專利名稱::雌二醇的3-酯前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及雌二醇的前藥衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還包括前藥衍生物的藥物劑量單位。相關(guān)
背景技術(shù):
:未結(jié)合的17P-雌二醇是最具活性的天然產(chǎn)生的人類雌激素。然而,由于吸收差和口服吸收后在胃腸道和肝臟中的大范圍首過(first-pass)代謝,它通常是口服無活性的。已經(jīng)使用幾種方法來提高其口服活性。具有足夠的口服生物利用率使其具有活性的微粉化形式(以提供提高的藥物吸收表面積)的雌二醇是可獲得的。或者,雌二醇可以配制成綴合物,例如,綴合的馬雌激素,其實質(zhì)上是從懷孕的母馬尿液中純化的雌激素代謝物,其含有硫酸鹽和葡糖苷酸衍生物(Martindale,第32版,1999,PharmaceuticalPress)。這些綴合物是口服活性的,因為它們在下胃腸道通過酶水解,使得活性雌激素被吸收。另一種替代方案是口服雌二醇酯。用于雌激素口服給藥的這種化合物是本領(lǐng)域已知的,并包括雌二醇-3,17-二乙酸酯,雌二醇-17-乙酸酯,雌二醇-3,17-戊酸酯,雌二醇-3-戊酸酯和雌二醇-17-戊酸酯。這些酯在口服給藥后快速水解成游離的雌二醇。Taubert等的U.S.專利No.3,916,002描述了各種雄激素、雌激素和孕激素類固醇的寡聚酯,其具有以下通式R-0-C0-(CH2)n-C0-0-R,其中n是2至8,每個R是單價類固醇基。類固醇基源自在碳原子編號3、16或17之一處具有羥基取代基的類固醇。它們可以通過二羧酸的兩個羧基與在碳原子編號3、16或17處具有羥基取代基的類固醇的酯化來產(chǎn)生??梢蕴岣呖诜钚缘男麓贫记八幨欠浅S幸娴?。發(fā)明概述本發(fā)明涉及根據(jù)通式I的雌二醇前藥衍生物:及其對映異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽;其中X選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>遵循實施例106中所述程序,將實施例109B(210mg,0.38mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的實施例109的標題化合物。&NMR(DMSO-D6):58.28(寬單峰,3H),7.79(d,1H,/=2.2Hz),7,56(dd,1H,/=8.2,1.7Hz),7.46(d,1H,8.3Hz),4.58(ABq,2H),4.31-4.23(m,1H),4.12-4.05(m,1H),3.60-3.54(m,1H),3.40-3.30(m,2H),3.12-3.07(m,2H),2.78(s,3H),2.30-2.20(m,2H),2.05-1.96(m,2H)。L腹S(ESI):454.2/456.2[M+H]+。實施例IIO6-(2-氨基乙基)-3-(氨基曱基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-甲基-6,7-二氫-5樂吡咯并[3,4-^p比咬-5-酮鹽酸鹽實施例110A:6-(2-叔丁氧基羰氨基)乙基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-曱基-5-酮基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-6]吡啶-3-羧酸節(jié)酯將實施例2D(2.56g,5.21mmol)、叔丁基-N-(2-氨基乙基)氨基曱酸酯(0.92g,5.73mmol)及三乙胺(1.08mL,7.82mmol)于乙腈(150mL)中的混合物在密封小瓶中在110。C下加熱3h。將溶劑蒸發(fā),且通過急驟層析(以O(shè)至100%EtOAc/己烷洗脫)純化殘余物,得到2.45g(83。