一種穩(wěn)定的干擾素α多劑量筆注射液的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明一般的涉及穩(wěn)定的干擾素a注射液，特別的涉及穩(wěn)定的干擾素a多劑量 筆注射液。
【背景技術(shù)】
[0002] 干擾素（Interferon，IFN)是一種最初由動物機體產(chǎn)生，具有廣譜抗病毒、抗增殖 與免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子類蛋白質(zhì)藥物，根據(jù)其產(chǎn)生部位與作用機理的不同可以分為 a、0、Y、A等大的類型，而每種大的類型又可分為若干小的亞型，同一大的類型中不同的 亞型間在一級結(jié)構(gòu)上差異很小，在二級以上高級結(jié)構(gòu)上非常接近。在幾種大的類型中，a型 是應(yīng)用最廣的一種，目前臨床應(yīng)用的此型干擾素主要包括干擾素a2a、干擾素a2b、干擾 素alb、復(fù)合干擾素等。
[0003]a型干擾素目前在臨床使用的劑型主要是注射液，其批準(zhǔn)應(yīng)用的適應(yīng)癥包括乙型 肝炎、丙型肝炎、毛細(xì)胞白血病、尖銳濕瘤和多種腫瘤等，其中絕大多數(shù)適應(yīng)癥一個療程的 治療需要16周以上的時間，每周用藥3次以上。由于用藥時間長，需頻繁到醫(yī)院進行注射 治療，這就給患者使用a型干擾素注射液治療目標(biāo)適應(yīng)癥帶來了很大的不便，乃至痛苦， 也在很大程度上阻礙了a型干擾素注射液在臨床上的推廣應(yīng)用。
[0004] 多劑量筆，是近年來發(fā)展起來的一種患者可不借助醫(yī)院、醫(yī)生、護士的幫助，而獨 立多次使用藥品注射液產(chǎn)品的新的醫(yī)療器械，其已經(jīng)廣泛應(yīng)用于胰島素注射液產(chǎn)品上（包 括諾和諾德的諾和筆、禮來的優(yōu)伴筆、拜耳的拜林筆），在干擾素注射液產(chǎn)品上也已經(jīng)有所 涉及（先靈葆雅公司將其應(yīng)用到甘樂能?產(chǎn)品上）。
[0005] 此外，與傳統(tǒng)的藥品注射液產(chǎn)品相比，藥品的多劑量筆注射液產(chǎn)品還具有如下幾 點優(yōu)勢：一是使用時無需對貯存注射液的藥瓶進行破壞性開口處理，從而可以防止破碎產(chǎn) 生的玻璃碎肩進入藥液中，隨同藥液進入人體而對人體造成傷害；二是可以避免在實際臨 床應(yīng)用中大量出現(xiàn)的違規(guī)的一次性注射器的多次重復(fù)使用所帶來的不安全注射問題；三是 可以減少一次性注射器產(chǎn)品的消耗所帶來的醫(yī)療垃圾，從而有利于環(huán)境保護。
[0006] 但是與傳統(tǒng)的藥品注射液產(chǎn)品在開封后多為一次性使用的特點不同，藥品的多劑 量筆注射液產(chǎn)品多次使用的特點增加了藥品在使用過程中暴露于周圍環(huán)境中的次數(shù)與時 間，從而也就對其安全性與穩(wěn)定性提出了更高的要求。因此需要在包括藥品注射液配方在 內(nèi)的多個環(huán)節(jié)上較傳統(tǒng)藥品注射液產(chǎn)品做出進一步的優(yōu)化改進，才能滿足藥品的多劑量筆 注射液產(chǎn)品臨床使用的要求。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)中報道了一些傳統(tǒng)的干擾素a注射液的配方組成、制備方法及使用效 果，它們可以作為優(yōu)化干擾素a多劑量筆注射液配方組成的借鑒基礎(chǔ)。
[0008] 例如中國專利申請CN95195600. 0公開了以一種穩(wěn)定的a干擾素水溶液制劑， 其不含人體血液衍生產(chǎn)物（包括人血清白蛋白）但包含：(a)0.IXIO6-IOOX106IU/ml的 型干擾素；(b)保持pH在4.5-7. 1范圍內(nèi)的緩沖體系；（c)有效量的螯合劑；(d)足以 穩(wěn)定a-型干擾素對付a-型干擾素?fù)p失的一定數(shù)量的脫水山梨醇單-9-十八碳烯酸聚 (氧-1，2-乙二基）酯衍生物；（e)有效量的張力劑；（f)有效量的抗菌防腐劑；和（g)足以 制備上述列出組分的溶液的一定數(shù)量的注射用水。該水溶液制劑聲稱在至少24個月的長 期貯藏時效內(nèi)保持a_型干擾素的高化學(xué)、高物理和高生物學(xué)穩(wěn)定性。
