一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯微丸片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸片及其制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 富馬酸替諾福韋二[I比巧醋，即TenofovirDisoproxilFumarate,TDF,商品名 Viread(中文譯"韋瑞德")，是由美國GileadSciences公司生產(chǎn)的核巧酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制 劑（NRTIs)，通過抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的活性抑制HIV、皿V病毒復制。富馬酸替諾福韋二化 巧醋是一種單憐酸腺巧的無環(huán)核巧憐酸二醋類似物。富馬酸替諾福韋二化巧醋首先通過醋 水解為替諾福韋，然后通過細胞酶的憐酸化形成替諾福韋二憐酸鹽，一個專性鏈的終端。替 諾福韋二憐酸鹽通過與自然底物脫氧腺巧5' -S憐酸鹽相競爭，然后插入病毒DNA，使DNA 鏈終止，從而抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶和皿V逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。替諾福韋二憐酸鹽是哺乳動物 DNA聚合酶a、6和線粒體DNA聚合酶丫的弱抑制劑。在臨床試驗中，替諾福韋顯示出比 西多福韋和阿德福韋更小的對于腎近曲小管上皮細胞增殖和分化的影響。在所有測試細胞 中顯示出微弱的毒性，并比用于治療HIV感染的大部分核巧類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑有更小的細 胞毒性。
[0003] 富馬酸替諾福韋二化巧醋片，在美國、歐盟地區(qū)、澳大利亞、中國等均已上市，用于 治療HIV和皿V。但是，富馬酸替諾福韋二化巧醋容易吸濕進行水解，在保存中需要進行密 封保存，傳統(tǒng)的方法是用胃溶型薄膜衣對片劑進行包衣，用于防潮。但是對于吞咽困難、兒 童、老年人等特殊患者，外圍因素制約了他們的正常服藥的能力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于提供一種富馬酸替諾福韋二化巧醋微 丸片，所述富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸片W重量份計，由包括70-90份富馬酸替諾福韋 二化巧醋微丸與6-32份藥用輔料的原料壓制而成；
[0005] 其中，所述富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸W重量份計，由包括W下組分的原料制 備而成：20-80份富馬酸替諾福韋二化巧醋、10-75份填充劑、0. 5-2份崩解劑和1-5份潤濕 粘合劑。
[0006] 優(yōu)選地，所述富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸片W重量份計，由包括75-85份富馬 酸替諾福韋二化巧醋微丸與15-25份藥用輔料的原料壓制而成；
[0007] 其中，所述富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸W重量份計，由包括W下組分的原料制 備而成：30-65份富馬酸替諾福韋二化巧醋、30-70份填充劑、1-1. 5份崩解劑和1-2份潤濕 粘合劑。
[0008] 優(yōu)選所述富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸由如下方法制備而成：取富馬酸替諾福韋 二化巧醋、填充劑和崩解劑，粉碎后過50-70目篩并混合，然后加入潤濕粘合劑制得軟材， 用擠出滾圓機制得含藥微丸，干燥至干燥失重低于3. 0%，用胃溶型包衣液進行包衣，即得。
[0009] 上述胃溶型包衣液的組成包括徑丙甲纖維素、聚乙二醇、滑石粉、鐵白粉、乳糖。具 體的包衣方法為本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)手段，本發(fā)明對此不作特別限定。
[0010] 其中，所述填充劑為聚乙二醇、微晶纖維素、乳糖、薦糖、淀粉、預膠化淀粉、K-角 叉菜膠、憐酸氨巧中的一種或幾種；優(yōu)選為K-角叉菜膠和乳糖的混合（混合比例優(yōu)選 14:5)。
[0011] 其中，所述崩解劑為交聯(lián)簇甲基纖維素鋼、交聯(lián)聚維酬、預膠化淀粉、簇甲基纖維 素巧、低取代徑丙基纖維素中的一種或幾種；優(yōu)選為交聯(lián)聚維酬。
[0012] 其中，所述潤濕粘合劑為水、乙醇一種或兩種；優(yōu)選為乙醇。
[0013] 即優(yōu)選所述富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸W重量份計，由包括W下組分的原料制 備而成：30-65份富馬酸替諾福韋二化巧醋、30-70份填充劑（所述填充劑為K-角叉菜膠 和乳糖的14:5的混合物）、1-1. 5份交聯(lián)聚維酬和1-2份乙醇。
[0014] 本發(fā)明所述藥用輔料W重量份計，包括5-25份填充劑、0. 5-5份崩解劑和0. 5-2份 潤滑劑。
[0015] 優(yōu)選地，所述藥用輔料W重量份計，包括15-25份填充劑、0. 5-2份崩解劑和0. 5-1 份潤滑劑。
[0016] 其中，所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、薦糖、淀粉、預膠化淀粉中的一種或幾種； 優(yōu)選為微晶纖維素。
[0017] 所述崩解劑為交聯(lián)簇甲基纖維素鋼、交聯(lián)聚維酬、預膠化淀粉、簇甲基纖維素巧、 低取代徑丙基纖維素中的一種或幾種；優(yōu)選為交聯(lián)簇甲基纖維素鋼。
[0018] 其中，所述潤滑劑為硬脂酸儀、滑石粉、微粉硅膠、硬脂富馬酸鋼、硬脂酸中的一種 或幾種；優(yōu)選為硬脂酸儀。
