用于治療高鈣血癥患者高鉀血癥的微孔硅酸鋯以及用于治療高鉀血癥的改進(jìn)的含鈣組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】用于治療高鈣血癥患者高鉀血癥的微孔硅酸鋯以及用于治 療高鉀血癥的改進(jìn)的含鈣組合物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年7月11日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列第61/670,415號(hào)以 及2013年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列第61/800, 291號(hào)的權(quán)益,這兩篇臨時(shí)申 請(qǐng)的內(nèi)容以引用的方式全部并入本文中。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] ⑴發(fā)明領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明涉及配制來(lái)從胃腸道以增高的速率去除例如鉀離子或銨離子的毒素、而同 時(shí)避免去除鈣的新穎微孔硅酸鋯("ZS")組合物。本發(fā)明的優(yōu)選組合物還避免某些不合意 副作用,包括顆粒潛在進(jìn)入患者的血流和患者尿液pH值的潛在增大。這些組合物尤其可用 于高鉀血癥的治療性治療。還公開(kāi)具有增高的純度和鉀交換容量(KEC)的微孔ZS組合物, 以及制備所述微孔ZS組合物的方法。另外,本發(fā)明涉及微孔ZS組合物從高鈣血癥患者去 除鈣以及如鉀離子或銨離子的毒素的用途。
[0006] (i)相關(guān)技術(shù)的描述
[0007] 急性高鉀血癥是由升高的血清鉀水平所導(dǎo)致的嚴(yán)重危及生命的病狀。鉀是普遍存 在的離子,涉及在人體的多種過(guò)程中。其為最豐富的細(xì)胞內(nèi)陽(yáng)離子并且對(duì)于許多生理過(guò)程 至關(guān)重要,所述生理過(guò)程包括維持細(xì)胞膜電位、細(xì)胞容積的穩(wěn)態(tài)以及動(dòng)作電位的傳輸。其主 要膳食來(lái)源為蔬菜(番茄和馬鈴薯)、水果(橘、香蕉)以及肉類。血漿中的正常鉀水平介 于3. 5至5. Ommol/1之間,腎臟是鉀水平的主要調(diào)控體。腎臟消除鉀是被動(dòng)的(通過(guò)腎小 球),其中在近端小管和髓袢升支中主動(dòng)再吸收。在遠(yuǎn)端小管和集合管中主動(dòng)排泄鉀,這兩 個(gè)過(guò)程均由醛固酮控制。
[0008] 增加的細(xì)胞外鉀水平導(dǎo)致細(xì)胞膜電位去極化。這種去極化使一些電壓門控的鈉通 道開(kāi)放,但不足以生成動(dòng)作電位。一段短的時(shí)間段后,開(kāi)放的鈉通道失活并且變得難控制, 從而使生成動(dòng)作電位的閾值增大。這導(dǎo)致神經(jīng)肌肉、心臟以及胃腸器官系統(tǒng)受損,并且這種 受損造成高鉀血癥的可見(jiàn)癥狀。最關(guān)注的是對(duì)心臟系統(tǒng)的作用,其中心臟傳導(dǎo)的受損可導(dǎo) 致致命性心律失常,如心搏停止或心室纖維性顫動(dòng)。由于造成致命性心律失常的潛力,高鉀 血癥代表必須立即糾正的急性代謝緊急情況。
[0009] 當(dāng)血清鉀過(guò)度產(chǎn)生(經(jīng)口攝入、組織分解)時(shí),高鉀血癥可形成。高鉀血癥的 最常見(jiàn)病因是無(wú)效清除,其可為激素性的(如在醛固酮不足中)、藥理性的(用ACE抑制 劑或血管緊張素受體封閉劑治療)或更常見(jiàn)地是由于腎功能降低或晚期心力衰竭。高 鉀血癥的最常見(jiàn)病因是腎功能不全,并且腎衰竭的程度與血清鉀(S-K)水平之間存在密 切相關(guān)性。另外,許多不同的常用藥物引起高鉀血癥,如ACE抑制劑、血管緊張素受體封 閉劑、保鉀利尿劑(例如阿米洛利(amiloride))、NSAID(如布洛芬(ibuprofen)、萘普生 (naproxen)、塞來(lái)考昔(celecoxib))、肝素以及某些細(xì)胞毒性和/或抗生素藥物(如環(huán)孢 霉素(cyclosporin)和三甲氧節(jié)二氨喃啶(trimethoprim))。最后,|3受體封閉劑地高辛 (digoxin)或琥珀酰膽堿是高鉀血癥的其他熟知病因。另外,晚期程度的充血性心臟病、大 面積受傷、燒傷或血管內(nèi)溶血引起高鉀血癥,如代謝性酸中毒一般,其最通常作為糖尿病性 酮癥酸中毒的一部分。
