粘合劑組件和包括該粘合劑組件的微針注入設(shè)備的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本公開一般涉及包括一個(gè)或多個(gè)層的粘合劑組件或系統(tǒng)，以及包括此類粘合劑組 件的微針注入設(shè)備。
【背景技術(shù)】
[0002] 透皮和局部藥物遞送可用于治療劑處理，但可利用這些途徑有效遞送的分子的數(shù) 量可受限于皮膚的阻隔性。通過(guò)皮膚傳輸分子的主要阻隔是角質(zhì)層（皮膚的最外層）。
[0003] 已提出了多種不同的皮膚處理方法，以便增加諸如角質(zhì)層之類的最外層的滲透性 或孔隙率，由此來(lái)增強(qiáng)穿過(guò)或進(jìn)入這些層的藥物遞送。角質(zhì)層為由類脂區(qū)域分開的致密的 角質(zhì)化細(xì)胞殘余物的復(fù)合結(jié)構(gòu)。角質(zhì)層由角質(zhì)形成細(xì)胞形成，所述角質(zhì)形成細(xì)胞包括失去 其細(xì)胞核并且變成角質(zhì)細(xì)胞的大多數(shù)表皮細(xì)胞。這些死細(xì)胞構(gòu)成角質(zhì)層，所述角質(zhì)層具有 僅約10-30微米的厚度并且保護(hù)身體以免經(jīng)受外源物質(zhì)的侵入以及內(nèi)源液體和溶解分子 的向外迀移。各種皮膚處理方法包括使用微針、激光消融、RF消融、熱消融、透皮吸收超聲 波、離子電滲療法、或它們的組合。
[0004] 已公開了包括相對(duì)較小結(jié)構(gòu)（有時(shí)稱為微針或微釘）的陣列的裝置以結(jié)合治療劑 和其他物質(zhì)通過(guò)皮膚和其他表面的遞送來(lái)使用。通常將所述裝置壓貼皮膚以試圖刺穿角質(zhì) 層，使得治療劑和其他物質(zhì)能夠順序地或同時(shí)地穿過(guò)該層進(jìn)入下面的組織。這些裝置的微 針在接觸角質(zhì)層時(shí)將其刺穿，從而形成用作通道的多個(gè)微觀狹縫，活性組分的分子可以通 過(guò)所述通道被遞送到身體中。為了遞送活性組分，微針裝置可具有貯存器，以用于在將活性 組分遞送穿過(guò)角質(zhì)層之前以液態(tài)形式暫時(shí)地保持活性組分。在一些構(gòu)造中，微針可以為中 空的，以提供直接地從貯存器穿過(guò)微針的液體流動(dòng)路徑，使得能夠穿過(guò)皮膚遞送治療物質(zhì)。 在另選的構(gòu)造中，可以將活性組分涂布在微針陣列上，并在已穿刺角質(zhì)層之后將活性組分 直接遞送穿過(guò)皮膚。
[0005] 可結(jié)合施用裝置來(lái)使用微針陣列，所述施用裝置能夠被使用若干次或用作單次使 用裝置。微針陣列通常僅使用一次，用后即棄。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)與施加微針有關(guān)的問題，包括：將針有效地且一致地插入到皮膚中 達(dá)期望深度的能力、在給藥期間牢靠地保持微針與皮膚正確接觸的能力、以及施加一致的 力以進(jìn)行遞送的能力。
[0007] 本公開一般涉及與透皮微針注入設(shè)備一起使用的粘合組件或系統(tǒng)，所述透皮微針 注入設(shè)備用于處理皮膚、將活性劑遞送到皮膚、和/或從皮膚抽出液體。本公開的粘合劑組 件提供了微針注入設(shè)備的改善的皮膚粘附力，這可保持微針與皮膚的正確接觸（并且到達(dá) 期望的深度）并且可最小化液體遞送和/或抽出期間液體到皮膚表面上的滲漏。