[0019] 即本發(fā)明所述藥用輔料W重量份計，優(yōu)選包括15-25份微晶纖維素、0. 5-2份交聯(lián) 簇甲基纖維素鋼和0. 5-1份硬脂酸儀。本發(fā)明所述富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸片較傳統(tǒng) 片劑穩(wěn)定性好，溶出度高，釋放快速均勻、對胃腸道刺激性小，顯著提高了藥物的生物利用 度。
[0020] 本發(fā)明所述富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸片，本領(lǐng)域技術(shù)人員可W選擇合適的方 法實現(xiàn)其制備。但為了得到更高質(zhì)量的富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸片，本發(fā)明同時提供 了一種富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸片的制備方法，所述方法包括如下步驟：
[0021] 取處方量的富馬酸替諾福韋二化巧醋、填充劑和崩解劑，粉碎后過50-70目篩并 混合，然后加入潤濕粘合劑制得軟材，用擠出滾圓機制得含藥微丸，干燥至干燥失重低于 3.0%，用胃溶型包衣液進行包衣，得所述富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸；向其中加入所述 藥用輔料混合均勻，壓制成片劑，即得。
[0022] 本發(fā)明通過將富馬酸替諾福韋二化巧醋加入填充劑制成微丸，再進行包衣，制成 片劑。相對普通片劑，在水中可進行快速崩解，形成胃溶型包衣微丸混懸液，對胃腸道刺激 性小，易被吸收，顯著提高了藥物的生物利用度。
[0023] 本發(fā)明提供的富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸片是由富馬酸替諾福韋二化巧醋加 入填充劑、崩解劑、潤濕粘合劑制備成含藥微丸，然后加入填充劑、崩解劑、潤滑劑壓制而成 的。具有如下優(yōu)點：該微丸片，可W通過口服或者在水中迅速崩解成獨立的含藥微丸單元， 可W在胃中均勻分布，避免了傳統(tǒng)藥物的突釋效應(yīng)，減少對胃腸道的刺激，適用于常人，W 及吞咽困難、兒童、老年人等特殊患者；本發(fā)明制得的富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸片，較 傳統(tǒng)工藝片劑具有穩(wěn)定性好，溶出度高，釋放快速均勻、對胃腸道刺激性小，顯著提高了藥 物的生物利用度，具有重大的臨床意義；同時該制備方法操作簡單，生產(chǎn)成本低，效率高，適 用于工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0024]圖1為本發(fā)明所述富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸片和普通片在0.Olmol/L鹽酸中 的溶出曲線圖；
[00巧]圖2為本發(fā)明所述富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸片和普通片在水中的溶出曲線 圖；
[00%] 圖3為本發(fā)明所述富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸片和普通片在pH4. 5醋酸鹽緩沖 液中的溶出曲線圖；
[0027] 圖4為本發(fā)明所述富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸片和普通片在P冊.8醋酸鹽緩沖 液中的溶出曲線圖。
[0028] 圖5為各實施例樣品溶出曲線對比圖。
【具體實施方式】
[0029] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明的實施方式作進一步詳細描述。W下實施例用于說明本 發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0030] 本實施例中所有原料均可由市購得到。 陽0川實施例1
[0032] 本實施例提供一種富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸片。所述富馬酸替諾福韋二化巧 醋微丸片由W下步驟制備得到：
[0033] 取富馬酸替諾福韋二化巧醋60g、K-角叉菜膠28.Og、乳糖10.Og、交聯(lián)聚維酬 〇.8g，過60目篩后混合均勻，加入乙醇1.2g作為潤濕粘合劑制軟材，然后加入篩網(wǎng)孔徑為 0. 6mm的擠出滾圓機制得富馬酸替諾福韋二化巧醋含藥微丸，干燥至干燥失重低于3. 0%， 然后加入胃溶型包衣液進行包衣，控制包衣增重不超過3 %。
[0034] 取上述富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸80g、微晶纖維素18.Og，交聯(lián)簇甲基纖維素 鋼1. 4g和硬脂酸儀0. 6g混合均勻，壓制成片，即得。 陽0對 實施例2
[0036] 本實施例提供一種富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸片。所述富馬酸替諾福韋二化巧 醋微丸片由W下步驟制備得到：
[0037] 取富馬酸替諾福韋二化巧醋60g、微晶纖維素32g、乳糖6.Og、交聯(lián)簇甲基纖維素 鋼0. 7g，過60目篩后混合均勻，加入水1. 3g作為潤濕粘合劑制軟材，然后加入篩網(wǎng)孔徑為 0. 6mm的擠出滾圓機制得富馬酸替諾福韋二化巧醋含藥微丸，干燥至干燥失重低于3. 0%， 然后加入胃溶型包衣液進行包衣，控制包衣增重不超過3 %。
[0038] 取上述富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸82g、預膠化淀粉17.Og、交聯(lián)簇甲基纖維素 鋼0. 6g和硬質(zhì)富馬酸鋼0. 4g混合均勻，壓制成片，即得。
[0039] 實施例3
[0040] 本實施例提供一種富馬酸替諾福韋二化巧醋微丸片。所述富馬酸替諾福韋二化巧 醋微丸片由W下步驟制備得到：
[0041] 取富馬酸替諾福韋二化巧醋56g、微晶纖維素18g、K-角叉菜膠19.Og、預膠化 淀粉4.Og、低取代徑丙基纖維素1. 2g，過60目篩后混