半塑性藥物劑量單位的制造
【專利說明】半塑性藥物劑量單位的制造 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及制造半塑性藥物劑量單位如軟咀嚼劑的領(lǐng)域。
[0002] 發(fā)明背景 可咀嚼的藥物劑量單位，如軟咀嚼劑，是已知的并已經(jīng)商業(yè)化用于寵物。將藥物配制為 可咀嚼劑型可以提高傾向于抗拒吞咽硬質(zhì)片劑或膠囊的(動物）患者的藥物接受度并甚至 令動物自由選擇服用該劑型。
[0003] 質(zhì)地對此類口服劑量單位的(動物)患者接受度是重要的。可咀嚼藥物劑量單位最 常用的形式之一是可咀嚼的壓縮片劑，但其成分可使片劑呈砂礫質(zhì)或不討人喜歡，尤其是 對非人類動物而言。因此，用于非人類動物的優(yōu)選替代劑型是"軟咀嚼劑" 一一通常是也廣 泛存在于可食用寵物零食中的肉狀物。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述了軟咀嚼藥物劑量單位(軟咀嚼劑)。美國專利號6, 387, 381 公開了由具有淀粉、糖、脂肪、多元醇和水的基質(zhì)構(gòu)成的擠出物。
[0005] WO 2004/014143涉及以適合食用的形式，特別是以軟咀嚼劑的形式向生物體遞送 添加劑的組合物和方法。
[0006] US 2009/0280159和US 2011/0223234涉及可口的可食用軟咀嚼藥物載體。其中 描述的方法涉及擠出過程中生成的熱造成該混合物中的活性成分的穩(wěn)定性變差的問題。
[0007] 用于生產(chǎn)模制食用肉餅的機器已被描述為可用于制造給藥于非人類動物的軟咀 嚼劑。這樣的機器是最初為用于制造模制食品而開發(fā)的模制機，例如Formax Corporation 制造的 Formax F6 ?模制機或美國專利號 3, 486, 186 ;3, 887, 964 ;3, 952, 478 ;4, 054, 967 ; 4, 097, 961 ；4, 182, 003 ；4, 334, 339 ；4, 338, 702 ；4, 343, 068 ；4, 356, 595 ；4, 372, 008 ； 4, 535, 505 ；4, 597, 135 ；4, 608, 731 ；4, 622, 717 ；4, 697, 308 ；4, 768, 941 ；4, 780, 931 ； 4, 818, 446 ；4, 821, 376 ；4, 872, 241 ；4, 975, 039 ；4, 996, 743 ；5, 021, 025 ；5, 022, 888 ； 5, 655, 436 ;和5, 980, 228中公開的模制機。
[0008] 此類機器一開始用于由絞牛肉供給品通過將絞牛肉在壓力下壓入多腔模板而形 成例如漢堡肉餅，該模板在裝料位置與排料位置之間的線性滑軌上快速穿梭，其中可垂直 往復(fù)運動的頂出器（knock-outs)從模腔中推出肉餅。此類機器的示意圖顯示在圖1中。
[0009] 但是已經(jīng)觀察到，采用此類成型機，在可以以所需品質(zhì)大規(guī)模制造的軟咀嚼藥物 劑量單位的尺寸和重量方面存在限制。
[0010] 因此，以工業(yè)規(guī)模制造此類軟咀嚼藥物劑量單位和其它半塑性藥物劑量單位的替 代方法將是合意的。
[0011] 旋轉(zhuǎn)模制機已知用于制造糖果如杏仁糖、方旦糖、堅果組合物、水果組合物、乳脂 軟糖、焦糖、牛軋?zhí)?、椰子組合物等等。
[0012] 現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用旋轉(zhuǎn)模制機成型的半塑性藥物劑量單位，例如軟咀嚼劑，具有合 意的性質(zhì)并解決了現(xiàn)有技術(shù)的問題。
[0013] 發(fā)明概述 在一個方面，本發(fā)明涉及制造半塑性藥物劑量單位的方法，其中用旋轉(zhuǎn)模制機成型該 半塑性藥物劑量單位。
[0014] 在一個實施方案中，該方法包括以下步驟： a) 將至少一種活性藥物成分與至少一種干組分和/或液體組分混合以制備預(yù)混合料， b) 加熱成型劑直到熔融， c) 將該預(yù)混合料與該成型劑混合在一起以形成團狀物， d) 將該團狀物進料到與旋轉(zhuǎn)模制機連接的容器中；并 e) 在旋轉(zhuǎn)模制機中成型半塑性藥物劑量單位。
[0015] 在一個實施方案中，該旋轉(zhuǎn)模制機包含具有凹邊的成型模具。
[0016] 在一個實施方案中，該成型劑是聚乙二醇。
[0017] 在一個實施方案中，步驟d)中該團狀物的溫度為35°C至45°C。
[0018] 在一個實施方案中，該半塑性藥物劑量單位是用于口服的軟咀嚼獸藥產(chǎn)品。
[0019] 在一個實施方案中，該活性藥物成分是異噁唑啉化合物，優(yōu)選具有如下定義的式 (I) 0
[0020] 在一個實施方案中，該活性藥物成分是4-[5_(3, 5-二氯苯基）-5_三氟甲 基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]-2-甲基-N- [ (2, 2, 2-三氟-乙基氨基甲?；?甲基]-苯 甲酰胺。
[0021] 本發(fā)明的另一方面是可以通過該方法獲得的半塑性藥物劑量單位。
[0022] 在一個實施方案中，此類半塑性藥物劑量單位是用于口服的軟咀嚼獸藥產(chǎn)品。
[0023] 本發(fā)明的另一方面是一種半塑性藥物劑量單位，其中在該三維體的至少一端處該 藥物劑量單位具有凹邊。
[0024] 在一個實施方案中，該半塑性藥物劑量單位具有圓柱體形式。
[0025] 在一個實施方案中，該劑量單位是用于口服的軟咀嚼獸藥產(chǎn)品。
[0026]在一個實施方案中，該活性藥物成分是異噁唑啉化合物。
[0027] 在一個實施方案中，該產(chǎn)品包含式（I)的異噁唑啉化合物作為活性藥物成分
【主權(quán)項】
