陽離子。用于以一種陽離子 交換另一種陽離子的方法是本領域熟知的，并且包括使微孔組合物與含有所需陽離子（通 常摩爾過量）的溶液在交換條件下相接觸。典型地，交換條件包括約25°C至約100°C的溫 度和約20分鐘至約2小時的時間。使用水交換離子以用水合氫離子置換鈉離子可需要較 多的時間，大約八至十小時。最終產物中存在的具體陽離子（或其混合物）將取決于具體 用途和所使用的特定組合物。一種具體組合物是其中A'陽離子為Na+、Ca+2、Mg2+的混合物， Ca+ 2和Mg 2+二者與H +離子的混合物的離子交換劑。
[0079] 當根據這些方法形成ZS-9時，其可按Na-ZS-9形式回收。當在pH大于9下進行 制造方法時，Na-ZS-9的鈉含量為大約12至13%重量。Na-ZS-9在室溫下在鹽酸（HC1)濃 度超過0. 2M時不穩(wěn)定，并且在過夜暴露之后將經歷結構瓦解。盡管ZS-9在室溫下在0. 2M HC1中稍微穩(wěn)定，但在37°C下，所述材料迅速失去結晶性。在室溫下，Na-ZS-9在0. 1M HC1 溶液和/或介于大約6至7的pH下穩(wěn)定。在這些條件下，在過夜治療后，Na水平從13%減 小至2%。
[0080] 可通過水洗與離子交換過程的組合或通過用水洗完成Na-ZS-9至H-ZS-9的轉化， 所述離子交換過程即使用稀強酸例如〇. 1M HC1的離子交換。用水洗將減小pH值并且使顯 著分率的ZS質子化，從而減低Na在ZS中的重量分率?？赡苄枰褂幂^高的濃度在強酸中 進行初始離子交換，只要ZS的質子化將有效地保持pH免于降低至ZS分解的水平即可。另 外的離子交換可用在水或稀酸中洗滌以進一步降低ZS中鈉的水平來完成。根據本發(fā)明制 備的ZS展現(xiàn)出低于12%重量的鈉含量。優(yōu)選地，鈉含量低于9%重量；更優(yōu)選地鈉含量低 于6%重量；更優(yōu)選地鈉含量低于3%重量；更優(yōu)選地鈉含量在介于0. 05至3%重量的范圍 內；并且最優(yōu)選地為0.01重量比％或更低或盡可能低。當質子化（即低鈉）時，根據這些技 術制備ZS，鉀交換容量相對于未質子化的晶體減低。以此方式制備的ZS的鉀交換容量大于 2. 8。在優(yōu)選方面中，鉀交換容量在2. 8至3. 5meq/g范圍內、更優(yōu)選地在3. 05至3. 35meq/ g范圍內，并且最優(yōu)選地為約3. 2meq/g。約3. 2meq/g的鉀交換容量目標包括在不同批次的 ZS晶體之間的所測量的鉀交換容量的微小波動。
[0081] 已發(fā)現(xiàn)當在最優(yōu)結晶條件下生產的ZS晶體質子化時，質子化可導致陽離子交換 容量損失。發(fā)明人在ZS-9的制造工藝放大過程中已發(fā)現(xiàn)在結晶條件低于最優(yōu)時，所生產的 ZS晶體的質子化導致陽離子交換容量相對于未質子化的形式增大。亞最優(yōu)的結晶條件導致 在較大反應容器中維持徹底攪拌的挑戰(zhàn)。例如，當將反應容器的尺寸從50加侖增大至125 加侖時，生產出具有結晶雜質的ZS-9晶體。然而，利用這種新方法評價質子化H-ZS-9晶體 的KEC值提供大于3. lmeq/g、更優(yōu)選地在3. 2至3. 5meq/g范圍內的大于預期的KEC。
[0082] 鈉形式的離子交換劑例如Na-ZS-9在治療高鉀血癥中有效于從患者的胃腸道去 除過量鉀。當將鈉形式施用至患者時，水合氫離子置換交換劑上的鈉離子，從而導致患者胃 和胃腸道的pH值不合意上升。通過體外測試，在酸中耗時大約二十分鐘來使鈉離子交換劑 穩(wěn)定。
