具有止血和防粘連特性的高分子復合材料及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于高分子材料和醫(yī)療技術領域，具體涉及一種載有止血藥物的物理交聯(lián) 熱致水凝膠材料。
【背景技術】
[0002] 術后粘連是長期困擾外科手術領域的一個重要難題。在傷口愈合過程中，新生的 瘢痕組織與其他組織粘連，引起術后疼痛等并發(fā)癥，不得不二次手術，給病患帶來極大痛 苦。椎板切除術后硬脊膜外瘢痕粘連往往會壓迫神經根，導致腰腿疼痛復發(fā)；腹腔術后產生 的粘連會導致粘連性小腸梗阻，盆腔疼痛、以及女性不孕不育等一系列并發(fā)癥；宮腔粘連引 起臨床上女性月經過少，閉經以及不孕不育等并發(fā)癥；肌腱修復手術后發(fā)生的肌腱粘連會 嚴重影響患者關節(jié)功能恢復，導致運動功能障礙等問題。各種術后粘連癥狀的起因各有不 同，但是也有一些共同的作用因素，如出血、炎癥反應、纖維蛋白沉積、成纖維細胞增生迀移 導致大量膠原纖維分泌，最終形成的瘢痕組織與其他組織形成粘連。在引起術后粘連的眾 多原因中，出血是一個不可忽視的重要因素。外科手術、創(chuàng)面損傷及各種意外事故常常會出 現(xiàn)出血現(xiàn)象，出血部位血液中滲出的纖維蛋白原與凝血酶相互作用形成纖維蛋白，纖維蛋 白大量沉積最終形成瘢痕與周圍組織粘連，并且不利于創(chuàng)面愈合。而大的出血則直接威脅 人類或動物的生命。臨床上應用的止血藥主要通過增強體內凝血因素或抑制抗凝血因素， 促使凝血，以達到止血目的。目前預防術后粘連常用的手段包括手術方法的改進、術后局部 藥物的使用以及術后局部阻隔材料的應用等。因此，如能在防粘連材料起到物理阻隔作用 的基礎上還能具有止血的功效，將能夠更好的抑制瘢痕的形成以及隨后粘連的發(fā)生，從而 實現(xiàn)更好的預防粘連發(fā)生的效果。
[0003] 目前，常用的防粘連阻隔材料主要分為以下幾類：膜性材料、液體及凝膠。膜 性材料包括聚乳酸膜、多聚纖維素膜等，其中部分材料已經商品化，包括賽諾菲生物膜 (Seprafilm，Hyaluronic acid-CMC)、健保雙全（Medishield，CMC-PEG)、再生氧化纖維素 (INTERCEED?, Oxidized regenerated cellulose)及聚乳酸（SurgiWrap，PLA)等產品。 但這類材料存在如下缺點：由于材料本身固體形態(tài)的特點，導致在使用過程中無法很好的 粘附于臟器表面，即使粘附，也會因臟器的運動無法持續(xù)位于傷口部位。同時，薄膜容易粘 在帶液體的表面，導致了在手術操作過程中容易粘在操作者的手套以及其它非創(chuàng)面部位， 給實際操作帶來很多不便。另一類材料為溶液和凝膠，它們具有一定的流動能力，可以注射 和涂覆在復雜的手術區(qū)域，提高了材料的利用率，因此其作為醫(yī)療植入材料的應用越來越 受關注。然而，這類阻隔材料的防粘連研宄成果也依然存在很多爭議，動物實驗結果也往往 不一致。比如，ADCON-L (Gliatech Inc.，Cleveland, 0H)是一種由無毒可吸收的高分子 碳水化合物形成的凝膠。有研宄者首先使用可吸收ADCON-L凝膠作為椎板切除術和椎間盤 切除術后的阻隔材料，實驗證明能有效防止硬膜外瘢痕粘連，在術后愈合過程中無副反應。 但是，也有其他報道指出ADCON-L可能會抑制硬脊膜愈合和加重腦脊髓液泄漏。
