一種布佐林胺眼用納米混懸劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及布林佐胺納米混懸劑眼用制劑及其制備方法和用 途。
【背景技術(shù)】
[0002] 青光眼是一種引起視神經(jīng)損害的疾病。視神經(jīng)由很多神經(jīng)纖維組成，當眼內(nèi)壓增 高時，可導致神經(jīng)纖維損害，引起視野缺損?？刂魄喙庋鄣年P(guān)鍵是降低眼壓，而房水的生成、 排出是控制眼壓的關(guān)鍵，如果房水生成、排出失衡，引起眼球壁壓力太大，則導致視神經(jīng)損 害。碳酸酐酶（CA)存在于包括眼組織在內(nèi)的很多身體組織內(nèi)，催化二氧化碳水化成碳酸， 以及碳酸脫水的可逆反應。睫狀體通過此反應產(chǎn)生房水，故抑制眼部睫狀體的碳酸酐酶可 以減少房水的分泌，從而降低眼壓。布林佐胺主要抑制眼組織中占優(yōu)勢的碳酸酐酶II型同 工酶，從而減少房水的生成，適用于高眼壓癥，開角型高眼壓及其他藥物治療無效的青光 眼。
[0003]EP2348026 和EP1985618 公開 了布林佐胺的合成，US5461081、US5378703、 US5240923和US005948801A公開了布林佐胺的合成和作為滴眼劑的使用，其中有混懸劑 的處方，即為愛爾康公司的派立明滴眼液（Azopt)，其制劑為混懸劑，能達到緩釋的作用， 但患者耐受性不佳，且與其他藥物聯(lián)合運用時只能做成混懸劑，對其應用有很大局限性； JP2010037327公開了布林佐胺水制劑的專利，但藥物成鹽后，其眼部滯留時間短，且角膜 透過性不佳，緩釋作用差；W02009073216A1提出布林佐胺納米混懸劑的處方，但需要制成 凍干制劑，對需要每天用藥的青光眼患者來說，使用非常不便；CN2005100434124,其凝膠 基質(zhì)選自甲基纖維素的多價酸鹽，為腔體用溫敏凝膠，但未提出布林佐胺制劑的詳細處方； CN2010101485162公開了高壓靜電制備殼聚糖凝膠的方法，其凝膠基質(zhì)選自殼聚糖，但沒有 提出布林佐胺具體處方。CN2010100011309公開了一種溫敏眼用凝膠，其凝膠基質(zhì)為殼聚糖 等，其目的是延長制劑在眼中的保留時間，亦無布林佐胺的詳細處方?？傊鲜霎a(chǎn)品和專 利均未同時解決布林佐胺滴眼液在眼部保留時間短和防腐劑長期使用的刺激性問題，本領(lǐng) 域非常需要將布林佐胺制成安全、高效、穩(wěn)定、可控的方便眼部滴用的液體制劑。
[0004] 眼用凝膠常以親水性高分子材料為載體，有較好的生物相容性，為半固體制劑，可 延長藥物的作用時間，減少給藥次數(shù)，能克服滴眼液生物利用度低、眼膏劑油膩不易涂抹以 及混懸劑眼部不適等缺點。而原位凝膠系統(tǒng)在結(jié)膜囊內(nèi)的特定的理化條件（比如：pH、溫 度、離子等）下，自身將會產(chǎn)生溶膠一凝膠的相變，而由滴入時較稀的液體轉(zhuǎn)變成較稠的凝 膠，因引起相轉(zhuǎn)變的觸變因素的不同，又分為PH敏感型、溫度敏感型及離子敏感型三種。發(fā) 明人欲開發(fā)布林佐胺的原位凝膠劑以達到緩釋作用長效控制眼壓，并為與其他降眼壓藥物 的聯(lián)合應用提供可能性，提高患者的順應性。
[0005] 納米混懸劑是不使用任何載體，由純的藥物粒子在少量的穩(wěn)定劑作用下高度分散 在分散介質(zhì)中形成的亞微粒膠體分散系統(tǒng)，粒徑一般在10~lOOOnm。其比表面積大，藥物 能夠迅速的溶出，有效解決藥物溶解度低的問題。目前，制備納米混懸劑的技術(shù)有濕磨法、 沉淀法、微射流法、高壓均質(zhì)法。高壓均質(zhì)法是使含有藥物、穩(wěn)定劑的粗混懸液高速通過一 個非常狹窄的縫隙，由于空化作用、高速剪切力以及粒子間的碰撞產(chǎn)生的巨大能量使得藥 物粒子被粉碎為納米粒子。