[0083] 對于體內去除鉀離子來說，水合氫離子形式通常具有與鈉形式等效的功效，而同 時避免鈉形式的與患者身體pH變化相關的一些缺點。例如氫化形式具有避免施用后鈉在 身體內過量釋放的優(yōu)點。這可減輕由過量的鈉水平導致的水腫，尤其是當用來治療急性病 狀時。另外，施用水合氫離子形式以治療慢性病狀的患者將受益于較低的鈉水平，尤其是對 于有充血性心力衰竭風險的患者來說。另外，相信水合氫離子形式將具有避免患者尿液的 pH值不合意增大的作用。
[0084] 本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)缺少添加的鈣的ZS組合物可用來從患者抽取過量的鈣，這使得 這些組合物可用于在高鈣血癥患者中治療高鉀血癥以及用于治療高鈣血癥。根據以上方法 制備的組合物的鈣含量典型地極低，即低于lppm。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)用這些組合物治療高鉀 血癥還與從患者體內去除顯著量的鈣相關聯(lián)。因此，這些組合物尤其可用于治療高鈣血癥 患者或患有尚鐘血癥的尚媽血癥患者。
[0085] 本發(fā)明的組合物通過用鈣預加載上述ZS組合物來制備。用鈣預加載組合物產生 在施用至患者時將不會吸收鈣的組合物。
[0086] 用鈣（和/或鎂）預加載ZS通過使ZS與鈣或鎂離子的稀溶液相接觸來完成，所 述稀溶液優(yōu)選地具有范圍為約10-100ppm的媽或鎂濃度。預加載步驟可與如上所述交換水 合氫離子與鈉離子的步驟同時完成?；蛘?，預加載步驟可通過使ZS晶體在其任一制造階段 與含有媽或鎂的溶液接觸而完成。優(yōu)選地，ZS組合物包含范圍為1至lOOppm、優(yōu)選地1至 30ppm并且更優(yōu)選地介于5與25ppm的媽或鎂水平。
[0087]本發(fā)明的組合物還可通過根據以上所述的方法用鎂離子的稀溶液或鈣與鎂二者 的混合物預加載ZS來制備。優(yōu)選地，鎂濃度在約10-100ppm、優(yōu)選地l-30ppm并且更優(yōu)選 地5-25ppm范圍內。用鈣與鎂二者的混合物預加載的ZS組合物的鈣與鎂的比率在1:10至 10:1、優(yōu)選地1:5至5:1或更優(yōu)選地1:2至2:1范圍內，其中鈣與鎂二者的最終濃度不超過 以下范圍：l〇-l〇〇ppm、優(yōu)選地l-30ppm、更優(yōu)選地5-125ppm。不管所使用的二價陽離子如 何，預加載的ZS不影響組合物的鉀交換濃度。本領域的技術人員應能夠確定二價陽離子的 適當濃度，以使得ZS的鉀交換率不受影響。
[0088] ZS的預加載不會導致鉀吸收容量降低，并且因此不會損害這些組合物在治療高鉀 血癥中的用途。相信由于其大小，二價陽離子如鈣或鎂離子不會完全穿透到ZS的孔中。而 是，所加載的二價陽離子僅保持在ZS的表面上。添加的二價陽離子產生不從患者的身體吸 收鈣并且因此優(yōu)選臨床用于治療高鉀血癥的組合物。
[0089] 在另一實施方案中，質子化的ZS可與羥基加載的陰離子交換劑如氧化鋯（0H-Z0) 聯(lián)合，這有助于去除鈉、鉀、銨、氫以及磷酸根。不受理論約束，從質子化的ZS釋放的氫和從 0H-Z0釋放的氫氧根結合形成水，因此減少"反離子"的濃度，所述反離子減小其他離子的結 合。陽離子和陰離子交換劑的結合容量應通過將其一起施用而增大。這種形式的ZS可用 于治療許多不同類型的疾病。在一個實施方案中，使用組合物來從患有腎衰竭的患者去除 鈉、鉀、銨、氫以及磷酸根。
[0090] ZS-9晶體具有寬的粒度分布。從理論上來說，直徑小于3微米的小顆?？蓾撛诘?吸收到患者的血流中，從而導致不合意作用，如顆粒積聚在患者的泌尿道和尤其患者的腎 臟中。可商購的ZS是按以下這種方式制造：低于1微米的一些顆粒被濾出。然而，已發(fā)現(xiàn) 小顆粒保留在濾餅中，并且直徑小于3微米的顆粒的消除要求使用另外的篩分技術。