/o)白色固體狀實施例IIOA。&NMR(400MHz,CDC13):51.34(s,9H),2.73(s,3H),3.36(m2H),3.65(m2H),4.51(ABq,2H),5.09(ABq,2H),6.98(d,1H),7.11(m,3H),7.28(m,4H)。LRMS(ESI):470.2(M+H-BOC)+。實施例110B:6-(2-叔丁氧基羰氨基)乙基)-4-(2,4-二氯苯基)-2-甲基-5-酮基-6,7-二氫-5好-吡咯并[3,4-6]吡啶-3-羧酸在優(yōu)選的實施方案中,X選自o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>特別地,X在雌二醇化合物的3,C位置連接雌二醇化合物。應(yīng)當理解本發(fā)明通式I的化合物包括它們所有的對映異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽。如在此所用的,短語"藥學(xué)上可接受的鹽"指的是保持特定化合物游離酸和堿的生物效能并且在生物學(xué)上或其它方面沒有不良影響的鹽。藥物劑量單位可以配制成包括本發(fā)明雌二醇的前藥衍生物,結(jié)合一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在此有用的賦形劑包括各種添加劑或成分,例如諸如,填充劑、稀釋劑(固體和液體),生物相容聚合物(如有機聚硅氧烷,聚氨酯和聚曱基丙烯酸酯),皮膚滲透劑和滲透增強劑,增溶劑,潤滑劑,穩(wěn)定劑,流速控制劑,著色劑,助流劑,泡騰劑,甜味劑,調(diào)味劑,香料等。藥物劑量單位中可以包括其它類固醇,例如孕激素。示例性孕激素包括炔諾酮,屈螺酮,曲美孕酮,左炔諾孕酮,去氧孕烯,3-酮基去氧孕烯,孕二烯酮,地美孕酮,地屈孕酮,美羅孕酮,曱羥孕酮及其酯等。藥物劑量單位可以是口服可消化形式,如片劑,膠嚢,可咀嚼片或膠嚢,糖錠,液體懸浮液,丸劑或持續(xù)釋放劑型?;蛘撸幬飫┝繂挝豢梢允峭钙みf送系統(tǒng)?;蛘咴诹硪粋€實施方案中,藥物劑量單位可以是局部組合物,如凝膠,霜劑,軟骨劑,液體等?;蛟诳商鎿Q的實施方案中,可以將藥物劑量單位設(shè)計用于陰道給藥,例如,陰道環(huán)??梢允褂迷诖怂龅姆椒▉砗铣纱贫嫉那八幯苌???梢愿倪M這些方法或可以按照需要使用另一種替換的合成方法。合成方法通常始于作為起始原料的雌二醇。然而,應(yīng)當理解,在指明雌二醇的情況中,可以使用雌二醇的衍生物。在一個實施方案中,根據(jù)反應(yīng)序列1形成雌二醇富馬酸酯。該反應(yīng)在堿催化劑例如六曱基二甲硅烷基氨基鈉(NaHMDS)和溶劑例如四氫吹喃(THF)的存在下,在-78。C混合雌二醇和馬來酸酐。然后加入脫保護劑如鹽酸(HC1)和醚來產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>2.HCl/醚反應(yīng)序列1反應(yīng)序列2提供了合成衍生的雌二醇酯化合物的途徑,通過將雌二醇或其衍生物在NaHMDS,馬來酸酐和THF存在下(-"TC)與具有以下結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng):反應(yīng)序列2在另一個實施方案中,可以通過將雌二醇與具有以下結(jié)構(gòu)的化合物直接反應(yīng)來合成本發(fā)明的前藥化合物使中間體化合物經(jīng)歷脫保護并形成雌二醇蘋果酸酯,如反應(yīng)序列3中所示的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>接著進行脫保護步驟在反應(yīng)序列4中,將雌二醇與丙酮酸反應(yīng)。形成中間體化合物,然后將其與脫保護劑如硼氫化鈉(NaBH4)反應(yīng)。所得到的化合物是雌二醇乳酸酯。反應(yīng)序列4在反應(yīng)序列5中,通過將雌二醇和乙酰氧基乙酸反應(yīng)來合成雌二醇的乙酰氧基乙酸酯。