一種復(fù)方土霉素注射液及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種注射液及其制備方法，具體為一種復(fù)方土霉素注射液及制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 土霉素具有廣譜抗菌作用，對(duì)敏感菌包括肺炎球菌、鏈球菌、部分葡萄菌、炭疽桿 菌、破傷風(fēng)桿菌、對(duì)豬肺炎支原體、衣原體、螺旋體，也有一定的抑制作用。
[0003] 發(fā)明專利CN200710150169中公開的復(fù)方土霉素注射液采用土霉素與氨基比林作 為注射液的主要成分，對(duì)豬細(xì)菌性感染引起的高熱癥有效，具標(biāo)本兼治的作用。氨基比林解 熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，緩慢而持久，消炎抗風(fēng)濕作用與阿司匹林相似。但是氨基比林能引起骨髓 抑制以及能形成亞硝胺致癌物質(zhì)，且能導(dǎo)致豬的粒細(xì)胞減少。
[0004] 發(fā)明專利CN200710052243中公開的土霉素注射液中，采用土霉素與甲氧芐氨嘧 啶組成的復(fù)方制劑，對(duì)豬細(xì)菌性感染引起疾病，有增效作用，但是甲氧芐氨嘧啶只能增加土 霉素的的殺菌能力，對(duì)豬由細(xì)菌引起的高熱癥，效果并不顯著。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明是提供一種獸用的復(fù)方土霉素注射液及制備方法，其療效、質(zhì)量和性能均 優(yōu)于單方土霉素注射液和現(xiàn)有的復(fù)方土霉素注射液。
[0006] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：
[0007] -種復(fù)方土霉素注射液，每100mL注射液中包含的組分及其含量為：土霉素 5-23g、酮洛芬l-5g、有機(jī)溶媒30-80ml、抗氧劑0· 2-2g、絡(luò)合劑L 8-8g、止痛劑0· 2-lg，pH 調(diào)節(jié)劑l_7ml，余量為注射用水。
[0008] 本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)在于：每100mL注射液中包含的組分及其含量為：土霉素 20g、酮洛芬3g、有機(jī)溶媒50ml、抗氧劑0. 5g、絡(luò)合劑2g、止痛劑0. 5g，pH調(diào)節(jié)劑3ml，余量 為注射用水。
[0009] 本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述有機(jī)溶媒是乙醇與α -吡咯烷酮、甘油甲縮醛、丙 二醇、二甲基亞砜中的任意一種或幾種的混合。
[0010] 本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述抗氧劑是甲醛合次硫酸氫鈉。
[0011] 本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述pH調(diào)節(jié)劑為乙醇胺。
[0012] 本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述絡(luò)合劑為氯化鎂或氧化鎂。
[0013] 本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述止痛劑為鹽酸利多卡因。
[0014] 本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述復(fù)方土霉素注射液的pH為8. 0-9. 0。
[0015] 本發(fā)明還提供了一種所述復(fù)方土霉素注射液的制備方法，按照所述復(fù)方土霉素注 射液的組分及含量，制備100mL復(fù)方土霉素注射液包括以下步驟：
[0016] ①取注射用水20-55ml，加熱至55-65°C，加入抗氧化劑、止痛劑溶解后，再加入絡(luò) 合劑，攪拌溶解，為A溶液；
[0017] ②用IOml的乙醇溶解酮洛芬，為B溶液；
[0018] ③向A溶液中加入有機(jī)溶媒，加熱至65_75°C，然后加入土霉素，攪拌溶解，為C溶 液；
[0019] ④將B溶液和C溶液混合，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值至8. 0-9. 0 ;待pH值合格后，加水 至100ml。先粗濾，再用0. 45微米的有機(jī)膜精濾，充氮灌封于棕色瓶中，經(jīng)100°C流通蒸汽 滅菌30分鐘，即得復(fù)方土霉素注射液。
[0020] 由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明所取得的技術(shù)進(jìn)步在于：