[0004] 事實上，理想的防粘連阻隔材料應具有以下幾個特點：（1)具有一定力學強度但 同時不會對周圍神經和組織造成壓迫；（2)使用簡單并可覆蓋整個椎板缺損區(qū)；（3)具有 良好的生物相容性和生物可吸收性，以減少異物的排異和炎癥反應。
[0005] 可注射的熱致水凝膠材料在室溫或低于室溫時以溶液狀態(tài)存在，可以在此狀態(tài)下 包埋如藥物、細胞等生物活性物質；當注射于皮下、肌肉或其它特定部位后，由于溫度升高， 使得包埋有藥物的溶液迅速轉變?yōu)槟z。因此，熱致水凝膠是一類非常具有應用前景的可 植入的水凝膠材料體系。本發(fā)明中，我們提出在熱致水凝膠中引入止血藥物得到具有止血 和防粘連特性的醫(yī)用高分子復合材料，該材料成凝膠前是具有良好流動性的溶液，可均勻 覆蓋在復雜的手術區(qū)，隨后在體溫作用下成凝膠以起到物理阻隔的作用，同時通過所載止 血藥物的釋放，可進一步起到止血功效，從而能夠更好的實現(xiàn)術后防粘連的效果。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種溫敏性的具有止血和防粘連特性的醫(yī)用高分子復合材 料，用于術后預防組織粘連。
[0007] 本發(fā)明提供具有具有止血和防粘連特性的醫(yī)用高分子復合材料，具體由兩親性嵌 段共聚物、以水為主體的溶媒以及止血藥物三者一起共同構成；該高分子復合材料能夠隨 著溫度升高發(fā)生熱致凝膠化相轉變，當溫度低于溶膠一凝膠轉變溫度時，復合材料呈現(xiàn)溶 液狀態(tài)，在溫度高于溶膠一凝膠轉變溫度時，復合材料自發(fā)形成凝膠，并且這一過程是可逆 的；其中的聚合物是聚乙二醇（PEG)為親水嵌段、可降解的聚酯為疏水嵌段所構成的兩親 性嵌段共聚物。
[0008] 本發(fā)明所述的具有止血和防粘連特性的醫(yī)用高分子復合材料，聚合物在溶媒中的 重量百分比含量為5-50%，止血藥物含量為0. 01%-5%。溶媒除了生理鹽水、注射用水、純水 外還可以是磷酸鹽緩沖液、細胞培養(yǎng)液或其他不含以有機溶劑為主體的介質。該復合材料 溶液體系具有溫度響應性，可在體溫下自發(fā)形成水凝膠，溶膠一凝膠轉變溫度介于4-37 °C 之間。
[0009] 本發(fā)明所述的嵌段共聚物親水鏈段（記為A)和疏水鏈段（記為B)的組成方式 可以為：ABA或BAB型的三嵌段共聚物，AB型的兩嵌段共聚物，A-g-B或B-g-A型的接枝共 聚物，（A-B)馮（B-A)』勺星形嵌段共聚物以及A (BA) ^B(AB) "構型的多嵌段共聚物，/7 為2-10之間的自然數(shù)。
[0010] 本發(fā)明所述的嵌段共聚物中： (1) 聚乙二醇A嵌段分子量為400-8000,親水嵌段含量為10-90 wt% (2) 可降解聚酯B嵌段分子量為500-40000,疏水嵌段含量為90-10 wt% (3) 所述聚酯B嵌段選自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、 聚原酸酯、聚ε-己內酯、聚ε-烷基取代己內酯、聚δ-戊內酯、聚1，4, 8-三氧雜螺 [4. 6] -9-十一烷酮、聚對二氧六環(huán)酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一 種，或者上述聚酯的任何形式的共聚物； (4) 所述嵌段聚合物部分或全部末端接有功能端基，端基是親水的氨基、羧基、咪唑基、 醛基、氰基、硝基中的任何一種；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳雜環(huán)基、酰胺 酯基、鹵素原子、三氯甲基、酯基、巰基中的任何一種。