[0008] 本公開的一些方面提供了微針注入設(shè)備。所述設(shè)備可包括外殼，所述外殼具有基 部和形成于基部中的開口，所述開口限定區(qū)域。所述設(shè)備還可包括施用裝置，所述施用裝置 包括微針陣列，所述微針陣列包括第一主表面和從第一主表面突出的多個(gè)微針。施用裝置 可在（i)第一位置和（ii)第二位置之間運(yùn)動(dòng)，在所述第一位置中，微針陣列凹進(jìn)外殼內(nèi)使 得微針陣列不延伸超出外殼的基部，在所述第二位置中，微針陣列的至少一部分延伸穿過(guò) 基部中的開口并超出外殼的基部。所述設(shè)備還可包括附著到外殼的基部的粘合劑組件，所 述粘合劑組件包括至少部分地延伸到由開口限定的區(qū)域中的延伸部，使得當(dāng)施用裝置處于 第二位置時(shí)，微針陣列的第一主表面的至少一部分與粘合劑組件的延伸部接觸。
[0009] 短語(yǔ)"注入設(shè)備"是指能夠在一定期間內(nèi)遞送或抽出流體的一體化裝置，并且并不 限于僅旨在用于輸注的裝置。因此，注入設(shè)備可用于例如將流體注入真皮中或者將流體從 組織抽出。
[0010] 術(shù)語(yǔ)"經(jīng)皮"及其變型形式通常用于指穿過(guò)皮膚的任何部分的活性成分的任何遞 送類型。即，經(jīng)皮可通常包括系統(tǒng)性遞送（即，活性成分穿過(guò)或基本上透過(guò)真皮進(jìn)行傳送， 使得活性成分被遞送到血液中）和真皮內(nèi)遞送（即，活性成分部分地透過(guò)真皮（例如穿過(guò) 皮膚的外層（角質(zhì)層））進(jìn)行傳送，其中活性成分被遞送到皮膚中，例如以用于治療牛皮癬 或用于局部麻醉劑遞送）。即，如本文所用的透皮遞送包括穿過(guò)皮膚的至少一部分（而不 必穿過(guò)皮膚的所有層）進(jìn)行傳送的活性成分的遞送，而不僅僅是局部地施用到皮膚的外層 上。
[0011] 短語(yǔ)"中空微針"是指被設(shè)計(jì)用于刺穿角質(zhì)層以有利于透過(guò)皮膚遞送藥物的特定 微觀結(jié)構(gòu)。以舉例的方式，微針可包括能夠刺穿角質(zhì)層并將液體藥物制劑遞送到角質(zhì)層下 面的皮膚或組織層的針或針狀結(jié)構(gòu)、以及其他結(jié)構(gòu)。
[0012] 在本公開的施用裝置的討論中，術(shù)語(yǔ)"向下"及其變型形式有時(shí)用于描述微針被壓 入皮膚中的方向，并且"向上"描述相反的方向。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解，施用裝 置可用于將微針相對(duì)于地球重力的方向成角度地或者甚至沿與地球重力方向相反的方向 壓入皮膚中，并且這些術(shù)語(yǔ)僅用于簡(jiǎn)單地和清晰地描述相對(duì)方向。
[0013] 通過(guò)考慮【具體實(shí)施方式】和附圖，本發(fā)明的其他特征結(jié)構(gòu)和方面將變得顯而易見。
【附圖說(shuō)明】
[0014] 圖1為根據(jù)本公開的一個(gè)實(shí)施例的微針注入設(shè)備的透視圖，所述微針注入設(shè)備包 括根據(jù)本公開的一個(gè)實(shí)施例的粘合劑組件。
[0015] 圖2為圖1的設(shè)備的分解透視圖，示出了微針注入設(shè)備還包括根據(jù)本公開的一個(gè) 實(shí)施例的微針施用裝置。
[0016] 圖3為圖1和圖2的設(shè)備的底部平面圖。
[0017] 圖3A為圖1-3的粘合劑組件的分解透視圖，所述粘合劑組件包括粘合劑層。
[0018] 圖3B為圖1-3和3A的粘合劑組件的頂部平面圖。