[0009] 又如中國專利申請CN00815919.X公開了一種a-干擾素水性溶液制劑，該水性 溶液制劑包含a-干擾素、穩(wěn)定劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗菌防腐劑和緩沖體系，不包含人血清 白蛋白和螯合劑，pH為4. 5-6. 0,所述的抗菌防腐劑選自0. 1-0. 3w/v%的苯酷、0. 1-0. 15w/ v%的間甲酚或者所述苯酚和間甲酚的混合物。該水性溶液制劑聲稱可長期保持a-干擾 素的活性，通過將防腐劑的量減少消除對人體的潛在危險，并且很穩(wěn)定。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的干擾素a多劑量筆注射液，以解決多次注射，多 次暴露于周圍環(huán)境的使用過程給干擾素a多劑量筆注射液帶來的較普通的干擾素a注射 液更突出的穩(wěn)定性問題、抑菌性問題，乃至由穩(wěn)定性與抑菌性問題帶來的安全性問題。
[0011] 為實現(xiàn)此目的，在基礎(chǔ)的實施方案中，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的干擾素a多劑量筆 注射液，其含有治療有效量的干擾素a與適宜量的注射液可藥用輔料，所述的注射液可藥 用輔料包含白蛋白與酚類防腐劑。
[0012] 白蛋白又稱清蛋白，是人或動物血漿中含量最高，能起到維持血漿膠體滲透壓、結(jié) 合和轉(zhuǎn)運物質(zhì)、協(xié)調(diào)血管內(nèi)皮完整性、保護血細(xì)胞調(diào)節(jié)凝血、不激活炎癥反應(yīng)、器官保護、抗 氧化、損傷修復(fù)等作用的一種天然蛋白質(zhì)。白蛋白應(yīng)用到藥物制劑中，尤其是生物技術(shù)藥物 注射液制劑中所起的作用主要是幫助維持生物技術(shù)藥物的生物學(xué)活性，降低容器器壁對生 物技術(shù)藥物的吸附，并調(diào)節(jié)生物技術(shù)藥物的滲透壓。
[0013] 本發(fā)明的白蛋白可選擇動物血清白蛋白，例如牛血清白蛋白，或人血清白蛋白，但 為了降低免疫原性，優(yōu)選人血清白蛋白。
[0014] 本發(fā)明的白蛋白的總濃度應(yīng)在5-50mg/ml之間，優(yōu)選在10-20mg/ml之間。
[0015] 藥品防腐劑是一類添加到藥品中，在藥品的生產(chǎn)、運輸、貯存與使用過程中抑制微 生物生長，尤其是有害微生物生長，并防止微生物及其代謝產(chǎn)物破壞藥物成分，特別是活性 成分的物質(zhì)。酚類防腐劑是化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于酚類化合物的防腐劑，而酚類化合物是芳香族環(huán) 上氫被羥基取代的一類芳香族化合物。
[0016] 本發(fā)明的酚類防腐劑包括但不局限于苯酚、甲酚（又包括鄰甲酚、間甲酚、對甲 酚）、尼泊金酯（即對羥基苯甲酸酯，包括對羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等）中的一種 或幾種的組合，優(yōu)選甲酚、尼泊金酯或它們的組合，并更優(yōu)選間甲酚。
[0017] 本發(fā)明的酚類防腐劑的總濃度應(yīng)在0. 2-3mg/ml之間，優(yōu)選在0. 5-2mg/ml之間。
[0018] 除了白蛋白與酚類防腐劑外，本發(fā)明的注射液可藥用輔料還優(yōu)選包含pH穩(wěn)定調(diào) 節(jié)劑、更多種類的滲透壓調(diào)節(jié)劑、更多種類的干擾素a活性保護劑和/或更多種類的吸附 抑制劑。
[0019]pH穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑起到將干擾素a多劑量筆注射液的pH穩(wěn)定在生理適宜 pH(5. 0-8. 0)的作用，并要求生理安全，可選擇的范圍包括但不局限于磷酸鹽緩沖溶液體 系、枸櫞酸鹽緩沖溶液體系、抗壞血酸鹽緩沖溶液體系，優(yōu)選磷酸鹽緩沖溶液體系。這樣的 pH穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑的總濃度應(yīng)在0.l-500mmol/L之間，優(yōu)選在l-100mmol/L之間，并更優(yōu)選在 5_20mmol/L之間。