[0010] 高鉀血癥的癥狀有些非特異性,并且通常包括不適、心悸以及肌無(wú)力或心律失常 體征,如心悸、心動(dòng)過(guò)緩-心動(dòng)過(guò)速或暈眩/昏厥。然而,高鉀血癥通常在醫(yī)學(xué)病癥的常規(guī) 血液篩檢測(cè)試期間被檢測(cè)到或在已形成嚴(yán)重并發(fā)癥如心律失常或突然死亡之后被檢測(cè)到。 診斷通過(guò)S-K測(cè)量值明顯確立。
[0011] 治療取決于S-K水平。在較輕度情況下(S-K介于5-6. 5_〇1/1)之間,用結(jié)合鉀 的樹(shù)脂(Kayexa丨ate16)進(jìn)行急性治療組合膳食建議(低鉀飲食)和藥物治療(如果用引 起高鉀血癥的藥物進(jìn)行治療)的可能的調(diào)整是護(hù)理標(biāo)準(zhǔn);如果S-K高于6. 5mmol/l或如果 存在心律失常,則要求進(jìn)行緊急降低鉀并且用醫(yī)療設(shè)備進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。典型地,使用以下治 療:
[0012] ? Kayexalate',一種結(jié)合腸內(nèi)的鉀并且因此增加糞便排泄,從而降低S-K水平的 樹(shù)脂。然而,由于已示出Kayexalate?引起腸梗阻和潛在的破裂。另外,在治療同時(shí)需要誘 發(fā)腹瀉。這些因素均降低用KayexalateK:治療的適合性。
[0013] ?胰島素IV(+葡萄糖來(lái)預(yù)防低血糖癥),其使鉀移動(dòng)至細(xì)胞中并且從血液移走。
[0014] ?鈣補(bǔ)充。鈣不會(huì)減低S-K,但其減小心肌興奮性并且因此使心肌穩(wěn)定,從而降低 心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。
[0015]?碳酸氫鹽。碳酸氫根離子將刺激K+交換Na+,因此引起對(duì)鈉-鉀ATP酶的刺激。
[0016] ?透析(在重癥病例中)。
[0017] 實(shí)際上增大鉀從身體的消除的唯一商業(yè)藥理學(xué)模式是Kayexalate";然而,由于 需要誘發(fā)腹瀉,Kayexalate?不能在慢性基礎(chǔ)上施用,并且甚至是在急性環(huán)境中,由于伴隨 誘發(fā)腹瀉的需要組合僅邊際功效與惡臭氣味和味道,因此降低了其有用性。
[0018] 美國(guó)專利號(hào)6, 579, 460、6, 099, 737以及6, 332, 985描述了使用ZS或硅酸鈦微孔 離子交換劑來(lái)從血液或透析液去除毒性陽(yáng)離子或陰離子,各專利全部并入本文中。微孔離 子交換劑的另外實(shí)例可見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)6, 814, 871、5, 891,417以及5, 888, 472,各專利全部 并入本文中。
[0019] 在2012年2月10日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?3/371,080('080申請(qǐng))中(其內(nèi)容 并入本文中),本發(fā)明人公開(kāi)了當(dāng)在治療高鉀血癥中體內(nèi)利用來(lái)去除鉀時(shí),已知的ZS組合 物可展現(xiàn)出不合意作用。具體來(lái)說(shuō),施用ZS分子篩組合物與以下相關(guān)聯(lián):發(fā)生混合型白細(xì) 胞炎癥、極微的急性膀胱炎癥,和在動(dòng)物研宄中在腎盂和尿液中觀察到未鑒別出的晶體,以 及尿液pH值的增大。另外,已知的ZS組合物具有結(jié)晶雜質(zhì)和不理想地低的陽(yáng)離子交換容量 方面的問(wèn)題。'080申請(qǐng)公開(kāi)新穎ZS分子篩來(lái)解決與現(xiàn)有高鉀血癥治療相關(guān)聯(lián)的問(wèn)題,和利 用這些新穎組合物來(lái)治療高鉀血癥的新穎方法。在美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/658117( '117 申請(qǐng))中(其內(nèi)容并入本文中),本發(fā)明人公開(kāi)了新穎ZS產(chǎn)品和其制造方法。
