專利名稱：一種頭孢替唑鈉的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法，特別涉及一種抗菌藥物頭孢替唑鈉的新的制備方法。
背景技術：
頭孢替唑鈉，英文名稱Ceftezole Sodium化學名稱(6R，7R)-3-〔〔(1，3，4-噻唑-2-基)硫〕甲基〕_7_〔(1H-四唑基) 乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。結構式為
權利要求
1.一種頭孢替唑鈉的制備方法，該方法經(jīng)過以下步驟 步驟1，TZT的合成去甲噻二唑和7-ACA反應得到TZT，步驟2，酸酐的合成四氮唑乙酸和特戊酰氯反應得到酸酐，步驟3，頭孢替唑的合成TZT和酸酐反應得到頭孢替唑，步驟4，頭孢替唑鈉的合成頭孢替唑和鈉鹽反應得到頭孢替唑鈉。
2.根據(jù)權利要求1的制備方法，該方法經(jīng)過以下步驟 步驟1，頭孢替唑三位中間體TZT的合成向反應釜內(nèi)加乙腈，三氟化硼乙腈絡合物，攪拌條件下加入去甲噻二唑，7-ACA，于 400C 士5°C反應60分鐘，將水加入到縮合液中，攪拌60分鐘，滴加Na2CO3溶液至pH= 3. 5， 抽濾，洗滌干燥得II， 步驟2，酸酐制備向反應釜中加入二氯甲烷，加入四氮唑乙酸，用液氮冷卻到-10°C，攪拌狀態(tài)下在10 分鐘內(nèi)滴加三乙胺，攪拌至四氮唑乙酸全部溶解，降溫到-35士5°C，加入吡啶和特戊酰氯， 在-20士2°C溫度下反應50分鐘，然后降溫至_30°C備用； 步驟3，頭孢替唑酸合成向酸酐反應釜中加入二氯甲烷，攪拌狀態(tài)下加入II，然后在20-30分鐘滴加三乙胺， 在-20士2°C反應90分鐘，攪拌下將水加入反應釜中，保持罐內(nèi)溫度25士2°C，攪拌15分鐘， 靜止15分鐘，分層，水相加活性碳，攪拌脫色30分鐘，過濾進入反應釜中，用鹽酸調pH = 2. 0士0. 2，降溫至10士2°C，用水和乙醇洗滌，分離得頭孢替唑酸； 步驟4，頭孢替唑鈉合成向反應釜內(nèi)加入水，將頭孢替唑加到反應釜內(nèi)，保持溫度在25士2°C，滴加醋酸鈉溶液， 控制PH值在5. 9士0. 2之間，使溶液澄清，加入亞硫酸氫鈉和EDTA，攪拌30分鐘，滴加無水乙醇，溫度保持在10士2°C，滴加時間控制在150分鐘，過濾干燥，得白色晶體。
3.根據(jù)權利要求2的制備方法，該方法經(jīng)過以下步驟 步驟1，頭孢替唑三位中間體TZT的合成向反應釜內(nèi)加乙腈600ml，三氟化硼乙腈絡合物680g，攪拌條件下加入去甲噻二唑 80g，7-ACA170g，于40°C 士5°C反應60分鐘，測7-ACA殘留小于1. 0%，將1000ml水加入到縮合液中，攪拌60分鐘，滴加Na2CO3溶液至pH = 3. 5，抽濾，洗滌干燥得II，純度大于98. 5%， 收率104% ；步驟2，酸酐制備向反應釜中加入二氯甲烷500ml，加入四氮唑乙酸78. 5g，用液氮冷卻到-10°C，攪拌狀態(tài)下在10分鐘內(nèi)滴加三乙胺120ml，攪拌至四氮唑乙酸全部溶解，降溫到-35 士 5°C，加入吡啶5. 4ml和特戊酰氯71. 5ml，在-20士2°C溫度下反應50分鐘，然后降溫至_30°C備用； 步驟3，頭孢替唑酸合成向酸酐反應釜中加入二氯甲烷2000ml，攪拌狀態(tài)下加入II 174g，然后在20-30分鐘滴加三乙胺109ml，在-20士2°C反應90分鐘，攪拌下將1500ml水加入反應釜中，保持罐內(nèi)溫度25士2°C，攪拌15分鐘，靜止15分鐘，分層，水相加活性碳20g攪拌脫色30分鐘，過濾進入反應釜中，用3mol/l的鹽酸緩慢滴加至pH = 2. 0士0. 2，降溫至10士2°C，養(yǎng)晶1小時， 分別用去離子水2000ml和乙醇400ml洗滌，分離得頭孢替唑酸濕品330g，濕品純度大于 98. 5% ；步驟4，頭孢替唑鈉合成向反應釜內(nèi)加入水500ml，將頭孢替唑濕品330g加到反應釜內(nèi)，保持溫度在25士2°C， 滴加4mol/l的醋酸鈉溶液，控制pH值在5. 9士0. 2之間，使溶液澄清，加入亞硫酸氫鈉4. 5g 和EDTA4g，攪拌30分鐘，滴加無水乙醇5000ml，溫度保持在10士2°C，滴加時間控制在150 分鐘，養(yǎng)晶60分鐘，過濾干燥，得白色晶體，純度99%以上，收率109%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢替唑鈉的制備方法，該方法經(jīng)過以下步驟步驟1，TZT的合成去甲噻二唑和7-ACA反應得到TZT，步驟2，酸酐的合成四氮唑乙酸和特戊酰氯反應得到酸酐，步驟3，頭孢替唑的合成TZT和酸酐反應得到頭孢替唑，步驟4，頭孢替唑鈉的合成頭孢替唑和鈉鹽反應得到頭孢替唑鈉。
文檔編號C07D501/04GK102219795SQ20111021420
公開日2011年10月19日 申請日期2011年7月28日 優(yōu)先權日2011年7月28日
發(fā)明者吳志軍, 楊新春, 王威, 陶樹青 申請人:哈藥集團制藥總廠