1. 制造半塑性藥物劑量單位的方法，其中用旋轉(zhuǎn)模制機成型所述半塑性藥物劑量單 位。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，包括以下步驟： a) 將至少一種活性藥物成分與一種或多種干組分和/或液體組分混合以制備預(yù)混合 料， b) 加熱成型劑直到熔融， c) 將所述預(yù)混合料與所述成型劑混合在一起以形成團狀物， d) 將所述團狀物進料到與旋轉(zhuǎn)模制機連接的容器中；并 e) 在旋轉(zhuǎn)模制機中成型半塑性藥物劑量單位。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述旋轉(zhuǎn)模制機包含具有凹邊的成型模具。
4. 如權(quán)利要求1至3任一項所述的方法，其中所述成型劑是聚乙二醇。
5. 如權(quán)利要求1至4任一項所述的方法，其中在步驟d)中所述團狀物的溫度為35°C 至 45°C。
6. 如權(quán)利要求1至5任一項所述的方法，其中所述半塑性藥物劑量單位是用于口服的 軟咀嚼獸藥產(chǎn)品。
7. 如權(quán)利要求1至6任一項所述的方法，其中所述活性藥物成分是異噁唑啉化合物。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述活性藥物成分是4-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三 氟甲基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]-2-甲基-N-[(2, 2, 2-三氟-乙基氨基甲?；?甲 基]-苯甲酰胺。
9. 半塑性藥物劑量單位，其可以通過如權(quán)利要求1至8任一項所述的方法獲得。
10. 權(quán)利要求9的半塑性藥物劑量單位，其中所述藥物劑量單位是用于口服的軟咀嚼 獸藥產(chǎn)品。
11. 半塑性藥物劑量單位，其中在該三維體的一端處所述半塑性藥物劑量單位具有至 少一個凹邊。
12. 如權(quán)利要求11所述的半塑性藥物劑量單位，其中所述半塑性藥物劑量單位具有 圓柱體形式。
13. 如權(quán)利要求11或12所述的半塑性藥物劑量單位，其中所述劑量單位是用于口服 的軟咀嚼獸藥產(chǎn)品。
14. 如權(quán)利要求9至13任一項所述的半塑性藥物劑量單位，其中所述活性藥物成分是 式（I)的異噁唑啉化合物
式（I)， 其中 R1 =鹵素、CF3、OCF3、CN，n= 0至3的整數(shù)，優(yōu)選1、2或3， R2 =CrC3-鹵代烷基，優(yōu)選0&或CF2C1， T= 5-或6-元環(huán)，其任選被一個或多個基團Y取代， Y=甲基、鹵代甲基、鹵素、0隊勵2、順2-0=5，或兩個相鄰的基團￥-起構(gòu)成鏈，尤其是 三或四元鏈； Q=X-NR3R4或5-元N-雜芳基環(huán)，其任選被一個或多個基團取代； X=CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS， R3 =氫、甲基、鹵代乙基、鹵代丙基、鹵代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、鹵代甲氧基甲 基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二 甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、鹵代乙基氨基羰基甲基、鹵代 乙基氨基羰基乙基、四氫呋喃基、甲基氨基羰基甲基、（N，N-二甲基氨基）-羰基甲基、丙基 氨基羰基甲基、環(huán)丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨基羰基環(huán)丙基，
其中ZA =氫、鹵素、氰基、鹵代甲基（CF3); R4 =氫、乙基、甲氧基甲基、鹵代甲氧基甲基、乙氧基甲基、鹵代乙氧基甲基、丙氧基甲 基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、 乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、鹵代乙基氨 基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基或鹵代乙基氨基羰基乙基； 或者R3和R4-起構(gòu)成選自以下的取代基：
或其鹽或溶劑合物。
15. 如權(quán)利要求14所述的半塑性藥物劑量單位，其中所述活性藥物成分是 4-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氫異噁唑-3-基]-2-甲基-N-[ (2, 2, 2-三 氟-乙基氨基甲?；甲基]-苯甲酰胺。
16. 如權(quán)利要求9至15任一項所述的半塑性藥物劑量單位在制造用于控制動物的寄 生昆蟲、螨或線蟲感染的藥物中的用途。
17. 用于控制動物的寄生昆蟲、螨或線蟲感染的方法中的包含如權(quán)利要求14中所規(guī) 定的式（I)的異噁唑啉化合物的半塑性藥物劑量單位。
【專利摘要】使用旋轉(zhuǎn)模制機制造半塑性藥物單位劑量的方法和通過該方法獲得的半塑性藥物劑量單位。
【IPC分類】A61K9-00
【公開號】CN104780908
【申請?zhí)枴緾N201380060526
【發(fā)明人】D.克魯格, A.豪勒, C.施米特, D.施羅伊肯富奇斯, N.瓦德龍
【申請人】英特維特國際股份有限公司
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2013年11月19日
【公告號】CA2891688A1, EP2922526A1, US20140141055, WO2014079825A1