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注射裝置的制造方法_2

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端附接到可以位于第一縱軸線上的第一線軸,第二端附接到可以位于第二縱軸線上的第二線軸。為了驅(qū)動(dòng)驅(qū)動(dòng)器,線軸之一可以聯(lián)結(jié)到驅(qū)動(dòng)器,例如借助于直接的花鍵聯(lián)接。作為一個(gè)替換方式,可以使用可釋放的聯(lián)接,例如一對(duì)齒圈。
[0026]劑量分配可以通過(guò)使用作用在藥筒塞子上的活塞桿來(lái)進(jìn)行。優(yōu)選地,活塞桿在劑量設(shè)定期間不旋轉(zhuǎn),而在劑量分配期間旋轉(zhuǎn)。另外,活塞桿可聯(lián)結(jié)到用于驅(qū)動(dòng)活塞桿的驅(qū)動(dòng)構(gòu)件。驅(qū)動(dòng)構(gòu)件優(yōu)選永久地在轉(zhuǎn)向上約束于活塞桿。因此,驅(qū)動(dòng)構(gòu)件優(yōu)選地在劑量設(shè)定期間不旋轉(zhuǎn),但在劑量分配期間旋轉(zhuǎn)。
[0027]為了防止驅(qū)動(dòng)構(gòu)件在劑量設(shè)定期間意外運(yùn)動(dòng),其可借助諸如接合齒的離合器在轉(zhuǎn)向上約束于殼體,因此,只要離合器接合,就阻止驅(qū)動(dòng)構(gòu)件旋轉(zhuǎn)。驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的軸向運(yùn)動(dòng)可用于使該離合器接合和脫離。換句話說(shuō),在劑量設(shè)定期間,驅(qū)動(dòng)構(gòu)件相對(duì)于殼體可位于第一軸向位置,優(yōu)選是近端位置,在劑量分配期間,驅(qū)動(dòng)構(gòu)件相對(duì)于殼體可位于不同的第二軸向位置,優(yōu)選是遠(yuǎn)端位置,其中驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的軸向運(yùn)動(dòng)使驅(qū)動(dòng)構(gòu)件在轉(zhuǎn)向上聯(lián)結(jié)到殼體和從殼體上分咼。
[0028]進(jìn)一步,注射裝置可包括布置在驅(qū)動(dòng)構(gòu)件和劑量指示器之間的離合器。該離合器允許驅(qū)動(dòng)構(gòu)件和劑量指示器在劑量設(shè)定期間相對(duì)旋轉(zhuǎn),而在劑量分配期間在轉(zhuǎn)向上約束驅(qū)動(dòng)構(gòu)件和劑量指示器。再一次,優(yōu)選地,通過(guò)驅(qū)動(dòng)構(gòu)件在殼體內(nèi)在劑量設(shè)定位置和劑量分配位置之間軸向移動(dòng),該離合器得以聯(lián)結(jié)或分離。該離合器可包括具有第一離合齒圈和第二離合齒列的離合板,第一離合齒圈與驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的對(duì)應(yīng)齒接合,第二離合齒列與劑量指示器的對(duì)應(yīng)齒接合。在劑量設(shè)定位置,允許對(duì)應(yīng)齒的至少之一起伏地越過(guò)彼此,其中在劑量分配位置,齒牢牢地被壓靠在一起,所以,使驅(qū)動(dòng)構(gòu)件在轉(zhuǎn)向上約束于劑量指示器。
[0029]優(yōu)選地,劑量指示器和驅(qū)動(dòng)構(gòu)件之間的該離合器包括棘齒式齒,例如驅(qū)動(dòng)構(gòu)件上的第一列棘齒式齒和介于驅(qū)動(dòng)構(gòu)件和劑量指示器之間的離合板上的第二列棘齒式齒,該棘齒式齒被設(shè)計(jì)為,在第一旋轉(zhuǎn)方向上克服棘齒式齒的阻力比相反的第二方向上的大。例如,扭力彈簧可布置為作用在殼體和劑量指示器之間。
[0030]所以,帶有棘齒式齒的離合器要防止劑量指示器因扭力彈簧施加的轉(zhuǎn)矩而往回旋轉(zhuǎn)。沿第一方面(例如逆時(shí)針?lè)较?超越棘齒(overhaul the ratchet)需要的轉(zhuǎn)矩可以是復(fù)位彈簧施加的軸向負(fù)荷、棘齒在第一方向上的斜坡角度、配合表面之間的摩擦系數(shù)和棘齒特征的平均半徑的函數(shù)。超越棘齒需要的轉(zhuǎn)矩必須大于扭力彈簧施加到劑量指示器(從而離合板)上的轉(zhuǎn)矩。因而,棘齒斜坡角度沿第一方向增大,以確保這種情形,同時(shí)確保沿第二方向旋轉(zhuǎn)撥盤所需的轉(zhuǎn)矩盡可能小。
[0031]進(jìn)一步的,在機(jī)構(gòu)處于劑量已選定的狀態(tài)下,用戶優(yōu)選地能夠從該劑量取消選擇任意量的增量??赏ㄟ^(guò)用戶逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)撥選把手來(lái)實(shí)現(xiàn)取消選擇劑量。在結(jié)合了扭力彈簧施加的轉(zhuǎn)矩時(shí),用戶施加到撥選把手上的轉(zhuǎn)矩足以沿逆時(shí)針?lè)较虺诫x合板和驅(qū)動(dòng)構(gòu)件之間的棘齒。當(dāng)棘齒被超越時(shí),劑量指示器中發(fā)生逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)(借助離合板),這松開了扭力彈貪。
