一種抗糖尿病的口服藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種抗糖尿病的口服藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或 其生物作用受損,或兩者兼有引起。糖尿病時(shí)長(zhǎng)期存在的高血糖,導(dǎo)致各種組織,特別是眼、 腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。
[0003]通常存在兩種糖尿病的公認(rèn)形式。在1型糖尿病或胰島素依賴性糖尿?。↖DDM) 中,患者產(chǎn)生很少或沒有胰島素,調(diào)節(jié)葡萄糖應(yīng)用的激素。在2型糖尿病或非胰島素依賴性 糖尿?。∟IDDM)中,在身體中仍然產(chǎn)生胰島素?;加?型糖尿病的患者在主要胰島素敏感性 組織(其為肌肉、肝臟和脂肪組織)中的刺激葡萄糖和脂質(zhì)代謝中具有對(duì)胰島素作用的耐 受性。這些患者通常具有普通水平的胰島素,并可能具有高胰島素血癥(升高的血漿胰島 素水平),因?yàn)樗鼈兺ㄟ^分泌升高量的胰島素補(bǔ)償降低的胰島素效果。胰島素耐受性基本上 不會(huì)由降低數(shù)量的胰島素受體導(dǎo)致而是由尚未完全理解的后胰島素受體結(jié)合缺陷導(dǎo)致。該 缺少對(duì)胰島素的響應(yīng)能力導(dǎo)致不足夠的攝取的胰島素介導(dǎo)的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和 儲(chǔ)存、和脂肪組織中脂類分解和肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的不充分的胰島素介導(dǎo)的抑制。 [0004]目前的糖尿病治療藥物,為維持治療效果,多采用IOOmg活性物口服劑量,且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用,對(duì)患者造成了其他健康傷害,同時(shí),由于劑量的增大, 也使得藥物成本上升,導(dǎo)致治療成本的提高。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的在于提出一種抗糖尿病的口服藥物組合物,其通過兩種不同類型活 性物的復(fù)配,在達(dá)到相同的治療效果的前提下,將藥物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 為達(dá)此目的,本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0007]-種抗糖尿病的口服藥物組合物,其包括如下組分:
[0008] (l)10-20mg 的 5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基)-1,1-二氧代 _[1,2,5]噻二唑 烷-3-酮鉀鹽
[0009]
[0010] (2) 20-30mg 的(2S,3R) -3-環(huán)丙基-3- ((R) -3- (6- (2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三 氟甲基)吡啶-3-基)_2, 3-二氫苯并[b]-[l,4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-2-甲基丙酸
[0011]
[0012] (3)200-300mg 微晶纖維素,
[0013] (4) 10_25mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉,和
[0014] (5)l-8mg硬脂酸鎂。
[0015] 所述5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2, 5]噻二唑烷-3-酮 鉀鹽與(2S,3R)-3-環(huán)丙基-3-((R)-3-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡 啶-3-基)-2, 3-二氫苯并[b] -[1,4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-2-甲基丙酸的比例小于1。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 本發(fā)明通過下述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行說明。
[0017] 實(shí)施例1
[0018] 1.5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基)-1,1-二氧代-[1,2, 5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽
[0019]
[0020] 步驟 I
[0021] 3-羥基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
[0022] 向 I. 6g (29. 6mmol)甲醇鈉在 DMA (30mL)中的混懸液中加入 3. Og (14. 7mmol) 3, 7-二羥基萘-2-甲酸。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí),然后加入5. 05g (29. 7mmol)丙基碘,繼 續(xù)攪拌48小時(shí)。將混合物傾入水中,用2N HCl酸化。用乙酸乙酯萃取混合物,用(3X)水 和鹽水(IX)洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥溶液,在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過快速 色譜法用二氯甲烷進(jìn)行純化,洗脫出標(biāo)題化合物,作為黃色油狀物分離出。MS(M-I) :287。
[0023]步驟 2
[0024] 3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
[0025]向 I. 5g(5. 21mmol) 3-羥基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯和 I. 08g(7. 81mmol)碳酸 鉀在DMF(15mL)中的混合物中加入0. 98g(5. 73mmol)芐基溴。將混合物于室溫?cái)嚢?8小 時(shí),然后傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物,用水(3x)和鹽水(Ix)洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉 干燥溶液,在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過快速色譜法使用二氯甲烷進(jìn)行純化,洗脫出 標(biāo)題化合物,將其分離為黃色油狀物。
[0026]步驟 3
[0027] 3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸
[0028] 向680mg(1.8mmol)3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯在Et0H(15mL)中的溶液 中加入2. OmL 1.0 N NaOH,然后將混合物于60°C攪拌3小時(shí)。在減壓下除去溶劑,將殘余固 體溶于水中。用MTBE洗滌溶液,用IN HCl酸化水相。過濾所得沉淀,用水洗滌,在減壓下 干燥,得到標(biāo)題化合物,為白色固體,mpl25-128° .MS(M-I) :335。
[0029] 5-(3-羥基-7-丙氧基萘-2-基)-1,1_二氧代-[1,2, 5]噻二唑烷-3-酮鉀鹽 [0030]按照已知的方法,由3-芐氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸制得標(biāo)題化合物, mp250-255° 。
[0031]1H-NMR(DMS0-d6 : 8 7. 88 (s, 1H), 7. 54 (d, J = 9. 04Hz, 1H), 7. 13 (s, 1H), 7. 12 (d, J =2. 64Hz,1H),6. 98(dd,J = 9. 04 和 2. 64Hz,1H),4. 19(s,2H),3. 98(t,2H),I. 75(m,2H), I. 00 (t,3H). MS(M-I) :335.