[0091]發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)篩分可用于去除直徑低于3微米的顆粒并且去除所述顆粒對含有 本發(fā)明的ZS組合物的治療性產品有益。用于顆粒篩分的許多技術可用來完成本發(fā)明的目 標，這些技術包括手工篩分、空氣噴射篩分、篩選或過濾、浮動或顆粒分類的任何其他已知 手段。已經受篩分技術的ZS組合物展現(xiàn)出避免涉及ZS的治療性使用的潛在并發(fā)癥的所需 的粒度分布。一般來說，顆粒的粒度分布并不關鍵，只要去除過量的小顆粒即可。本發(fā)明 的ZS組合物展現(xiàn)出中值粒度大于3微米，并且組合物中小于7%的顆粒具有小于3微米的 直徑。優(yōu)選地，組合物中小于5%的顆粒具有小于3微米的直徑；更優(yōu)選地，組合物中小于 4%的顆粒具有小于3微米的直徑；更優(yōu)選地，組合物中小于3%的顆粒具有小于3微米的 直徑；更優(yōu)選地，組合物中小于2%的顆粒具有小于3微米的直徑；更優(yōu)選地，組合物中小于 1 %的顆粒具有小于3微米的直徑；更優(yōu)選地，組合物中小于0. 5%的顆粒具有小于3微米 的直徑。最優(yōu)選地，沒有顆?；騼H微量具有小于3微米的直徑。中值粒度優(yōu)選地大于3微 米，并且對于某些應用來說，達到大約1，〇〇〇微米的尺寸的顆粒是可能的。優(yōu)選地，中值粒 度的范圍為5至1000微米、更優(yōu)選地10至600微米、更優(yōu)選地15至200微米，并且最優(yōu)選 地20至100微米。
[0092]顆粒篩分可在如上所述的離子交換過程之前、期間或之后進行，借此ZS材料的鈉 含量降低至低于12%。將鈉含量降低至低于3%可經數個步驟結合篩分進行，或可完全在 篩分步驟之前或之后進行。鈉含量低于3%的顆粒在有或無如本文所述的粒度篩分的情況 下都可為有效的。
[0093]除了篩分或過篩，所需的粒度分布可使用?；蚱渌糜谏a適當尺寸的顆粒的 團聚技術來實現(xiàn)。
[0094]在另一實施方案中，ZS組合物可進一步包含附接至其表面上以產生接枝晶體的原 子或分子。所接枝的原子或分子優(yōu)選地通過穩(wěn)定的共價鍵附接至ZS的表面上。在一個實 施方案中，通過晶體表面上的反應活性基團如硅醇Si-0-H)，將有機硅酸鹽部分接枝至 ZS組合物的表面上。這可例如通過使用非質子性溶劑來完成。在另一實施方案中，可接枝 烷氧基硅烷并且其要求使用對應的醇進行反應。鑒別表面上的游離硅醇基團可通過例如紅 外光譜法進行。在另一實施方案中，如果待接枝的材料的表面上缺少活性基團，可使用酸性 來促進其形成。成功接枝之后，ZS組合物可進一步包含用放射性同位素標記組合物，所述 放射性同位素如但不限于C或Si。在替代性實施方案中，ZS組合物還可包含不可交換的離 子，如Zr、Si或0的同位素，其可用于質量平衡研宄中。
[0095]還處于本發(fā)明范圍內的是，這些微孔離子交換組合物可以粉末形式使用或可通過 本領域熟知的手段形成為各種形狀。這些各種形狀的實例包括藥片、擠出物、球形、團粒以 及不規(guī)則形狀的顆粒。還預想所述各種形式可包裝在多種已知的容器中。這些容器可包括 膠囊、塑料袋、小袋、小包、藥囊、劑量包、小瓶、瓶或本領域的技術人員通常已知的任何其他 攜載裝置。