[0020] 本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)用'080和'117申請(qǐng)中公開(kāi)的ZS組合物治療高鉀血癥伴隨顯 著量的鈣從患者體內(nèi)抽取出。
[0021] 發(fā)明實(shí)施方案概述
[0022] ZS和鍺酸鋯分子篩具有由Zr(W面體單元以及至少一種Si02四面體單元和Ge02 四面體單元組成的微孔結(jié)構(gòu)。這些分子篩具有以下經(jīng)驗(yàn)式:
[0023] ApMxZivxSinG eyOm (I)
[0024] 其中A為可交換陽(yáng)離子,其選自鉀離子、鈉離子、銣離子、銫離子、鈣離子、鎂離子、 水合氫離子或其混合物;M為至少一種骨架金屬,其選自以下各物組成的組:鉿(4+)、錫 (4+)、鈮(5+)、鈦(4+)、鈰(4+)、鍺(4+)、鐠(4+)以及鋱(4+) ;"p"的值為約 1 至約 20 ;"x" 的值為〇至小于1 ;"n"的值為約0至約12 ;"y"的值為0至約12 ;"m"的值為約3至約36 ; 并且l<n+y< 12。鍺可取代硅、鋯或其組合。由于組合物基本上不溶于體液(在中性或 堿性pH下)中,其可經(jīng)口攝取以便去除胃腸系統(tǒng)中的毒素。本發(fā)明的組合物包含高水平的 隹?,其允許組合物在不從患者體內(nèi)抽取媽或不從患者體內(nèi)抽取不合意量的媽的情況下治療 高鉀血癥。優(yōu)選地,ZS組合物包含范圍為1至lOOppm、優(yōu)選地1至30ppm并且更優(yōu)選地介 于5與25ppm之間的鈣水平。本發(fā)明的組合物優(yōu)選地具有足以避免從患者體內(nèi)吸收顯著量 的鈣、而同時(shí)維持高鉀交換容量的鈣含量。
[0025] 不受任何具體機(jī)制理論約束,將媽吸收到ZS組合物上允許從患者體內(nèi)去除過(guò)量 鉀,而不會(huì)抽取鈣。因此,任何二價(jià)陽(yáng)離子可吸收到ZS組合物上,以減輕鈣與組合物的相互 作用和吸收。因而,在一個(gè)實(shí)施方案中,鈣可由任何二價(jià)陽(yáng)離子取代。在一個(gè)實(shí)施方案中, 二價(jià)陽(yáng)離子可選自周期表的第2族中可見(jiàn)的任何元素或堿土金屬。在另一實(shí)施方案中,二 價(jià)陽(yáng)離子優(yōu)選地選自鈣或鎂。二價(jià)陽(yáng)離子所存在的量將效于減輕鈣從患有高鉀血癥的患者 抽取。在一個(gè)實(shí)施方案中,單一類型的二價(jià)陽(yáng)離子或各種類型的二價(jià)陽(yáng)離子的混合物可吸 收到ZS組合物上。在一個(gè)實(shí)施方案中,ZS組合物可包含高水平的鎂。ZS組合物包含范圍 為1至lOOppm、優(yōu)選地1至30ppm并且更優(yōu)選地5至25ppm的水平的鎂。在另一實(shí)施方案 中,ZS組合物可包含鎂與鈣二者的混合物,其中鈣與鎂的比率在1:10至10:1、優(yōu)選地1:5 至5:1、更優(yōu)選地1:2至2:1范圍內(nèi)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解鈣與鎂的比率可調(diào)整至任何 水平,以最優(yōu)化鈣從高鉀血癥患者的抽取,而同時(shí)具有最優(yōu)的鉀交換率。
[0026] 在一個(gè)實(shí)施方案中,組合物展現(xiàn)出大于3微米的中值粒度,并且組合物中小于7% 的顆粒具有小于3微米的直徑。優(yōu)選地,組合物中小于5%的顆粒具有小于3微米的直徑; 更優(yōu)選地,組合物中小于4%的顆粒具有小于3微米的直徑;更優(yōu)選地,組合物中小于3%的 顆粒具有小于3微米的直徑;更優(yōu)選地,組合物中小于2%的顆粒具有小于3微米的直徑; 更優(yōu)選地,組合物中小于1 %的顆粒具有小于3微米的直徑;更優(yōu)選地,組合物中小于0. 5% 的顆粒具有小于3微米的直徑。最優(yōu)選地,沒(méi)有顆?;騼H微量具有小于3微米的直徑。
[0027] 中值和平均粒度優(yōu)選地大于3微米,并且對(duì)于某些應(yīng)用來(lái)說(shuō),達(dá)到大約1,000微米 的尺寸的顆粒是可能的。優(yōu)選地,中值粒度的范圍為5至1000微米、更優(yōu)選地10至600微 米、更優(yōu)選地15至200微米,并且最優(yōu)選地20至100微米。