[0021] 本發(fā)明將土霉素和酮洛芬制成復(fù)方制劑，土霉素為廣譜抗生素，酮洛芬為解熱鎮(zhèn) 痛抗炎藥，配合使用效果良好。這兩種藥都有注射劑型，原來(lái)給豬用藥時(shí)需對(duì)豬注射兩次， 現(xiàn)在只需注射一次復(fù)方注射液即可，減少了豬的疼痛，這樣更有利于獸醫(yī)的現(xiàn)場(chǎng)注射工作 的進(jìn)行，提高了獸醫(yī)的工作效率。復(fù)方制劑的使用減少了分別用藥劑瓶的包裝、運(yùn)輸?shù)荣M(fèi) 用，降低了的成本。
[0022] 本發(fā)明的復(fù)方土霉素注射液是土霉素與酮洛芬組成的復(fù)方制劑，其解熱鎮(zhèn)痛藥酮 洛芬藥效大大強(qiáng)于氨基比林，而酮洛芬具有解熱鎮(zhèn)痛，消炎作用，治療高燒，不反彈，同時(shí)還 具有增強(qiáng)畜禽殺死病菌的能力，標(biāo)本兼治的效果大于土霉素與氨基比林組成的復(fù)方制劑。 本發(fā)明注射液對(duì)由細(xì)菌引起的豬的高熱癥具有良好的效果。
[0023] 本發(fā)明使用復(fù)合溶媒，使藥和絡(luò)合劑、復(fù)合溶媒充分絡(luò)合成大分子結(jié)構(gòu)，在有機(jī)溶 媒中能緩慢釋放，其藥液濃度高，維持血藥時(shí)間長(zhǎng)，達(dá)到了長(zhǎng)效的作用。
[0024] 本發(fā)明的復(fù)方土霉素注射液針對(duì)細(xì)菌性感染，如豬的附紅細(xì)胞體病、豬氣喘病、支 原體、立克次體病引起的精神不振、高溫，高燒及全身性疾病，均有治療作用。
[0025] 本發(fā)明為復(fù)方制劑，生產(chǎn)成本低，使用劑量小，制備工藝比較簡(jiǎn)便，輔料成本低，適 合工業(yè)化大批量生產(chǎn)。
[0026] 對(duì)本公司生產(chǎn)的復(fù)方土霉素進(jìn)行體外抑菌試驗(yàn)和臨床療效試驗(yàn)。采用微量肉湯 稀釋法測(cè)定本發(fā)明制成的復(fù)方土霉素注射液（樣品為本公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)為20131201， 規(guī)格為l〇〇ml:20g+3g)與土霉素注射液（樣品為河北遠(yuǎn)征藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào) 為B8K141102,規(guī)格為10ml:2g)及鹽酸土霉素注射液（樣品為齊魯獸藥生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào) 為130906,規(guī)格為100ml: IOg)三種制劑對(duì)巴氏桿菌的最低抑菌濃度。將分離菌種接種于 M-H肉湯培養(yǎng)基中，置37°C培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)，通過麥?zhǔn)蠘?biāo)準(zhǔn)比濁法對(duì)增菌細(xì)菌進(jìn)行比 濁計(jì)數(shù)，使其生長(zhǎng)濁度達(dá)3~6X 108cfu/mL。然后再用滅菌生理鹽水將細(xì)菌稀釋至3~ 6 X IO6CfVmL濃度的菌液備用。取96孔無(wú)菌塑料培養(yǎng)盤兩個(gè)，從第1~24孔加入M-H肉湯 培養(yǎng)基50 μ L，混合后吸出50 μ L加入第2孔中，用同樣的方法稀釋至第22孔，棄去50 μ L。 第23孔為只加藥液不加細(xì)菌的陰性對(duì)照孔。第24孔為只加細(xì)菌不加藥液的陽(yáng)性對(duì)照 孔。各孔中藥物濃度分別為 10000、5000、2500、1250、625、312· 5、156· 25、78· 125、39· 0625、 19. 5313,9. 7656,4. 8828,2.4414,1.2207,0.6104,0.3052,0. 1526,0.0763,0.03815, 0. 01907、0. 0095、0. 0048 μ g/mL。將細(xì)菌培養(yǎng)板于37°C培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)，觀察結(jié)果。 與對(duì)照孔比較，以目測(cè)法找出開始變澄清的第1孔，此孔的濃度即為最小抑菌濃度，結(jié)果見 表1。從表1的結(jié)果可以看出，復(fù)方土霉素注射液對(duì)巴氏桿菌的抑菌能力強(qiáng)于土霉素注射液 和鹽酸土霉素注射液。
[0027] 表1各制劑對(duì)巴氏桿菌的最低抑菌濃度