高壓均質(zhì)法與其他方法相比，操作較為簡單、耗時短、重現(xiàn)性好， 通過調(diào)節(jié)均質(zhì)壓力和循環(huán)次數(shù)可以對產(chǎn)品的粒徑進行方便調(diào)節(jié)，獲得不同大小粒徑的納米 混懸劑：設(shè)備成本低，而且技術(shù)較為成熟，已被批準用于靜脈注射產(chǎn)品脂肪乳劑的工業(yè)生產(chǎn) 中；所得產(chǎn)品粒徑小而均勻，理化穩(wěn)定性好，適用范圍廣。納米混懸劑屬于高度分散的亞微 粒系統(tǒng)，具有較高的表面自由能，是一種熱力學不穩(wěn)定系統(tǒng)。液體狀態(tài)下貯存，其粒子容易 發(fā)生聚集、粘連，以減小系統(tǒng)的表面自由能，常見的處理方法是加入凍干保護劑，通過冷凍 干燥技術(shù)制成穩(wěn)定的凍干粉針。
[0006] 如前文所述，發(fā)明人欲實施的各種布林佐胺滴眼制劑具有各自的特點，可以通過 一些特定的方法制成眼用制劑，若能夠?qū)⒅苽涞牟剂肿舭分苿┡c凝膠材料組合，能很好的 解決其穩(wěn)定性問題，即使其成為穩(wěn)定的溶液而不需制成凍干制劑，或者能夠減少各制劑中 穩(wěn)定劑的用量，或者具有原位凝膠的相轉(zhuǎn)變特性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供幾種布林佐胺眼用制劑，目的在于或延長其眼部 滯留時間，或提高其生物利用度，為降低眼壓或治療青光眼提供新的劑型選擇。
[0008] 一、本發(fā)明的提供的布林佐胺眼用制劑之一為眼用原位凝膠劑
[0009] 眼用原位凝膠劑包括溫度敏感眼用原位凝膠劑（簡稱溫敏原位凝膠劑）、PH敏感 眼用原位凝膠劑及離子敏感眼用原位凝膠劑三種類型。
[0010] 1、溫敏原位凝膠劑（簡稱制劑1)
[0011] 溫度敏感原位凝膠公開的處方較多，大多較為相似，用公開的處方直接裝載布林 佐胺難以成型或達到質(zhì)量要求，同時也難以達到增強的降眼壓效果。
[0012]CN2005100434124公開了可逆性熱凝膠化水性藥物組合物的組方和制法，其特征 是溫敏基質(zhì)采用的是一定濃度的甲基纖維素和多價酸鹽組成。本發(fā)明的溫敏凝膠材料主要 選用泊洛沙姆、殼聚糖的一種或多種的任意組合，材料已經(jīng)有商品化的產(chǎn)品可以獲得，便于 產(chǎn)業(yè)化；同時用CN2005100434124的處方制備的布林佐胺溫敏凝膠，其凝膠相轉(zhuǎn)變沒有本 發(fā)明公布的靈敏度高。
[0013] CN2010101485162公布了一種協(xié)同治療型多物質(zhì)緩釋滴眼劑及制備方法，其特征 是凝膠基質(zhì)由殼聚糖和透明質(zhì)酸組成，制劑工藝比較復雜，需要在直流高壓靜電作用下方 能成型。本發(fā)明相比之下，制備工藝更簡單，易于產(chǎn)業(yè)化。
[0014]CN2010100011309公開了溫敏型原位凝膠藥物組合物的處方和制法，其凝膠基質(zhì) 采用的也是殼聚糖，但其輔助凝膠基質(zhì)使用的是葡萄糖磷酸酯。用該處方制備的布林佐胺 溫敏凝膠，其凝膠相轉(zhuǎn)變沒有本發(fā)明公布的靈敏度高。
[0015] 采用CN200710000552公開的噴昔洛韋眼用溫度敏感原位凝膠制劑及其制備方法 中的實施例1制備布林佐胺的溫敏原位凝膠，相轉(zhuǎn)變溫度為25°C，在貯存過程中就已形成 凝膠，無法像滴眼液一樣使用，不能形成真正意義上的原位凝膠。用CN200910029314公開 的醋甲唑胺眼用溫度敏感原位凝膠制劑及其制備方法實施例3制備布林佐胺的溫敏原位 凝膠，也在室溫就相轉(zhuǎn)變?yōu)槟z了，無法形成原位凝膠。
[0016] 溫敏凝膠材料與生物黏附性增稠劑高分子基質(zhì)復合使用形成雙系統(tǒng)，調(diào)節(jié)其相轉(zhuǎn) 變溫度在28~34°C之間，具有較高生物利用度和較低的刺激性。
[0017] 在100mL凝膠中，含有如下重量的組分：
[0018] 布林佐胺或布林佐胺