[0032] II. (2S, 3R)-3-環(huán)丙基-3-((R)-3-(6-(2-氣-5-甲氧基苯基)-2-(二氣甲基)[!比 啶-3-基)_2, 3-二氫苯并[b]-[l,4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-2-甲基丙酸
[0033]
[0034] (2S,3R) -3-環(huán)丙基-3-((R) -3- (6- (2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-吡 啶-3-基)-2, 3-二氫苯并[b] [1,4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基)-2-甲基丙酸
[0035]
[0036] 步驟A :將3, 6-二氯-2-(三氟甲基)吡啶(1.0 lg,4. 68mmol),(2-氟-5-甲氧基 苯基)硼酸(I. 192g, 7. Olmmol),和 Pd(PPh) (0. 270g, 0. 234mmol)的混合物懸浮在二氧雜 環(huán)己烷(9mL)和3M KCO水溶液(3. 12mL, 9. 35mmol)中。通過隔膜將N流鼓泡到溶液中10 分鐘,然后密封該反應(yīng)混合物并在l〇〇°C下加熱I. 5h。然后冷卻該反應(yīng),傾倒入飽和NHCl水 溶液中并用EtOAc萃取。用HO (lx),和鹽水(Ix)洗滌合并的有機(jī)萃取物,經(jīng)MgSO干燥,過 濾,并在真空下濃縮。通過硅膠柱層析法(ISC0體系,RediSep 40g柱)使用0-15% EtOAc/ 己烷作為洗脫液的梯度純化所得殘余物以提供3-氯-6- (2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟 甲基)吡啶。LC/MS :m/z = 306. 15[M+1]。
[0038] 步驟B :向3_氯-6- (2_氣-5-甲氧基苯基)-2-(二氣甲基)-R比啶 (I. 21g,3. 96mmol),乙烯基三氟硼酸鉀(0? 795g,5. 94mmol),和 S-Phos 第二代預(yù)催 化劑(0. 143g,0. 198mmol)在乙腈(30mL)和水(7. 5mL)中的溶液中添加磷酸三鉀 (2. 52g,11. 88mmol)。用N流吹掃該混合物10分鐘,然后在75°C下加熱5h。添加另外的 乙烯基三氟硼酸鉀(400mg, 2. 99mmol)和S-Phos第二代預(yù)催化劑(80mg, 0.1 lmmol),用N 吹掃該反應(yīng)混合物另外的15分鐘,然后在75°C下加熱5h。然后,冷卻該反應(yīng)混合物,傾倒 入飽和NHCl水溶液中并用EtOAc萃取。用鹽水(Ix)洗滌合并的有機(jī)萃取物,經(jīng)MgS04干 燥,過濾,并在真空下濃縮。通過硅膠柱層析法(ISC0體系,RediSep 80g柱)使用0-15% EtOAc/己烷作為洗脫液的梯度純化所得殘余物以提供6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟 甲基)-3-乙烯基吡啶。LC/MS :m/z = 298. 17[M+1]。
[0039]
[0040]步驟C :將6_ (2-氣-5-甲氧基苯基)-2-(二氣甲基)-3-乙烯基吡啶 (lg,3. 36mmol)懸浮到-Bu0H(17. OOmL)和 H0(17. OOmL)中。然后添加 THF(4mL)直到固體 的完全溶解實(shí)現(xiàn)。分幾份將AD-MIX-ALPHA (4. 7g, 3. 36mmol, Sigma Aldrich)添加至該反應(yīng) 中,在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物持續(xù)20h。然后采用HO稀釋該反應(yīng),采用EtOAc萃取。 用鹽水(Ix)洗滌合并的有機(jī)萃取物,經(jīng)MgSO干燥,過濾,并在真空下濃縮。通過硅膠柱層 析法(ISC0體系,RediSep 40g柱)使用0-100% EtOAc/己烷的梯度純化所得殘余物以提 供0-1-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟-甲基)吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇。LC/ MS :m/z = 332. 19[M+1]。
[0042]步驟D :向CHCl (18mL)中的0-1-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基) 吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇(I. 21g,3. 65mmol)中添加咪唑(0? 448g,6. 57mmol)和氯二 苯基硅烷(1.0 mL,4. Ommol)。在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘之后,通過過濾除去所得沉淀物 并在真空下濃縮濾液以提供殘余物。通過硅膠層析法(ISC0體系,RediSep 80g柱)使 用0-40% EtOAC/己烷作為洗脫液的梯度純化殘余物以提供(S)-2-((二苯基甲硅烷基) 氧基)-1-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇。LC/MS:m/z = 570. 45[M+1]。
[0044]步驟 E :采用BuP (0?402mL,I. 629mmol)處理(S) -2-((二苯基甲硅烷基)氧 基)-1-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙醇(46411^,0.815臟〇1) 和(2, 3) -3-環(huán)丙基-3- (3-羥基-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯(323mg, 0. 896mmol) 在THF(5mL)中的溶液。在攪拌5分鐘之后,添加1,1' -(偶氮二羰基)聯(lián)哌啶 (41111^,1.6291111]1〇1),并在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)4811。添加另外的(2,3)-3-環(huán)丙 基-3-(3-羥基-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯(88mg,0. 24mm