一種頭孢替唑鈉藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種頭孢替唑鈉藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢替唑鈉 （Ceftezole Sodium，CAS 41136-22-5)，化學(xué)名：（6R，7R)-3-[(l，3， 4-噻二唑-2-基）硫代甲基]-8-氧代-7-[2- (1H-四唑-1-基）乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮 雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-稀-2甲酸鈉，是由日本藤澤制藥（Fujisawa Pharmaceutical)開發(fā) 的第一代頭孢類抗生素。頭孢替唑鈉對肺炎克雷伯桿菌、變形桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎 鏈球菌、化膿性鏈球菌等常見革蘭氏陰性菌和/或革蘭氏陽性菌具有抗菌活性，臨床多用 于敏感菌感染引起的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等部位的疾病。
[0003] 市售的頭孢替唑鈉多為無菌粉針劑，且不含有藥物輔料。頭孢替唑鈉穩(wěn)定性相對 較差，在溶解時易出現(xiàn)渾濁，可以加溫澄清后使用。有文獻(xiàn)報道可以通過加入少量起穩(wěn)定作 用的輔料可以提高頭孢替唑鈉穩(wěn)定性及溶解速度，以解決頭孢替唑鈉無菌粉針劑穩(wěn)定性及 復(fù)溶性不佳的技術(shù)問題，常用的輔料為藥用無機或有機堿。
[0004] 中國專利CN102872021A公開了一種含頭孢替唑鈉的藥物組合物，通過加入助溶 劑碳酸鈉已解決穩(wěn)定性及復(fù)溶性的技術(shù)問題，但是產(chǎn)品在溶解時有氣泡產(chǎn)生，影響注射劑 的配制。
[0005] 中國專利CN102824309A公開了 一種注射用頭孢替唑鈉粉針，通過加入質(zhì)量比 1%~2%的L-賴氨酸，以達(dá)到穩(wěn)定作用，但由于原輔料用量比例懸殊，通常需要長時間混 合才能達(dá)到均勻混合狀態(tài)，另外，所得混粉在后續(xù)運輸、分裝過程中也易出現(xiàn)因振蕩使得 原、輔料重新分布而導(dǎo)致不均勻的現(xiàn)象，影響穩(wěn)定效果。
[0006] 可以看出，制備得到均勻、穩(wěn)定、復(fù)溶性好且粉體混合穩(wěn)定性高的頭孢替唑鈉藥物 組合物仍是現(xiàn)有技術(shù)沒有解決的技術(shù)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種頭孢替唑鈉藥物組合物，該藥 物組合物為無菌粉針，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有穩(wěn)定性高、復(fù)溶性好、混和均勻度高等優(yōu)勢，更 重要的是該藥物組合物粉體混合穩(wěn)定性高，即在振蕩實驗后依然可以保持較高的混合均勻 度。
[0008] 本發(fā)明的上述有益效果通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)：
[0009] -種頭孢替唑鈉藥物組合物，包括頭孢替唑鈉和穩(wěn)定性輔料，所述頭孢替唑鈉與 穩(wěn)定性輔料的質(zhì)量比為1〇〇: 1~2,所述穩(wěn)定性輔料為L-精氨酸、L-賴氨酸或二者以任意 比例混合所得的混合物，其特征在于，所述頭孢替唑鈉的粒徑范圍為186-267 μ m，所述穩(wěn)定 性輔料的粒徑（D90)為25-55 μ m。
[0010] 本發(fā)明所述頭孢替唑鈉優(yōu)選中國專利CN104804018A報道的I晶型一水合物，即 X-射線粉末衍射譜圖中在 2Θ 在 4.72°、12.6°、16.7°、18.6°、20.7°、23.3° 和 30.2° 處有衍射峰，具體的譜圖如該中國專利中圖1和本專利附圖1所示。
[0011] 本發(fā)明所述頭孢替唑鈉優(yōu)選含水量在2~4%之間，所述穩(wěn)定性輔料優(yōu)選含水量 在2%以下。
[0012] 粉針劑的制備中，常用的穩(wěn)定性輔料可以為碳酸氫鈉、碳酸鈉、L-精氨酸、L-賴氨 酸等，由于碳酸氫鈉和碳酸鈉在溶解時會產(chǎn)生二氧化碳，易造成瓶內(nèi)壓過高，且溶解存在少 量放熱，不適用于頭孢替唑鈉；而L-精氨酸、L-賴氨酸性質(zhì)穩(wěn)定，溶解迅速且穩(wěn)定作用好， 在處方中使用較少量即可實現(xiàn)穩(wěn)定效果，且在產(chǎn)品溶解過程中不產(chǎn)生氣體，幾無放熱，因此 本發(fā)明選用L-精氨酸、L-賴氨酸或二者以任意比例混合所得的混合物為穩(wěn)定性輔料。所 述頭孢替唑鈉與穩(wěn)定性輔料的質(zhì)量比為100 :1~2 ;優(yōu)選的，所述頭孢替唑鈉與穩(wěn)定性輔料 的質(zhì)量比為100 :1. 5。