[0019] 圖3C為圖1-3和3A-3B的微針注入設(shè)備沿圖3的線3C-3C截取的示意性剖視圖。
[0020] 圖4為處于待發(fā)狀態(tài)的圖1-3的設(shè)備的端部正視圖。
[0021] 圖5為圖2的微針施用裝置的頂部平面圖。
[0022] 圖6為圖5的微針施用裝置的底部平面圖，示出了中空微針陣列。
[0023] 圖7為圖5和圖6的微針施用裝置的端部正視圖，示出了中空微針陣列。
[0024] 圖8為類似于圖1的圖1-7的微針注入設(shè)備的透視圖，其中致動(dòng)器被移除。
[0025] 圖9為示出處于待發(fā)但非操作狀態(tài)的圖1-8的微針注入設(shè)備的縱向剖視圖。
[0026] 圖10為示出處于操作狀態(tài)的圖1-9的微針注入設(shè)備的縱向剖視圖。
[0027] 圖11為圖5-7的微針施用裝置的側(cè)正視圖。
[0028] 圖12為圖1-11的微針注入設(shè)備的一部分的放大示意圖，示出了藥筒與微針施用 裝置的流體連通。
[0029] 圖13A為圖1-12的微針注入設(shè)備的橫截面的局部視圖，所述設(shè)備被示為處于待發(fā) 狀態(tài)。
[0030] 圖13B為圖1-13A的微針注入設(shè)備的橫截面的局部視圖，示出了穿透皮膚的中空 微針。
[0031] 圖13C為圖1-13B的微針注入設(shè)備的橫截面的局部視圖，示出了流體從藥筒到微 針施用裝置的轉(zhuǎn)移。
[0032] 圖14為根據(jù)本公開的另一個(gè)實(shí)施例的微針注入設(shè)備的局部分解透視圖，所述微 針注入設(shè)備包括另選的致動(dòng)器（即，包括下壓按鈕）和另選的彈簧釋放機(jī)構(gòu)（即，采用銷）。
[0033] 圖15為圖14的微針注入設(shè)備的局部側(cè)面剖視圖。
[0034] 圖16為根據(jù)本公開的另一個(gè)實(shí)施例的粘合劑層的頂部平面圖。
[0035] 圖17為根據(jù)本公開的另一個(gè)實(shí)施例的粘合劑層的頂部平面圖。
[0036] 圖18為根據(jù)本公開的另一個(gè)實(shí)施例的粘合劑層的頂部平面圖。
[0037] 圖19為根據(jù)本公開的另一個(gè)實(shí)施例的粘合劑層的頂部平面圖。
[0038] 圖20為根據(jù)本公開的另一個(gè)實(shí)施例的粘合劑層的頂部平面圖。
[0039] 圖21為根據(jù)本公開的另一個(gè)實(shí)施例的粘合劑層的頂部平面圖。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 在詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的任何實(shí)施例之前，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明在其應(yīng)用時(shí)并不受限于下 文描述中提及的或下列附圖中所示的部件構(gòu)造和布置細(xì)節(jié)。本發(fā)明可以具有其他實(shí)施例， 并且能夠以各種方式實(shí)踐或?qū)嵤?。還應(yīng)當(dāng)理解，本文所用的措辭和術(shù)語(yǔ)的目的在于描述，而 不應(yīng)當(dāng)被視作具有限制性。本文中所用的"包括"、"包含"或"具有"以及它們的變化形式 意在涵蓋其后所列舉的項(xiàng)目及其等同項(xiàng)目以及附加項(xiàng)目。除非另外指明或限定，否則術(shù)語(yǔ) "安裝"、"連接"、"支撐"、和"聯(lián)接"以及它們的變型形式被廣義地使用，并且涵蓋直接和間 接安裝、連接、支撐和聯(lián)接。