反應(yīng)序列5根據(jù)反應(yīng)序列6可以形成雌二醇脯氨酸酯衍生物。在偶聯(lián)劑例如DCC的存在下將雌二醇與Boc-脯氨酸混合,形成中間體化合物。然后加入脫保護劑如HCl/二喁烷來形成所需的雌二醇脯氨酸酯衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>反應(yīng)序列7反應(yīng)序列8提供了制備雌二醇的乙?;樗狨パ苌?,即雌二醇乳酸酯-乙酸酯的合成途徑。將雌二醇與乙?;樗峄旌蟻硇纬伤璧幕衔铩H3HCI/二P惡烷反應(yīng)序列6反應(yīng)序列7提供了制備雌二醇絲氨酸酯衍生物的合成途徑。將雌二醇與Boc-絲氨酸混合。形成中間體化合物,然后將其在脫保護劑如HCl/二嗜烷的存在下反應(yīng),形成雌二醇絲氨酸酯。反應(yīng)序列8使用反應(yīng)序列9,將雌二醇與具有以下結(jié)構(gòu)的化合物混合:來形成中間體化合物,然后用脫保護劑如HCl/醚處理,來產(chǎn)生雌二醇二乙酰酒石酸酯。反應(yīng)序列9反應(yīng)序列IO描繪了合成Asp-Gly雌二醇酯的方法。將雌二醇與Boc一氨基乙酸混合,其形成中間體化合物。如反應(yīng)序列10中所示的,將具有以下結(jié)構(gòu)的化合物加入到中間體化合物中,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>然后用HC1處理來形成所需的前藥雌二醇衍生物酯。反應(yīng)序列10反應(yīng)序列11始于混合雌二醇和Boc-天冬氨酸t(yī)-丁基C4。該混合形成中間體化合物,然后用脫保護劑如HC1/二喁烷處理來產(chǎn)生雌二醇天冬氨酸酯。反應(yīng)序列11使用反應(yīng)序列12,使雌二醇與Boc-天冬氨酸t(yī)-丁基d反應(yīng),其形成中間體化合物。將脫保護劑如HCl/二"惡烷與中間體化合物混合來形成所需的雌二醇天冬氨酸酯。如上所述,在指明雌二醇的情況中,可以使用雌二醇的衍生物??梢杂糜诤铣杀景l(fā)明的炔雌醇的前藥衍生物中的偶聯(lián)劑可以是例如,雙(4-硝基苯基)碳酸酯(b-NPC),N,N,-二環(huán)己基-碳二亞胺(DCC),l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI),及其混合物??梢允褂每商鎿Q的化合物,只要它們滿足預(yù)期的目的。需要時可以將脫保護劑用于合成反應(yīng)中。非限制實例包括HC1,二噁烷,醚,硼氫化鈉(NaBH4)及其混合物,諸如例如,乙酸THF:水。在所述的合成反應(yīng)中,可以將堿用作催化劑。合適的堿包括但不限于DMAP,三乙胺,NaHMDS或其混合物??梢杂糜诤铣煞磻?yīng)中的溶劑是例如,四氬呋喃(THF),氯仿,二反應(yīng)序列12氯甲烷等。然而,應(yīng)當理解許多其他有機溶劑是合適的。為了提高雌二醇前藥的純度,可以將前藥處理一個或多個洗滌步驟和/或重結(jié)晶步驟。洗滌步驟可以用來沖洗由雌二醇前藥形成的沉淀物。如所述的,可以使用一個或多個洗滌步驟。水、氫氧化鈉或任何合適的替換物通常用于洗滌目的。如前所述,可以通過將前藥接受一個或多個重結(jié)晶步驟來提高純度??梢酝ㄟ^各種方法來進行重結(jié)晶步驟,并使用合適的溶劑,諸如但不限于乙酸乙酯、己烷或THF,或其混合物。可以通過各種方法進行合成中的干燥步驟,包括但不限于空氣干燥、真空干燥、爐式干燥、過濾等。通過使用幫助干燥產(chǎn)物的干燥劑如硫酸鎂來提高干燥。已經(jīng)使用各種分析方法來表征本發(fā)明的雌二醇化合物的前藥。例如,高效液相色鐠(HPLC)用來建立合成產(chǎn)物的純度。^和"C核磁共振(NMR),質(zhì)語和紅外(IR)光譜用來證實其結(jié)構(gòu)。此外,通過測定熔點來進一步表征產(chǎn)物。本發(fā)明的前藥可以用于提供避孕。