[0032]根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例,藥物輸送裝置包括限定最大可設(shè)定劑量和最小可設(shè)定劑量的限制器機(jī)構(gòu)。一般,最小可設(shè)定劑量為零(0 IU的胰島素配劑),因而,限制器在劑量分配結(jié)束時(shí)停止裝置??梢韵拗谱畲罂稍O(shè)定劑量,例如60、80或120IU的胰島素配劑,以避免劑量過(guò)量。優(yōu)選地,對(duì)最小劑量和最大劑量的限制由硬的止擋特征提供。限制器機(jī)構(gòu)可包括:劑量指示器上的第一旋轉(zhuǎn)止擋件和測(cè)量元件上的第一反向止擋件,它們?cè)谧钚┝?零)位置抵靠;以及劑量指示器上的第二旋轉(zhuǎn)止擋件和測(cè)量元件上的第二反向止擋件,它們?cè)谧畲髣┝课恢玫挚俊?br>[0033]為了防止劑量不足或誤操作,藥物輸送裝置可包括最后劑量保護(hù)機(jī)構(gòu),用于防止設(shè)定的劑量超過(guò)藥筒內(nèi)剩余的液體的量。最后劑量保護(hù)機(jī)構(gòu)可包括螺母構(gòu)件,螺母構(gòu)件介于驅(qū)動(dòng)構(gòu)件和劑量指示器之間。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中,劑量指示器在劑量設(shè)定和劑量分配期間旋轉(zhuǎn),然而,驅(qū)動(dòng)構(gòu)件僅在劑量分配期間與劑量指示器一起轉(zhuǎn)動(dòng)。所以,在該實(shí)施例中,螺母構(gòu)件將僅在劑量設(shè)定(或劑量取消)期間運(yùn)動(dòng),而在劑量分配期間將相對(duì)于這些部件保持靜止。優(yōu)選地,螺母構(gòu)件螺紋連接于驅(qū)動(dòng)構(gòu)件,且花鍵連接于劑量指示器。作為替換,螺母構(gòu)件可螺紋連接于劑量指示器,且可花鍵連接于驅(qū)動(dòng)構(gòu)件。螺母構(gòu)件可以是完整螺母或其一部分,例如,對(duì)開螺母。
[0034]在一個(gè)替換實(shí)施例中,最后劑量螺母可以設(shè)置在僅能在劑量設(shè)定期間旋轉(zhuǎn)的撥選套筒和永久地在轉(zhuǎn)向上約束于殼體的咔嗒發(fā)聲器套筒之間。再一次,螺母構(gòu)件將僅在劑量設(shè)定(或劑量取消)期間運(yùn)動(dòng),而在劑量分配期間將相對(duì)于這些部件保持靜止。
[0035]注射裝置可以包括至少一個(gè)用于產(chǎn)生可聽到和/或可觸知的反饋的咔嗒發(fā)聲器機(jī)構(gòu)。優(yōu)選的是,咔嗒發(fā)聲器機(jī)構(gòu)表示劑量分配結(jié)束。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中,裝置包括:至少一個(gè)第一咔嗒發(fā)聲器,其在劑量設(shè)定和/或劑量分配期間產(chǎn)生可聽到和/或可觸知的第一反饋;和第二咔嗒發(fā)聲器,其僅在劑量分配期間當(dāng)裝置到達(dá)其最小劑量(零)位置時(shí)產(chǎn)生可聽到和/或可觸知的第二反饋,第二反饋不同于第一反饋。在劑量設(shè)定期間和在劑量分配期間,注射裝置可以有不同的咔嗒發(fā)聲器工作。優(yōu)選地,第二咔嗒發(fā)聲器包括:設(shè)置在劑量指示器上的柔性臂,柔性臂沿第一徑向方向被驅(qū)動(dòng)構(gòu)件上的凸緣或凸起移位;和測(cè)量元件的徑向向內(nèi)凸起部,在劑量指示器和測(cè)量元件相對(duì)旋轉(zhuǎn)時(shí),測(cè)量元件的徑向向內(nèi)凸起部越過(guò)柔性臂。
[0036]藥物輸送裝置可以包括含有藥劑的藥筒。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“藥劑”(medicament) ”意指含有至少一種藥學(xué)活性化合物的藥物配制劑,
[0037]其中在一個(gè)實(shí)施方案中,所述藥學(xué)活性化合物具有多至1500Da的分子量并且/或者是肽、蛋白質(zhì)、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗體或其片段、激素或寡核苷酸,或是上述藥學(xué)活性化合物的混合物,
[0038]其中在又一個(gè)實(shí)施方案中,所述藥學(xué)活性化合物對(duì)于治療和/或預(yù)防糖尿病或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥,諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病(diabetic retinopathy)、血栓栓塞病癥(thromboembolism disorders)諸如深靜脈或肺血栓栓塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acutecoronary syndrome,ACS)、心絞痛、心肌梗死、癌癥、黃斑變性(macular degenerat1n)、炎癥、枯草熱、動(dòng)脈粥樣硬化和/或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是有用的,
