一種促進一氧化碳釋放劑釋放一氧化碳并防止形成沉淀的方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學技術(shù)領域，尤其涉及一種促進一氧化碳釋放劑釋放一氧化碳 并防止形成沉淀的方法。 技術(shù)背景
[0002] 一氧化碳（CO)是人體內(nèi)具有生物活性的一種生物小分子。同它的類似物NO-樣， CO在生物體中扮演著非常重要的生理和病理角色，如舒張血管、抑制再灌注損傷、抗凋亡、 抗增殖、抗氧化、抗菌等。為了探索這種雙原子分子的藥用潛力，其精確的現(xiàn)場釋放將是非 常關鍵的問題。過渡金屬羰基化合物是一大類金屬有機化合物，在適當?shù)臈l件下能導致羰 基（CO)的離去，如光照、取代反應、氧化還原誘導等。利用金屬羰基化合物的這些性質(zhì)可以 設計、合成一些特定的過渡金屬羰基化合物，使之在合適的條件下釋放C0,即所謂的一氧化 碳釋放劑（carbon monoxide-releasing molecules，CORM)。CORM 的優(yōu)點是既無需通過機 體代謝過程，也無需經(jīng)呼吸系統(tǒng)吸入而直接在用藥部位注射給藥釋放C0,此外，用量大小和 用藥時機容易控制。金屬羰基化合物可以實現(xiàn)安全可控的CO釋放，是一種具有應用前景的 藥物分子，在過去的十年受到人們的高度重視。
[0003] Mann等是率先開展金屬羰基化合物CORM研宄的研宄人員之一。動物模型試驗結(jié) 果表明基于金屬羰基化合物的CORM具有極好的應用前景。研宄表明C0RM-2 ([RuCl2 (CO) 3] 2) 和C0RM-3(fac-[Ru(C0)3Cl (glycinate)]) -定條件下可以釋放C0,能夠起到舒張血管、減 輕炎癥反應；調(diào)節(jié)血管活性、減輕心肌缺血再灌注損傷；抑制心臟移植排斥等作用。近十年 來報道的有關CORM的化合物已達幾十種，主要集中在Ru、Mn、Mo、Re、Fe等金屬元素，然而 這些化合物中一些金屬如Ru、Mo等并不是生物體必須元素，另外大部分化合物還普遍存在 穩(wěn)定性或水溶性差以及釋放速率不合適等問題。鐵是許多生物體的生命必需元素，生物體 對其具有完善的代謝機制，但目前基于鐵羰基化合物CORM的報道還比較少。
[0004] 最近我們合成了兩種鐵羰基化合物[Fe2 {μ-SCH2CH(OH) CH2-(0H)}2 (CO)6] (1)和 [Fe2 ( μ -SCH2CH2_CH2) 2 (CO) 6⑵），它們在巰基乙胺作用下可以分解釋放一氧化碳。但是該過 程會產(chǎn)生一定量的沉淀，可能為生成的不溶于水的相應鐵化合物。另外為了增強該一氧化 碳釋放體系的生物兼容性，我們選擇組成生命基礎物質(zhì)蛋白質(zhì)基本單元的物質(zhì)，即氨基酸 及其衍生物或一些藥物分子作為取代誘導試劑，并研宄了其誘導的鐵羰基化合物的一氧化 碳釋放能力。但氨基酸及其衍生物或藥物分子誘導的一氧化碳釋放速率相對來說較慢，而 且反應過程中也會產(chǎn)生一定量的沉淀。眾所周知，真正作為藥物的化合物如果在人體代謝 過程中產(chǎn)生沉淀會引發(fā)一系列副反應，如在體內(nèi)聚集難以排出，甚至堵塞血管引起一些其 他疾病。因此尋找一種可以促進一氧化碳釋放，并同時能去除藥物代謝反應中沉淀的方法 就具有十分重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種可以促進一氧化碳釋放并同時能去除藥物代謝反應中沉淀的 方法。本方法采用在一氧化碳釋放體系中加入EDTA的方法，既能促進反應的進行，又能有 效地去除反應中產(chǎn)生的沉淀。
[0006] 本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0007] 本發(fā)明的促進一氧化碳釋放劑釋放一氧化碳并防止形成沉淀的方法具體過程如 下：將CO釋放劑溶于二甲亞砜中，加入氨基酸或其衍生物或藥物分子和EDTA水溶液。
[0008] 所述的CO釋放劑為過渡金屬羰基化合物。
[0009] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案之一：所述的CO釋放劑為[Fe2 { μ -SCH2CH
[0010] (OH) CH2 (OH)} 2 (CO) 6](化合物 1)。
[0011] 作為優(yōu)選的技術(shù)方案之一：所述的CO釋放劑為[Fe2 ( μ -SCH2CH2_CH2) 2 (CO) 6](化合 物2)。
[0012] 所述的氨基酸或其衍生物為脯氨酸。
[0013] 所述的藥物分子為硫普羅寧。
[0014] CO釋放劑溶于二甲亞砜中的濃度為0· OOlmol/L~0· 02mol/L，加入三倍摩爾量的 氨基酸或其衍生物或藥物分子，以及一倍摩爾量的EDTA。
[0015] 鐵羰基化合物1和2在生物兼容氨基酸及其衍生物或藥物分子作用下可以分解生 成一氧化碳，達到緩慢釋放CO的目的，但是該反應速率比較慢，而且在反應過程中會有沉 淀生成。該體系在加入EDTA后對反應有明顯的促進作用，而且還可以有效去除反應中生成 的沉淀。
[0016] 與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明方法的有益效果為：
[0017] (1)該方法可以有效地促進一氧化碳的產(chǎn)生；
[0018] (2)該方法促進釋放一氧化碳的時機和速率易控；
[0019] (3)該方法所涉及的化合物具有良好的生物兼容性；
[0020] (4)該方法可以快速去除反應中產(chǎn)生的沉淀。
【附圖說明】
[0021] 圖1是化合物I-[Fe2 { U-SCH2CH(OH)CH2(C)HM (CO)6]在加入脯氨酸后的紅外光譜 變化圖及其動力學InA-t的線性關系圖（內(nèi)插圖）。
[0022] 圖2是化合物I- [Fe2 { μ -SCH2CH (OH) CH2 (OH)} (CO) 6]在加入脯氨酸和EDTA后的紅 外光譜變化圖及其動力學InA-t的線性關系圖（內(nèi)插圖）。
[0023] 圖3是化合物I-[Fe2{ U-SCH2CH(OH)CH2(C)HM (CO)6]在加入生物兼容藥物分子 (硫普羅寧）后的紅外光譜變化圖及其動力學InA-t的線性關系圖（內(nèi)插圖）。
[0024] 圖4是化合物I-[Fe2{ U-SCH2CH(OH)CH2(C)HM (CO)6]在加入生物兼容藥物分子 (硫普羅寧）和EDTA后的紅外光譜變化圖及其動力學InA-t的線性關系圖（內(nèi)插圖）。
[0025] 圖5是化合物2- [Fe2 { μ -SCH2CH2)} 2 (CO) 6]在加入生物兼容藥物分子（硫普羅寧） 的紅外光譜變化圖及其動力學InA-t的線性關系圖（內(nèi)插圖）。
[0026] 圖6是化合物2- [Fe2 { μ -SCH2CH2)} 2 (CO) 6]在加入生物兼容藥物分子（硫普羅寧） 和EDTA后的紅外