[0020] 滲透壓調(diào)節(jié)劑起到將干擾素a多劑量筆注射液的滲透壓調(diào)節(jié)到與人體血液等滲 的作用，除白蛋白外，還可以選擇氯化鈉、甘露醇、葡萄糖等物質(zhì)中的一種或幾種的組合。
[0021] 干擾素a活性保護劑起到保護干擾素a在多劑量筆注射液制備、運輸、貯存與使 用中活性不喪失或較少喪失的作用，除白蛋白外，還可以選擇氨基酸、多元醇、環(huán)糊精、卵磷 脂類物質(zhì)中的一種或幾種的組合。
[0022] 吸附抑制劑起到抑制或降低裝盛干擾素a的多劑量筆注射液的容器對干擾素a 及其他輔料的吸附的作用，除白蛋白外，還可以選擇表面活性劑，并優(yōu)選吐溫類非離子表面 活性劑。
[0023] 應(yīng)當(dāng)指出，一種或一類物質(zhì)可能在本發(fā)明的干擾素a多劑量筆注射液中同時起 到上述多種可藥用輔料功能的作用。除白蛋白同時起到滲透壓調(diào)節(jié)劑、活性保護劑、吸附抑 制劑的作用外，如果例如含有甘露醇，則其可以在本發(fā)明的干擾素a多劑量筆注射液中同 時起到滲透壓調(diào)節(jié)劑與活性保護劑的作用。
[0024] 本發(fā)明的干擾素a多劑量筆注射液在配制過程中應(yīng)首先按配制所需量溶解各可 藥用輔料，然后在與干擾素a的原液混合均勻后調(diào)節(jié)溶液的體積至目標(biāo)注射液配制體積。 各可藥用輔料的溶解可同時進行，也可分別進行，但難溶性可藥用輔料的配制應(yīng)單獨進行， 并視情況加熱和/或加入一定的助溶劑。至少應(yīng)對混合所得的注射液進行除菌處理，處理 的方法主要是濾膜過濾；優(yōu)選在各可藥用輔料溶解后都進行除菌處理，然后再與無菌工藝 制備的干擾素a原液混合，各可藥用輔料除菌處理的方法可以是濾膜過濾和/或高壓濕熱 滅菌，但熱不穩(wěn)定性可藥用輔料不適于高壓濕熱滅菌。配制所需的水優(yōu)選經(jīng)過離子交換去 離子處理與蒸餾處理。除菌處理后的注射液在無菌條件下按分裝體積要求分裝于專用容 器，例如卡式瓶中，得到最終的干擾素a多劑量筆注射液產(chǎn)品。
[0025] 制備得到的干擾素a多劑量筆注射液產(chǎn)品除了按照常規(guī)注射液產(chǎn)品要求的取樣 方法、檢測方法與檢測項目評價穩(wěn)定性、抑菌性外，還優(yōu)選在實際要求的保存條件，在實際 多次使用的時間點取樣評價穩(wěn)定性、抑菌性，并更優(yōu)選在比實際要求條件差的保存條件，和 /或比實際使用更頻繁的時間點取樣評價穩(wěn)定性、抑菌性。
[0026] 穩(wěn)定性檢測的項目包括但不局限于下列各項中的一項或多項：外觀檢測、pH檢 測、干擾素a生物學(xué)活性檢測，優(yōu)選外觀檢測與干擾素a生物學(xué)活性檢測。
[0027]外觀檢測采用肉眼觀察法，看溶液的顏色與渾濁度。
[0028] pH檢測優(yōu)選采用《中華人民共和國藥典2010年版（三部）》附錄VA規(guī)定的"pH 值測定法"。
[0029] 干擾素a活性檢測優(yōu)選采用《中華人民共和國藥典2010年版（三部）》附錄XC 規(guī)定的"干擾素生物學(xué)活性測定法"。
[0030] 抑菌性檢測的項目包括但不局限于下列各項中的一項或多項：抑菌劑效力檢測、 抑菌劑含量檢測、無菌試驗檢測，優(yōu)選無菌試驗檢測。
[0031] 抑菌劑效力檢測優(yōu)選參照《中華人民共和國藥典2010年版（三部）》附錄XVII規(guī) 定的"抑菌劑（防腐劑）效力檢查法指導(dǎo)原則"進行。
[0032] 抑菌劑含量檢測優(yōu)選采用《中華人民共和國藥典2010年版（三部）》附錄VIN規(guī) 定的"間甲酚測定法"。
[0033] 無菌試驗檢測優(yōu)選采用《中華人民共和國藥典2010年版（三部）》附錄XIIA規(guī)定 的"無菌檢查法"。
[0034] 在一種優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的干擾素a多劑量筆注射液，其 含有0. 1-1000yg/ml的干擾素a。
[0035] 在一種更加優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的干擾素a多劑量筆注射 液，其含有l(wèi)-l〇〇yg