應(yīng)當(dāng)理解，可以采用其他實(shí)施例，并且可以進(jìn)行結(jié)構(gòu)改變或邏輯 改變，而不脫離本發(fā)明范圍。此外，諸如"前"、"后"、"頂部"、"底部"之類的術(shù)語(yǔ)僅用于描述 元件彼此的關(guān)系，而決不用來(lái)描述裝置的具體取向，也不用來(lái)指示或暗示裝置的必要或需 要的取向，或用來(lái)規(guī)定本文所述發(fā)明在使用過(guò)程中的操作、安裝、顯示或設(shè)置方式。
[0041] 本公開一般涉及與透皮（例如，真皮內(nèi)）微針注入器或注入設(shè)備一起使用的粘合 組件或系統(tǒng)，所述微針注入器或注入設(shè)備包括微針陣列，所述微針陣列被施加至皮膚（或 生物隔膜）以處理皮膚（即，在皮膚中產(chǎn)生小孔穴或穿孔或微孔）并且/或者將活性劑遞 送到皮膚（或從皮膚抽出流體）。本公開的粘合劑組件通過(guò)在微針插入期間釋放趨于破裂 注入設(shè)備的粘合劑下面的皮膚表層的力而提供微針注入設(shè)備對(duì)皮膚的改善的皮膚粘附力。 本公開的粘合劑組件還能夠在高壓流體遞送期間將微針保持在真皮中，從而防止醫(yī)學(xué)流體 滲漏到皮膚表面上。
[0042] 本發(fā)明的粘合組件可提供圍繞微針陣列的粘合劑（例如，環(huán)形形狀）和從粘合劑 環(huán)朝微針陣列延伸的一個(gè)或多個(gè)粘合劑延伸部（或"指狀物"），從而可有助于將微針陣列 附著到皮膚。粘合劑延伸部可在兩側(cè)具有壓敏粘合劑。當(dāng)致動(dòng)陣列時(shí)，陣列可碰撞并且附 著到粘合劑延伸部，并且抵靠皮膚推壓粘合劑延伸部，由此促進(jìn)陣列對(duì)皮膚的粘合。延伸部 可包括可從微針陣列的中心向外（例如，徑向地）取向的一個(gè)或多個(gè)狹槽（或狹縫或通氣 孔或凹口等），從而將延伸部分隔成多個(gè)延伸部并且允許空氣在微針插入期間逸出。本公開 的粘合劑組件還可包括柔順（例如，吸振）層，所述柔順（例如，吸振）層可在微針插入期 間和佩戴或處理周期期間例如通過(guò)在皮膚彎曲或扭曲時(shí)最大化粘合劑的剝離角度來(lái)改善 皮膚粘合。
[0043] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"環(huán)形"或其派生詞可以指具有外邊緣和內(nèi)邊緣的結(jié)構(gòu)，使得內(nèi) 邊緣限定開口。例如，環(huán)形蓋可以具有圓環(huán)形或圓形形狀（例如圓環(huán)）或任何其他合適的形 狀，包括但不限于三角形、矩形、正方形、梯形、多邊形等或它們的組合。此外，本公開的"環(huán) 形"不必是對(duì)稱的，而是可以為非對(duì)稱或不規(guī)則形狀；然而，對(duì)稱的和/或圓形的形狀可能 具有某些優(yōu)點(diǎn)。
[0044] 不受理論的束縛，下文大體描述了與一些現(xiàn)有微針注入設(shè)備有關(guān)的潛在性問題以 及本公開的粘合劑組件可如何解決或至少部分地克服這些問題的理論。
[0045] 微針注入設(shè)備通常用于將流體從注入器貯存器轉(zhuǎn)移到身體內(nèi)的部位。注入器滲漏 可定義為預(yù)期注入到身體部位但未施用到期望注入部位的流體。微針注入設(shè)備并且尤其真 皮內(nèi)注入器通常被設(shè)計(jì)成將流體遞送到真皮內(nèi)空間。在此類微針注入器的使用期間，滲漏 通常出現(xiàn)在皮膚表面上。在注入器附著到皮膚之后，可致動(dòng)裝置（釋放插入彈簧），這可向 下推動(dòng)微針陣列，由此導(dǎo)致微針插入皮膚中。然后可釋放流體貯存器或藥筒，從而導(dǎo)致刺穿 藥筒上的隔膜（形成從流體貯存器到真皮的流體路徑）并且還對(duì)藥筒中的流體加壓。當(dāng)流 體被加壓時(shí)，流體可經(jīng)由皮膚-微針界面滲漏到皮膚表面上。