將治療有效量的本發(fā)明的雌二醇前藥給予有此需要的患者,持續(xù)有效的時間段。優(yōu)選地,將前藥結(jié)合孕激素給藥。本發(fā)明的雌二醇前藥還可以用于提供激素治療療法。這樣的治療方法將包括將有效量的本發(fā)明的雌二醇前藥給予有此需要的患者并持續(xù)有效時間段的步驟。以"治療有效量"給藥本發(fā)明的雌二醇前藥。其被理解為是指將積極改變待治療癥狀和/或病癥的足量化合物或組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地測定治療有效量,但是當然要根據(jù)幾個因素。例如,應(yīng)當考慮待治療的病癥和病癥的嚴重程度,待治療患者的年齡,體重,一般健康,飲食和身體條件,治療的持續(xù)時間,共存療法的性質(zhì),使用的特定活性成分,所用的特定的藥學(xué)上可接受的賦形劑,給藥時間,給藥方法,排泄速率,藥物組合和任何其他相關(guān)因素。本發(fā)明的前藥優(yōu)選口服、透皮,局部或陰道給藥。優(yōu)選的劑型是片劑、半固體劑型,諸如霜劑或凝膠,或陰道環(huán)?,F(xiàn)在通過參照以下的實施例來說明本發(fā)明的特定實施方案。應(yīng)當理解公開這些實施例只是為了說明本發(fā)明而并不應(yīng)當以任何方式來限制本發(fā)明的范圍。實施例以下是前述優(yōu)選化合物的穩(wěn)定性的實施例。在40°C/75%RH進行穩(wěn)定性,在特定的時間點測定前體藥物降解成母體化合物雌二醇。用于穩(wěn)定性的時間點是T-O月,T-2周,T-l個月和T-3個月。這些對雌二醇乳酸酯-乙酸酯(可以根據(jù)反應(yīng)序列8制備)研究的結(jié)果顯示于表1中。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>以下列出了用于分析前體藥物的條件。使用高效液相色譜(HPLC)進行分析。使用這些條件,雌二醇乳酸酯乙酸酯的保留時間大約為9.0分鐘。用于HPLC分析的條件柱SymmetryShieldRP185拜,4.6x250mm流速1.Oml7min溫度室溫波長210rnn注射體積10ja1樣品溶劑MeCN(乙腈)保留時間~9.0分鐘如從表l中看到的,在40r/75。/。RH儲存3個月后,雌二醇乳酸酯乙酸酯測定為94.3%。盡管以上參照特定的實施方案已經(jīng)描述了本發(fā)明,但顯然可以進行許多改變、改進和變化而不脫離在此公開的本發(fā)明的概念。因此,意在包括所有這樣落入所附權(quán)利要求精神和寬范圍內(nèi)的改變、改進和變化。在此引用的所有專利申請、專利和其他出版物以其整體引入作為參考。權(quán)利要求1.具有以下通式的雌二醇前藥衍生物及其對映異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽,其中X選自2.權(quán)利要求1的前藥,其中X是3.藥物劑量單位,包含(a)具有以下通式的雌二醇前藥衍生物:及其對映異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽,其中X選自和(b)—種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。4.提供避孕的方法,包括步驟將有效量的權(quán)利要求l所述的雌二醇前藥衍生物給予有此需要的患者,持續(xù)有效的時間段。5.給有此需要的患者提供激素治療療法的方法,包括步驟將有效量的權(quán)利要求l所述的雌二醇前藥衍生物給予有此需要的患者,持續(xù)有效的時間段。全文摘要本發(fā)明涉及根據(jù)通式I的雌二醇的前藥衍生物。文檔編號C07J41/00GK101228177SQ200680024725公開日2008年7月23日申請日期2006年7月3日優(yōu)先權(quán)日2005年7月12日發(fā)明者C·吉爾利根,J·A·金,J·W·麥基爾羅伊,J·基翁,W·P·阿姆斯特朗申請人:沃納奇爾科特公司