[0011] 本發(fā)明所述的止血藥物選自：（1)促進凝血系統(tǒng)功能的止血藥，如蛇毒血凝酶、 維生素 K、酚磺乙胺、二乙酰氨乙酸乙二胺、醋酸去氨加壓素；（2)凝血因子制劑，如人凝血 因子VIII、凝血酶原復合物(含凝血因子II、VII、IX和X)、凝血酶、人纖維蛋白原；（3)抑 制纖維蛋白溶解系統(tǒng)的止血藥，如氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸、抑肽酶、氨基己酸；（4)作用于血 管的止血藥，如卡巴克絡、垂體后葉素，其中的一種或數(shù)種。
[0012] 本發(fā)明中具有止血和防粘連功能的醫(yī)用高分子復合材料的制備方法如下：首先在 低溫溶解聚合物于溶媒中，然后在_20°C或以下儲存?zhèn)溆?，使用前復溶并加入止血藥物，?合均勻即可使用； 上述低溫指低于聚合物的溶膠一凝膠轉變溫度；所制備的醫(yī)用高分子復合材料在溫度 高于溶膠一凝膠轉變溫度時能夠熱可逆形成水凝膠； 止血藥物的加入量為復合材料總量的0. 〇1%-5%。
[0013] 本發(fā)明所提出的醫(yī)用高分子復合材料的主要用于預防手術后組織粘連方面，包括 脊柱硬膜外瘢痕粘連、腹腔粘連、腸粘連、肌腱粘連、輸卵管粘連、輸尿管粘連或鼻腔粘連。
[0014] 本發(fā)明提供的這類高分子水凝膠的成膠行為受溫度調控，在較低溫度或室溫下是 溶液狀態(tài)；注射到體內靶部位后隨著溫度升高，溶液發(fā)生溶膠一凝膠轉變，形成半固體凝 膠，覆蓋在術后創(chuàng)面。這一載藥凝膠體系既能夠有效起到物理阻隔的作用，又能發(fā)揮止血藥 物的止血功效，作為術后止血和防粘連的醫(yī)用植入材料進行使用。
[0015] 本發(fā)明優(yōu)點在于： 本發(fā)明提出的具有止血和防粘連特性的醫(yī)用高分子復合材料具有熱致成膠特性，在低 溫或者室溫下以可流動的溶液狀態(tài)存在，在體溫下自發(fā)原位成膠，材料使用操作簡單，應用 方便。
[0016] 本發(fā)明提出的具有止血和防粘連特性的醫(yī)用高分子復合材料具有良好生物相容 性、血液相容性以及體內外降解特性，降解產物為無毒的α -醇酸和其它相應的單體。
[0017] 本發(fā)明提出的具有止血和防粘連特性的醫(yī)用高分子復合材料包含了 PEG嵌段，而 PEG具有抵抗細胞和蛋白黏附的功能，因此包含PEG的聚酯-聚醚嵌段共聚物有更好的阻止 粘附生成和發(fā)展的效果。
[0018] 本發(fā)明提出的具有止血和防粘連特性的醫(yī)用高分子復合材料即利用了材料的物 理阻隔作用，也結合了止血藥物的止血功效，從而將能夠更好的抑制瘢痕的形成以預防粘 連的發(fā)生。
【附圖說明】
[0019] 圖1為不同溫度和濃度條件下，利用"倒管法"測得的嵌段聚合物Copolymer-ι/生 理鹽水溶液中的溶膠一凝膠轉變相圖。
[0020] 圖2為CCK-8法測定添加了不同濃度的嵌段聚合物Copo lymer-2/培養(yǎng)液對 NIH-3T3細胞活力的影響，證實材料具有良好的生物相容性。
[0021] 圖3為測定添加了不同濃度嵌段聚合物Copolymer-I/生理鹽水溶液對兔血的血 紅蛋白的影響，證實材料具有良好的血液相容性。
【具體實