[0039]其中在又一個(gè)實(shí)施方案中,所述藥學(xué)活性化合物包括至少一種用于治療和/或預(yù)防糖尿病或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥(諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病)的肽,
[0040]其中在又一個(gè)實(shí)施方案中,所述藥學(xué)活性化合物包括至少一種人胰島素或人胰島素類似物或衍生物、胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide,GLP-1)或其類似物或衍生物、或毒蜥外泌肽_3 (exedin-3)或毒蜥外泌肽_4 (exedin-4)或毒蜥外泌肽_3或毒蜥外泌肽_4的類似物或衍生物。
[0041]胰島素類似物例如Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰島素;Lys(B3)、Glu(B29)人胰島素;Lys (B28)、Pro (B29)人胰島素;Asp (B28)人胰島素;人胰島素,其中B28位的脯氨酸被替換為Asp、Lys、Leu, Val或Ala且其中B29位的賴氨酸可以替換為Pro ;Ala(B26)人胰島素;Des(B28-B30)人胰島素;Des(B27)人胰島素;和Des(B30)人胰島素。
[0042]胰島素衍生物例如B29-N-肉豆蔻酰_des (B30)人胰島素;B29_N_棕櫚醜_des(B30)人膜島素;B29_N_肉?蔑醜人膜島素;Β29_Ν_掠桐醜人膜島素;Β28_Ν_肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰島素;Β28_Ν_棕櫚酰_LysB28ProB29人胰島素;B30_N_肉豆蔻酰-ThrB29LysB30 人胰島素;B30_N_ 棕櫚酰 _ThrB29LysB30 人胰島素;B29_N_ (N-棕櫚酰-T -谷氨酰)-des (B30)人膜島素;B29_N_ (N-石膽酰-T -谷氨酰)-des (B30)人膜島素;B29_N_ (ω -竣基十七醜)_des (B30)人膜島素和B29-N- (ω -竣基十七醜)人膜島素。
[0043]毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4(1-39),其是具有下述序列的肽:H His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Va1-Arg-Leu-Phe-1le-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH20
[0044]毒蜥外泌肽-4衍生物例如選自下述化合物列表:
[0045]H- (Lys) 4~des Pro36, des Pro37 毒蜊1 外泌狀 _4 (1-39) _NH2,
[0046]H- (Lys) 5~des Pro36, des Pro37 毒蜊1 外泌狀 _4 (1-39) _NH2,
[0047]des Pro36 [Asp28]毒蜊1 外泌狀 _4 (1-39),
[0048]des Pro36 [IsoAsp28]毒蜊1 外泌狀 _4 (1-39),
[0049]des Pro36 [Met (0) 14,Asp28]毒蜊1外泌狀-4 (1-39),
[0050]des Pro36 [Met (0) 14,IsoAsp28]毒蜊1外泌狀-4(1-39),
[0051]des Pro36[Trp (02) 25, Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39),
[0052]des Pro36 [Trp (02) 25, IsoAsp28]毒蜊1 外泌狀 _4 (1-39),
[0053]des Pro36 [Met (0) 14 Trp (02) 25,Asp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39),
[0054]des Pro36 [Met (0)14 Trp (02)25, IsoAsp28]毒蜥外泌肽 _4 (1-39);或
[0055]des Pro36 [Asp28]毒蜊1 外泌狀 _4 (1-39),
[0056]des Pro36 [IsoAsp28]毒蜊1 外泌狀 _4 (1-39),
[0057]des Pro36 [Met (0) 14,Asp28]毒蜊1外泌狀-4 (1-39),
[0058]des Pro36 [Met (0) 14, IsoAsp28]毒蜥'外泌妝-4 (1-39),
[0059]des P
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