一種復(fù)合胸腺肽腸溶片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種胸腺肽腸溶片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 胸腺肽是胸腺組織分泌的具有生理活性的一組多肽，臨床上常用的胸腺肽是從小 牛胸腺發(fā)現(xiàn)并提純的有非特異性免疫效應(yīng)的小分子多肽，目前已經(jīng)能夠通過化學(xué)合成和基 因工程手段獲得。
[0003] 采用胸腺肽制備的藥劑屬于免疫調(diào)節(jié)藥，具有調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫力功能的 作用，能促使有絲分裂原激活后的外周血中的T淋巴細(xì)胞成熟；適應(yīng)癥為1.用于慢性乙型 肝炎患者；2.各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷?。ㄈ纾簝和忍煨悦庖呷毕莶。?；3.某些自 身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、兒童支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎 等）；4.各種細(xì)胞免疫功能低下的疾?。ㄈ纾翰《拘愿窝祝A(yù)防上呼吸道感染、頑固性口腔 潰瘍等）；5.腫瘤的輔助治療。
[0004] 胸腺肽存在半衰期短的技術(shù)問題，需要頻繁給藥，不利于患者使用。而且目前的胸 腺肽制劑釋放度不高，為80%左右，為達(dá)到療效更增加了給藥的次數(shù)。
[0005] 茶黃素是存在于黃茶、紅茶中的一種金黃色色素，是茶葉發(fā)酵的產(chǎn)物。在生物化學(xué) 上，茶黃素是一類多酚羥基具茶駢酚酮結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。經(jīng)過臨床試驗，驗證茶黃素具有調(diào)節(jié)血 脂和預(yù)防心血管疾病的功效，而無毒副作用。
[0006] 由于胸腺肽al原料藥較昂貴，Ig胸腺肽al售價約為8000元人民幣，為降低成 本，除了提高包封率外，與其他藥物組合使用來提高療效，以降低成本，是目前研宄的方向。 且目前尚沒有報道將胸腺肽與茶黃素混合使用來提高藥效的相關(guān)內(nèi)容。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明是要解決現(xiàn)有的胸腺肽制劑釋放度不高，藥物成本較高的問題，提供一種 復(fù)合胸腺肽腸溶片及其制備方法。
[0008] 本發(fā)明復(fù)合胸腺肽腸溶片包括由胸腺肽、茶黃素以及腸溶性聚合物輔料制成的載 藥微球、聚乙二醇3350、微晶纖維素和硬脂酸鎂，其中載藥微球中胸腺肽、茶黃素和腸溶性 聚合物輔料的質(zhì)量比為3: (0. 5~1) : (15~20)，載藥微球、聚乙二醇3350、微晶纖維素和 硬脂酸鎂的質(zhì)量比為5: (0. 75~0. 85) : (0. 25~0. 35) : (0. 05~0. 07)。
[0009] 上述復(fù)合胸腺肽腸溶片的制備方法，按以下步驟進(jìn)行：
[0010] 一、胸腺肽粉的制備：
[0011] A、動物胸腺組織剔除脂肪和筋膜，漂洗后瀝干水分，然后向胸腺組織中加入2倍 體積的pH為2~5的酸性緩沖液勻漿，勻漿液于50°C提取5h后加熱至80°C，保持lOmin， 以20~25°C/min的降溫速度降溫至4°C，貯存12~24h;其中酸性緩沖液為25mmol/L的 醋酸鈉溶液；
[0012]B、然后離心取上清液，用NaOH調(diào)節(jié)上清液pH值至11. 0,加熱至95°C，保持5min， 以20~25°C/min的降溫速度降溫至4°C，貯存12~24h;
[0013] C、然后離心取上清液，用鹽酸調(diào)上清液至pH6. 0~7. 5,再離心取上清離心液；離 心液用截留分子量為10000的超濾柱進(jìn)行超濾，得胸腺肽超濾液；
[0014]D、濃縮胸腺肽超濾液，至濃縮液體積為原胸腺肽超濾液體積的50%，濃縮溫度為 500C；
[0015]E、再用截留分子量為10000的超濾柱對胸腺肽濃縮液進(jìn)行超濾，得到胸腺肽溶 液，過濾除菌，減壓濃縮干燥得胸腺肽粉；