[0013] 采用粒徑在特定范圍內(nèi)的頭孢替唑鈉和穩(wěn)定性輔料是實現(xiàn)本發(fā)明有益效果的關(guān) 鍵。由于本發(fā)明所述穩(wěn)定性輔料的用量很少，僅為有效成分頭孢替唑鈉質(zhì)量百分?jǐn)?shù)的1%~ 2 %，通常采用等量遞加法混合，但采用等量遞加法涉及多次混合，工序繁雜，本發(fā)明采用常 規(guī)的混合方法即可實現(xiàn)均勻混合。
[0014] -般情況下，技術(shù)人員認(rèn)為各成分粒徑相差過大不利于產(chǎn)品的均勻混合，現(xiàn)有技 術(shù)中的混合原理在于使兩種待混物料的粒徑接近，從而達(dá)到均勻混合的效果，然而這種方 法并不適合頭孢替唑鈉與穩(wěn)定性輔料的混合。通過實驗，發(fā)現(xiàn)當(dāng)頭孢替唑鈉粒徑范圍與穩(wěn) 定性輔料粒徑（D90)的比值，即粒徑比約為3~10時，兩種粒子同樣可以可達(dá)到均勻混合 的效果，尤其在粒徑比約為5~8時，混合效果最佳。
[0015] 但僅僅混合均勻并不能滿足需要，事實上藥物組合物在儲運分裝過程中經(jīng)常因為 粉體穩(wěn)定性不佳，而在儲運過程中因振蕩行為使所得藥物組合物發(fā)生分層，從而使產(chǎn)品均 勻度發(fā)生改變。進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)，采用前述粒徑比例較大粒徑的頭孢替唑鈉和穩(wěn)定性輔料 盡管可以獲得較好的混合效果，但是所得粉體的混合穩(wěn)定性不理想，即在模擬儲運分裝過 程的振蕩實驗中會使粉體混合均勻性發(fā)生較大變化，從而使得穩(wěn)定性輔料分布不均而影響 其穩(wěn)定效果，另外大粒徑藥物組合物的溶解速率較慢，不利于臨床使用；而粒徑過小則使得 藥物組合物流動性不好，易于發(fā)生聚集和粘附，不利于分裝。通過實驗出人意料的發(fā)現(xiàn)：當(dāng) 頭孢替唑鈉粒徑范圍為186~267 μ m，穩(wěn)定性輔料粒徑（D90)為25~55 μ m時，兩種粉體 可以均勻混合，且所得藥物組合物具有較好的均勻度和較高的粉體穩(wěn)定性，分裝過程中裝 量差異小，產(chǎn)品溶解速率快，溶液澄清度好；優(yōu)選的，頭孢替唑鈉粒徑為210~267 μ m，穩(wěn)定 性輔料粒徑（D90)為30~40 μ m。
[0016] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備本發(fā)明所述頭孢替唑鈉藥物組合物的方法， 該方法有利于在相對較短的時間內(nèi)制備得到，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0017] 所述方法包含如下制備步驟：
[0018] 1)將頭孢替唑鈉和穩(wěn)定性輔料分別粉碎，預(yù)處理后得到所述粒徑范圍內(nèi)的頭孢替 唑鈉和所述粒徑（D90)的穩(wěn)定性輔料；
[0019] 2)稱取步驟1)所得的頭孢替唑鈉加入V型混合筒中，后稱取處方量步驟1)所得 的穩(wěn)定性輔料加入V型混合筒中，混合至均勻得到頭孢替唑鈉藥物組合物。
[0020] 所述粒徑范圍的頭孢替唑鈉通過粉碎后使用不同孔徑的篩篩分得到，具體為：將 產(chǎn)品用粉碎機粉碎后通過對應(yīng)目數(shù)的大孔徑篩，篩除大于粒徑范圍的顆粒；再將所得產(chǎn)品 置于對應(yīng)目數(shù)的小孔徑篩上篩除小于粒徑范圍的顆粒，即得對應(yīng)粒徑范圍內(nèi)的顆粒。所述 粒徑對應(yīng)不同目數(shù)的篩，如186 μ m對應(yīng)80目篩，267 μ m對應(yīng)65目篩，210 μ m對應(yīng)75目篩。
[0021] 所述粒徑（D90)的穩(wěn)定性輔料采用氣流粉碎機粉碎得到，通過控制粉碎時間、風(fēng) 速等參數(shù)控制所得顆粒粒徑（D90);如有需要，可以采用特定孔徑的篩篩分后得到。
[0022] 所述頭孢替唑鈉藥物組合物優(yōu)選使用V型混合筒混合制備，通過剪切、對流或擴 散作用將兩種顆粒移位，實現(xiàn)兩種顆?？臻g位置的均勻交錯從而將兩種顆?；旌暇鶆颍?加入順序為先將頭孢替唑鈉加入V型混合筒中，加入穩(wěn)定性輔料后混合至均勻。
[0023] 頭孢替唑鈉的加入方法不影響混合效果，具體的，可以分批加入V型混合筒中，也 可以一次性加入V型混合筒中。由于粉針劑為混合均勻后直接定量分裝后既得到，故混合 后得到的組合物與分裝后產(chǎn)品的均勻度具有較高一致性，均可以采用藥典附錄X E中含量 均勻度測試法進(jìn)行混合均勻度測試。具體為：隨機抽取10份相當(dāng)于頭孢替唑鈉 lg的藥物 組合物，測定其中頭孢替唑鈉的含量，并計算A+l. 8S的數(shù)值，當(dāng)A+l. 8S〈15時混合均勻度視 為合格;A+l. 8S數(shù)值越小，混合均勻度越高。所得藥物組合物采用振蕩法測試抗分層能力， 具體方法為：稱取l〇〇g所得組合物放入搖床中，以l〇〇rpm頻率振蕩24小時，采用前述相同 的方法隨機抽取10份相當(dāng)于頭孢替唑鈉 lg的組合物，測定其中頭孢替唑鈉的含量，按照前 述方法計算A+l. 8S的數(shù)值，A+l. 8S數(shù)值前后相差越小，則說明抗分層能力越強。
[0024] 所述頭孢替唑鈉藥物組合物可以進(jìn)行進(jìn)一步分裝，分裝的規(guī)格包括但不限于： 0. 25g、0. 5g、lg，所述容器包括但不限于西林瓶，并經(jīng)乳蓋、檢驗合格、