[0028]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種復(fù)方土霉素注射液，其特征在于每100mL注射液中包含的組分及其含量為： 土霉素5-23g、酮洛芬l-5g、有機(jī)溶媒30-80ml、抗氧劑0. 2-2g、絡(luò)合劑I. 8-8g、止痛劑 0· 2-lg，pH調(diào)節(jié)劑l-7ml，余量為注射用水。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方土霉素注射液，其特征在于每100mL注射液中包含 的組分及其含量為：土霉素20g、酮洛芬3g、有機(jī)溶媒50ml、抗氧劑0. 5g、絡(luò)合劑2g、止痛劑 0. 5g，pH調(diào)節(jié)劑3ml，余量為注射用水。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的一種復(fù)方土霉素注射液，其特征在于：所述有機(jī) 溶媒是乙醇以及α -吡咯烷酮、甘油甲縮醛、丙二醇、二甲基亞砜中的任意一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的一種復(fù)方土霉素注射液，其特征在于：所述抗氧 劑是甲醛合次硫酸氫鈉。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的一種復(fù)方土霉素注射液，其特征在于：所述pH調(diào) 節(jié)劑為乙醇胺。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的一種復(fù)方土霉素注射液，其特征在于：所述絡(luò)合 劑為氯化鎂或氧化鎂。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的一種復(fù)方土霉素注射液，其特征在于：所述止痛 劑為鹽酸利多卡因。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)所述的一種復(fù)方土霉素注射液，其特征在于：所述復(fù)方 土霉素注射液的pH為8. 0-9. 0。
9. 一種權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的復(fù)方土霉素注射液的制備方法，其特征在于100mL 復(fù)方土霉素注射液的制備步驟包括： ① 取注射用水20-55ml，加熱至55-65°C，加入抗氧化劑、止痛劑溶解后，再加入絡(luò)合 劑，攪拌溶解，為A溶液； ② 用IOml的乙醇溶解酮洛芬，為B溶液； ③ 向A溶液中加入有機(jī)溶媒，加熱至65-75°C，然后加入土霉素，攪拌溶解，為C溶液； ④ 將B溶液和C溶液混合，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH值至8. 0-9. 0 ;然后補(bǔ)充注射用水至 100mL ;所得藥液依次經(jīng)過粗濾、0. 45微米有機(jī)膜精濾后，充氮灌封于棕色瓶中，經(jīng)KKTC流 通蒸汽滅菌30分鐘，得復(fù)方土霉素注射液。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種復(fù)方土霉素注射液的制備方法，其特征在于：所述步驟 ①的加熱溫度為60°C，步驟③的加熱溫度為70°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種復(fù)方土霉素注射液及制備方法，應(yīng)用于獸類的復(fù)方注射液。每100ml注射液中包含的組分及其含量為：土霉素5-23g、酮洛芬1-5g、有機(jī)溶媒30-80ml、抗氧劑0.2-2g、絡(luò)合劑1.8-8g、止痛劑0.2-1g，pH調(diào)節(jié)劑1-7ml，余量為注射用水。本發(fā)明將土霉素和酮洛芬制成復(fù)方制劑，土霉素為廣譜抗生素，酮洛芬為解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，配合使用效果良好。這兩種藥都有注射劑型，原來(lái)給豬用藥時(shí)需對(duì)豬注射一次土霉素后再注射一次酮洛芬，現(xiàn)在只需注射一次復(fù)方注射液即可，減少了豬的疼痛，這樣更有利于獸醫(yī)的現(xiàn)場(chǎng)注射工作的進(jìn)行，提高了獸醫(yī)的工作效率。復(fù)方制劑的使用減少了藥劑瓶的包裝、運(yùn)輸?shù)荣M(fèi)用，降低了成本。
【IPC分類】A61K45-06, A61K31-167, A61K31-192, A61K31-65, A61P29-00, A61P31-04, A61K9-08
【公開號(hào)】CN104667282
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510066483
【發(fā)明人】吳金波, 王秀英, 董喬喬, 黃娜, 謝勇, 王卓, 李京士, 范永剛, 段瑞亭
【申請(qǐng)人】華北制藥河北華諾有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2015年2月9日