[0028] 在一個(gè)實(shí)施方案中,展現(xiàn)出以上所述的中值粒度和具有小于3微米的直徑的顆粒 在組合物中的分率的組合物還展現(xiàn)出低于12%重量的鈉含量。優(yōu)選地,鈉含量低于9%重 量;更優(yōu)選地,鈉含量低于6 %重量;更優(yōu)選地,鈉含量低于3 %重量;更優(yōu)選地,鈉含量在介 于0.05至3%重量的范圍內(nèi);并且最優(yōu)選地為0.01重量比%或更低或盡可能低。
[0029] 在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及一種藥品,其包含膠囊、粉末或片劑形式的組合 物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中,所述藥品以足以維持減低的血清鉀水平的單個(gè)單位劑量 形式包裝在試劑盒中。劑量可在每天大約1-60克或其中的任何整數(shù)或整數(shù)區(qū)間范圍內(nèi)。所 述劑量可為1. 25-20克ZS、優(yōu)選地2. 5-15克ZS、更優(yōu)選地5-10克ZS的單個(gè)膠囊、片劑或 包裝的粉末形式。在另一實(shí)施方案中,ZS可為大約1.25-45克膠囊、片劑或粉末包裝的單 一單位劑量。在另一實(shí)施方案中,所述產(chǎn)品可每天消耗一次、每天消耗三次、每?jī)商煜囊?次、或每周消耗一次。
[0030] 在一個(gè)實(shí)施方案中,提供一種具有增高的陽(yáng)離子交換容量、尤其是鉀交換容量的 分子篩。增高的陽(yáng)離子交換容量通過(guò)專用工藝和反應(yīng)器構(gòu)造達(dá)成,所述專用工藝和反應(yīng)器 構(gòu)造使晶體提升并且更徹底地懸浮在反應(yīng)中。在本發(fā)明的實(shí)施方案中,ZS-9晶體具有大于 2. 5meq/g、更優(yōu)選地大于3. 5meq/g、更優(yōu)選地大于4. Omeq/g、更優(yōu)選地介于4. 3與4. 8meq/ g之間、甚至更優(yōu)選地介于4. 4與4. 7meq/g之間并且最優(yōu)選地大約4. 5meq/g的鉀交換容 量。根據(jù)以下實(shí)施例13制備具有在3. 7-3. 9范圍內(nèi)的鉀交換容量的ZS-9晶體。在本發(fā)明 的實(shí)施方案中,改進(jìn)的ZS-9晶體組合物(即,其中主要結(jié)晶形式為ZS-9的組合物)具有大 于2. 5meq/g、更優(yōu)選地介于2. 7與3. 7meq/g之間、更優(yōu)選地介于3. 05與3. 35meq/g之間 的鉀交換容量。鉀交換容量為3. lmeq/g的ZS-9晶體已在商業(yè)規(guī)模上進(jìn)行制造并且取得所 需的臨床成果。預(yù)期鉀交換容量為3. 2meq/g的ZS-9晶體也將取得所需的臨床成果并且 提供改進(jìn)的給藥形式。可以±15%、更優(yōu)選地±10%并且最優(yōu)選地±5%的公差實(shí)現(xiàn)3. 1 和3. 2meq/g的目標(biāo)。需要更高容量形式的ZS-9,但其難以在商業(yè)規(guī)模上進(jìn)行生產(chǎn)。所述 更高容量形式的ZS-9具有大于3. 5meq/g、更優(yōu)選地大于4. Omeq/g、更優(yōu)選地介于4. 3與 4. 8meq/g之間、甚至更優(yōu)選地介于4. 4與4. 7meq/g之間、并且最優(yōu)選地大約4. 5meq/g的增 高的交換容量。鉀交換容量在3. 7至3. 9meq/g范圍內(nèi)的ZS-9晶體。
[0031] 本發(fā)明的組合物可用于治療腎?。ɡ缏曰蚣毙裕┗蚰I病的癥狀,如高鉀血癥 (例如慢性或急性),包括將組合物施用至有需要的患者。所施用的劑量可根據(jù)治療是針對(duì) 慢性高鉀血癥還是急性高鉀血癥而變化。用于治療急性高鉀血癥的劑量高于用于治療慢性 高鉀血癥的劑量。對(duì)于治療急性高鉀血癥來(lái)說(shuō),劑量范圍優(yōu)選地為大約0. 7至1,500mg/Kg/ 天、更優(yōu)選地大約500至1,000mg/Kg/天并且最優(yōu)選地為大約700mg/Kg/天。取決于鉀交 換容量,用于在人患者中治療急性高鉀血癥的典型日劑量范圍將為每天大約50mg至60g、 更優(yōu)選地每天大約lmg至30g、更優(yōu)選地每天3至9g并且最優(yōu)選地每天大約3g。對(duì)于治療 慢性高鉀血癥來(lái)說(shuō),劑量范圍優(yōu)選地為〇. 25至100mg/Kg/天、更優(yōu)選地10至70mg/Kg/天 并且最優(yōu)選地為大約50mg/Kg/天。用于在人患者中治療慢性高鉀血癥的典型日劑量范圍 將為每天大約〇. 020至10g、更優(yōu)選地每天0. 1至lg,并且最