[0046] 由于皮膚的彈性、可變形特性，為了將微針插入皮膚中并且為了避免皮膚隆起，通 常將微針高速（例如，介于5和14m/s之間）插入皮膚中。在微針插入期間，向下推動(dòng)微針 陣列基部（例如，通過(guò)插入彈簧，如下文更詳細(xì)所述）。在向下狀態(tài)時(shí)，微針陣列基部（例 如，微針陣列的"第一主表面"）突出經(jīng)過(guò)注入器基部例如至少約1.2_。微針陣列的第一 主表面突出經(jīng)過(guò)注入器基部可有助于在流體注入期間保持皮膚緊貼微針。
[0047] 在一些現(xiàn)有的微針注入設(shè)備中，用于將注入器基部聯(lián)接到皮膚的粘合劑包括圍繞 基部中的開口（微針施用裝置在被致動(dòng)時(shí)從中突出）的環(huán)形粘合劑。當(dāng)微針高速接觸皮膚 時(shí)，通常產(chǎn)生徑向沖擊波，其可通過(guò)任意方式破裂粘合劑下面的皮膚或其最頂層（即，角質(zhì) 層）。在插入期間，粘合劑下面的角質(zhì)層的30%至70%可破裂，這取決于插入速度、皮膚的 穹頂高度、粘合劑與陣列的接近程度、以及陣列超出注入器基部的突起距離。
[0048] 角質(zhì)層為表皮的最外層，所述最外層由死細(xì)胞（角質(zhì)細(xì)胞）組成。角質(zhì)細(xì)胞形成 于表皮的基層中，并且需要約14天將該層移動(dòng)到皮膚表面，其在皮膚表面處剝落（稱為脫 落）。角化粒（改性的橋粒）有利于通過(guò)連接該表皮層內(nèi)的相鄰細(xì)胞來(lái)促進(jìn)細(xì)胞粘合。這 些復(fù)合物通過(guò)蛋白酶進(jìn)行降解，從而最終允許細(xì)胞在表面處脫落。
[0049] 皮膚表面附近的角化粒為最弱的，從而允許角質(zhì)層剝落，由此露出下面的新角質(zhì) 層。當(dāng)將壓敏粘合劑放置在皮膚上時(shí)，其附著到表面角質(zhì)細(xì)胞，所述表面角質(zhì)細(xì)胞也具有最 弱的角化粒。當(dāng)微針陣列在插入期間沖擊皮膚時(shí)，徑向沖擊波可撕裂與圍繞施用裝置基部 中的開口的粘合劑接觸的角質(zhì)層的頂層。
[0050] 在高插入速度（例如，約8m/s)下，壓敏粘合劑可充當(dāng)固體。因此，當(dāng)剝離力高速 施加到粘合劑-皮膚界面上時(shí)，粘合劑通常不從皮膚脫粘。相反，角質(zhì)細(xì)胞保持附著到粘合 劑并且角質(zhì)層破裂或撕裂。一旦撕裂，角化粒就不重新附接，即使它們彼此非常接近；并且 粘合失效。微針-皮膚界面處的滲漏可由于微針插入皮膚中僅約500微米的深度而發(fā)生。 在高壓（~140千帕（kPa)、或20psi)下的流體遞送期間，流體可在皮膚表面下大約300微 米離開針。真皮中的流體壓力可推壓皮膚遠(yuǎn)離微針。如果微針附近的粘合微弱，則皮膚可 推離微針并且流體可滲漏到皮膚表面上。此潛在性問題可在使用多個(gè)微針時(shí)而加重。
[0051] 解決此角質(zhì)層破裂問題的一種方法是提供本公開的粘合劑組件，所述粘合劑組件 可與微針同時(shí)并且以相同的速度碰撞皮膚。