[0096]還預想所述各種形式可包裝在多種已知的容器中。這些容器可包括膠囊、塑料袋、 小袋、小包、藥囊、劑量包、小瓶、瓶或本領域的技術人員通常已知的任何其他攜載裝置。 [0097]本發(fā)明的微孔離子交換晶體可與其他材料組合來產生展現(xiàn)出所需作用的組合物。 ZS組合物可與用于治療多種疾病的食物、藥劑、裝置以及組合物相組合。例如，本發(fā)明的ZS 組合物可與降低毒素的化合物如木炭組合，以加快毒素和毒物去除。在另一實施方案中，zs 晶體可作為zs-1至ZS-11中兩種或更多種形式的ZS的組合存在。在一個實施方案中，ZS 的組合可包含ZS-9與ZS-11，更優(yōu)選地ZS-9與ZS-7,甚至更優(yōu)選地ZS-9、ZS-11以及ZS-7。 在本發(fā)明的另一實施方案中，ZS組合物可包含ZS-9的摻混物或混合物，其中所存在的ZS-9 大于至少40%、更優(yōu)選地大于至少60 %、甚至更優(yōu)選地大于或等于70 %，其中剩余部分可 包含其他形式的ZS晶體（即ZS-1至ZS-11)或其他無定形形式的混合物。在另一實施方 案中，ZS-9的摻混物可包含大于約50%至75%之間的ZS-9晶體以及大于約25%至約50% 的ZS-7晶體，剩余部分為其他形式的ZS晶體，其中剩余部分的ZS晶體不包括ZS-8晶體。 [0098] 如所述，這些組合物在從流體吸收各種毒素方面具有特定效用，所述流體選自體 液、透析溶液以及其混合物。如本文所用，體液將包括但不限于血液和胃腸液。體還意指任 何哺乳動物身體，包括但不限于人、牛、豬、綿羊、猴、大猩猩、馬、犬等。本方法特別適于從人 體去除毒素。
[0099] 鋯金屬酸鹽還可形成為藥片或其他形狀，其可經口攝取并且在離子交換劑通過腸 時拾取胃腸液中的毒素，并且最終排泄。在一個實施方案中，ZS組合物可制成包含兩種或 更多種ZS的圓片、藥片、粉末、醫(yī)用食物、混懸粉末或層狀結構。為保護離子交換劑免于胃 中的高酸含量，成形的物品可用將不溶解在胃中、但溶解在腸中的各種涂層進行包衣。在一 個實施方案中，ZS可成形為隨后用腸溶涂層進行包衣的形式或包埋在用于部位特異性輸送 的部位特異性片劑或膠囊中。
[0100] 如也已所述，雖然本組合物用多種可交換陽離子（"A"）合成，但優(yōu)選用二級陽離 子（A'）交換所述陽離子，所述二級陽離子與血液更相容或不會不利地影響血液。出于這種 原因，優(yōu)選的陽離子為鈉、鈣、水合氫離子以及鎂。優(yōu)選的組合物是含有以下的那些：鈉和 鈣，鈉、鈣以及鎂，鈉和水合氫離子，鈉、鎂以及水合氫離子，或鈉、鈣以及水合氫離子，鈉、鎂 和/或鎂或鈉、鈣和/或鎂以及水合氫離子。鈉和鈣和/或鎂的相對量可顯著變化，并且取 決于微孔組成和這些離子在血液中的濃度。如以上所討論，當鈉為可交換陽離子時，需要用 水合氫離子置換鈉離子，從而降低組合物的鈉含量。
[0101] 如相關美國申請13/371，080中所述的ZS晶體具有增大的陽離子交換容量或鉀交 換容量，所述美國申請是以引用的方式全部并入。這些容量增大的晶體也可以根據本發(fā)明 來使用。在配制根據本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中所用的劑量將根據本領域的技術人員所確定的 陽離子交換容量來調整。因此，配制中所用的晶體的量將基于這種確定而變化。由于其較 高的陽離子交換容量，可要求較少的劑量實現(xiàn)相同的作用。
[0102] 本發(fā)明的組合物可用于治療與血清鉀水平增高相關的疾病或病狀。這些疾病可包 括例如慢性或急性腎病，慢性、急性或亞急性高鉀血癥。對于患有血清鉀水平增高的疾病或 病狀的那些患者，本發(fā)明的產品是以特定的降低鉀的劑量來施用。所施用的劑量范圍為大 約1. 25-15克（約18-215mg/Kg/天）、優(yōu)選地大約500至1，000mg/Kg/天并且最優(yōu)選地大 約10克（約140mg/Kg/天），每天三次。在另一實施方案中，組合物的總施用劑量范圍可為 大約15-45克（約215-640mg/Kg/天）、優(yōu)選地