[0016] 二、將步驟一制備的胸腺肽粉、茶黃素和腸溶性聚合物輔料混合得混合物，將混合 物加入到共溶劑中，在30~35°C下進(jìn)行溶解，形成共溶溶液；其中混合物中胸腺肽、茶黃素 和腸溶性聚合物輔料的質(zhì)量比為3: (0. 5~1) : (15~20)，混合物與共溶劑的質(zhì)量體積比為 Ig: (10 ~12)mL;
[0017] 三、采用高壓靜電噴霧裝置將步驟二所得的共溶溶液在電壓為15~20kV下，控制 推進(jìn)流速為〇. 5mL/min，將共溶溶液噴向與高壓靜電噴霧裝置的噴出口的水平距離為10~ 20cm的粉末接受板上，最終形成載藥微球；
[0018] 四、將載藥微球、微晶纖維素聚、乙二醇3350和硬脂酸鎂混合均勻后壓片，即 得到胸腺肽腸溶片；其中載藥微球、微晶纖維素、聚乙二醇3350和硬脂酸鎂的質(zhì)量比為 5: (0. 75 ~0. 85) : (0. 25 ~0. 35) : (0. 05 ~0. 07)。
[0019] 本發(fā)明的有益效果：
[0020] 1、本發(fā)明將胸腺肽和茶黃素復(fù)合制成腸溶片，茶黃素與胸腺肽復(fù)合使用可促進(jìn)胸 腺肽免疫功能的增強(qiáng)，減少了胸腺肽原料藥的用量，降低了成本。
[0021] 2、本方法省略了傳統(tǒng)胸腺肽制備方法中反復(fù)凍融的步驟，方法簡便。本發(fā)明方法 制備的胸腺肽純度高，胸腺肽溶液中多肽含量為20~25mg/mL，其中胸腺肽a1的含量達(dá)到 4%~5%〇
[0022] 2、本發(fā)明腸溶片的制備方法簡單，效率高，且減少了輔料的用量，降低了成本。
[0023] 3、本發(fā)明方法制備的腸溶片釋放度高，釋放度大于98%，穩(wěn)定性好，長期貯存后釋 放度變化不大。
[0024] 4、本發(fā)明制備的復(fù)合胸腺肽腸溶片安全性好，不會引起過敏性反應(yīng)或毒性反應(yīng)。
[0025] 5、本發(fā)明方法中將片劑輔料微晶纖維素和聚乙二醇3350配合使用，最大程度的 保護(hù)了載藥微球囊材的完整性，藥物穩(wěn)定性好，長期放置無裂縫或崩解現(xiàn)象。
【具體實施方式】
[0026] 本發(fā)明技術(shù)方案不局限于以下所列舉【具體實施方式】，還包括各【具體實施方式】間的 任意組合。
[0027]
【具體實施方式】一：本實施方式復(fù)合胸腺肽腸溶片包括由胸腺肽、茶黃素以及腸溶 性聚合物輔料制成的載藥微球、聚乙二醇3350、微晶纖維素和硬脂酸鎂，其中載藥微球中胸 腺肽、茶黃素和腸溶性聚合物輔料的質(zhì)量比為3: (0. 5~1) : (15~20)，載藥微球、聚乙二 醇3350、微晶纖維素和硬脂酸鎂的質(zhì)量比為5: (0. 75~0. 85) : (0. 25~0. 35) : (0. 05~ 0. 07) 〇
[0028] 本實施方式胸腺肽的制備方法如下：
[0029]A、動物胸腺組織剔除脂肪和筋膜，漂洗后瀝干水分，然后向胸腺組織中加入2倍 體積的pH為2~5的酸性緩沖液勻漿，勻漿液于50°C提取5h后加熱至80°C，保持lOmin， 以20~25°C/min的降溫速度降溫至4°C，貯存12~24h;其中酸性緩沖液為25mmol/L的 醋酸鈉溶液；
[0030] B、然后離心取上清液，用NaOH調(diào)節(jié)上清液pH值至11. 0,加熱至95°C，保持5min， 以20~25°C/min的降溫速度降溫至4°C，貯存12~24h;
[0031] C、然后離心取上清液，用鹽酸調(diào)上清液至pH6.O~7. 5,再離心取上清離心液；離 心液用截留分子量為10000的超濾柱進(jìn)行超濾，得胸腺肽超濾液；
[0032] D、濃縮胸腺肽超濾液，至濃縮液體積為原胸腺肽超濾液體積的50%，濃縮溫度為 500C；
[0033]E、再用截留分子量為10000的超濾柱對胸腺肽濃縮液進(jìn)行超濾，得到胸腺肽溶 液，過濾除菌，減壓濃縮干燥得胸腺肽粉。
[0034]
【具體實施方式】二：本實施方式與【具體實施方式】一不同的是：所述腸溶性聚合物輔 料為尤特奇EudragitL-100。其它與【具體實施方式】一相同。
【具體實施方式】 [0035] 三：本實施方式與一或二不同的是：所述載藥微球中 胸腺肽、茶黃素和腸溶性聚合物輔料的質(zhì)量比為3:1:15。其它與一或二相同。
【具體實施方式】 [0036] 四：本實施方式與一不同的是：所述載藥微球、聚乙 二醇3350、微晶纖維素和硬脂酸鎂的質(zhì)量比為5:0. 8:0. 3:0. 06。其它與一或 二相同。
【具體實施方式】 [0037] 五：本實施方式復(fù)合胸腺肽腸溶片的制備方法，按以下步驟進(jìn)行：
[0038] 一、胸腺肽粉的制備：
[0039]A、動物胸腺組織