[0052] 本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，一些現(xiàn)有的微針注入器在低插入速度下出現(xiàn)滲漏，因?yàn)槲⑨樜?足夠深地插入皮膚中。然而，在較高插入速度下，注入成功（即，無(wú)滲漏）還由可稱為"彈 簧床效應(yīng)"、"臺(tái)球效應(yīng)"以及降低的皮膚粘合性而降低。當(dāng)微針在針插入期間拉伸皮膚時(shí)， 可發(fā)生彈簧床效應(yīng)。當(dāng)微針注入器（例如，其基部）壓貼皮膚時(shí)，微針陣列下面的皮膚可隆 起到腔中并且提供在插入期間與微針陣列相互作用的彈簧床狀隔膜。在插入期間，微針的 一些動(dòng)能可暫時(shí)轉(zhuǎn)移到皮膚；并且當(dāng)陣列減慢到某一速度時(shí)，皮膚將一些能量返回到微針 陣列，這類似于人在彈簧床上跳動(dòng)。當(dāng)微針陣列到達(dá)其行程終點(diǎn)并且碰撞注入器基部（例 如，從注入器的內(nèi)部）時(shí)，可發(fā)生臺(tái)球效應(yīng)。在微針插入皮膚中之后，插入彈簧繼續(xù)向下推 動(dòng)陣列，直到其到達(dá)注入器基部，此時(shí)微針施用裝置的至少一部分（例如，其基部和/或陣 列的第一主表面）接觸注入器基部。在高插入速度下，微針施用裝置可接觸注入器基部并 且從注入器基部彈開，由此向下推動(dòng)注入器基部并且向上推動(dòng)陣列。然而，皮膚具有向下動(dòng) 量，并且可在這種情況發(fā)生（即，"皮膚慣性"效應(yīng)）時(shí)從微針滑脫。此外，在高插入速度下， 微針陣列可以較高的力碰撞皮膚，使得該力將皮膚從將注入器基部附著到皮膚的粘合劑撕 裂。
[0053] 本公開的粘合劑組件或系統(tǒng)、以及包括此類粘合劑組件的微針注入設(shè)備可通過(guò)以 下方式中的至少一種來(lái)改善皮膚粘合并且可在微針插入期間（和/或之后）抑制皮膚破裂 和撕裂，并且因此改善透皮（例如，真皮內(nèi)）注入成功：（i)在皮膚插入期間使微針緩慢減 速；（ii)允許空氣在微針插入期間從微針陣列與皮膚之間排出；（iii)當(dāng)微針陣列突起距 離大于零時(shí)提供良好的粘合；（iv)最大化微針刺穿皮膚深度；(V)最小化彈簧床效應(yīng)；(Vi) 最小化臺(tái)球效應(yīng)；(vii)最小化皮膚慣性效應(yīng)；以及（viii)通過(guò)在皮膚彎曲時(shí)最大化粘合 劑剝離角度來(lái)最小化佩戴周期期間的注入器從皮膚的剝離。
[0054] 具體地講，本公開的粘合劑組件可實(shí)現(xiàn)以下目標(biāo)中的一者或多者：（1)消除角質(zhì) 層破裂和撕裂，（2)將微針陣列粘附皮膚，以及（3)通過(guò)響應(yīng)皮膚移動(dòng)改變剝離角度來(lái)提升 注入器基部在微針陣列的周邊對(duì)皮膚的粘附力。
[0055] 本說(shuō)明的設(shè)備包括如下實(shí)施例，其可通過(guò)單次致動(dòng)來(lái)啟動(dòng)，以通過(guò)微針陣列（例 如中空微針陣列）自動(dòng)和可靠地穿透患者皮膚，然后以確保持續(xù)攝取的控制方式從貯存器 (例如即用型藥筒）向皮膚自動(dòng)釋放和分配儲(chǔ)存流體。有利地是，針對(duì)各個(gè)患者的多種流體 和劑量的定制化和有效遞送可通過(guò)相對(duì)無(wú)創(chuàng)傷的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)，同時(shí)最小化設(shè)備周圍的流體 滲漏到皮膚表面上，取而代之的是將流體有效地遞送到皮膚中。