干燥過(guò)夜。

根據(jù)比較實(shí)例C和D(對(duì)應(yīng)于2014年2月20日提交的第61/942371號(hào)同在申請(qǐng)中美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的實(shí)例1和2)制造HPMCAS

使用下表1中列出的量的冰乙酸、乙酸酐、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、丁二酸酐和乙酸鈉(不含水)制造HPMCAS。HPMC具有如下表2中所列的甲氧基和羥基丙氧基取代，并且根據(jù)ASTM D2363-79(2006年再次批準(zhǔn))以2％水溶液形式在20℃下測(cè)量，粘度為約3mPa·s。HPMC可以Methocel E3LV優(yōu)質(zhì)纖維素醚購(gòu)自陶氏化學(xué)公司。

將230g HPMC(不含水)與50g乙酸鈉(不含水)一起在85℃下預(yù)溶解在170g乙酸中。然后，在攪拌下向反應(yīng)器中添加38.9g丁二酸酐和170g乙酸酐。30分鐘反應(yīng)時(shí)間后，向反應(yīng)器中添加150g乙酸鈉(不含水)。在比較實(shí)例C中，使反應(yīng)混合物再反應(yīng)120分鐘；在比較實(shí)例D中，使反應(yīng)混合物再反應(yīng)180分鐘。

酯化后，在比較實(shí)例C和D中的每一個(gè)中，在攪拌下向反應(yīng)器中添加2.3L水以沉淀HPMCAS。從反應(yīng)器中移出沉淀下來(lái)的產(chǎn)物，并且通過(guò)使用在5200rpm下運(yùn)行的Ultra-Turrax攪拌器S50-G45施加高剪切混合，用14-19L水洗滌。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物并在50℃下干燥過(guò)夜。

根據(jù)比較實(shí)例E和F制造HPMCAS

比較實(shí)例E和F對(duì)應(yīng)于國(guó)際專利申請(qǐng)WO2014/031422的實(shí)例3和4。比較實(shí)例E和F(國(guó)際專利申請(qǐng)WO2014/031422的實(shí)例3和4)的重量平均分子量M_w類似于本發(fā)明的實(shí)例1和2的HPMCAS的重量平均分子量M_w，并且1.5重量％丙酮溶液的濁度低。比較實(shí)例E和F說(shuō)明，在10重量％酯化纖維素醚和90重量％丙酮的混合物中，丙酮溶液的低濁度與不溶于丙酮的HPMCAS的低含量不相關(guān)。

通過(guò)在充分?jǐn)嚢柘聦⑾卤?中所列量的冰乙酸、乙酸酐、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、丁二酸酐和乙酸鈉(不含水)引入到反應(yīng)容器中，產(chǎn)生比較實(shí)例E和F。使用與實(shí)例1中相同的HPMC。在85℃下在攪動(dòng)下加熱混合物3小時(shí)以實(shí)現(xiàn)酯化。在攪拌下將1.8L水添加到反應(yīng)器中以沉淀HPMCAS。從反應(yīng)器中移出沉淀下來(lái)的產(chǎn)物，并通過(guò)使用在5200rpm下運(yùn)行的Ultra-Turrax攪拌器S50-G45施加高剪切混合，用16L水洗滌。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物并在50℃下干燥。然后通過(guò)反復(fù)地使用Ultra-Turrax攪拌器S50-G45用過(guò)量水漿化產(chǎn)物并通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物，充分洗滌產(chǎn)物。再次在50℃下干燥洗滌后的產(chǎn)物。

比較實(shí)例G到I

如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2011/159626第1頁(yè)和第2頁(yè)中所披露，HPMCAS目前可購(gòu)自信越化學(xué)公司(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)(日本東京(Tokyo,Japan))，已知其商標(biāo)名為“AQOAT”。信越公司制造了三種級(jí)別的AQOAT聚合物，它們具有取代基水平的不同組合，用于在各種pH水平下提供腸保護(hù)：AS-L、AS-M和AS-H，通常后面跟著標(biāo)記“F”(代表精細(xì))或“G”，如AS-LF或AS-LG。其銷售說(shuō)明如下所列。

WO 2011/159626中所列的AQOAT聚合物的特性

市售材料的樣品如上文進(jìn)一步描述來(lái)分析。

根據(jù)實(shí)例1到2和比較實(shí)例A到I制造的HPMCAS的性質(zhì)列在下表2和表3中。

下表2和表3中的縮寫具有以下含義：

DS_M＝DS(甲氧基)：甲氧基的取代度；

MS_HP＝MS(羥基丙氧基)：羥基丙氧基的摩爾取代度；

DOS_Ac：乙?；娜〈?；

DOS_s：丁二?；娜〈取?/p>

下表3中的結(jié)果說(shuō)明，本發(fā)明的酯化纖維素醚具有以下組合：a)極低含量的不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子和b)不溶于丙酮的酯化纖維素醚粒子的小粒度。這一點(diǎn)是很多需要高質(zhì)量酯化纖維素醚的應(yīng)用所極度渴求的，所述應(yīng)用如噴霧干燥藥物和酯化纖維素醚的溶液。

表1

*按干燥形式計(jì)算

表2

表3

¹⁾在12.5重量％酯化纖維素醚和87.5重量％丙酮的混合物中在21℃下。