一種控制“納米粒”整體釋放的滲透泵控釋制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種納米粒的新的給藥系統(tǒng)，具體涉及一種控制"納 米粒"整體釋放的給藥系統(tǒng)，特別涉及一種控制"納米粒"整體釋放的滲透泵控釋制劑及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著納米技術(shù)的發(fā)展，越來越多的納米粒在給藥系統(tǒng)中得到了廣泛的應(yīng)用，尤其 是針對于一些吸收較差的藥物分子，如難溶性藥物、多肽蛋白質(zhì)藥物等。納米粒是由天然或 合成高分子材料制成的粒徑在l〇-l〇〇〇nm的固態(tài)膠體粒子，由于納米粒的小尺寸效應(yīng)，將 能增加在腸道粘膜表面的粘附，增加吸收時間，以及增加細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)。另有研究顯示，一 些納米粒的材料本身具有較好的促進(jìn)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的能力，同時由于較小的粒徑可以被腸 道上皮細(xì)胞直接攝取而吸收，也可以被M細(xì)胞吞噬而吸收，從而提高藥物的口服生物利用 度。但是納米粒的比表面積非常大，在胃腸道內(nèi)的分散度也很大，導(dǎo)致藥物的吸收很迅速， 使得藥物在很短時間內(nèi)達(dá)到很高的血藥濃度，在重復(fù)給藥后，會出現(xiàn)嚴(yán)重的峰谷波動現(xiàn)象， 導(dǎo)致副作用的發(fā)生。因此，研發(fā)能通過控制納米粒在胃腸道內(nèi)的暴露速率而減慢藥物吸收 速度的給藥系統(tǒng)已引起本領(lǐng)域研究人員的關(guān)注。
[0003] 傳統(tǒng)的緩控釋制劑主要是控制藥物分子從制劑中釋放的速度，從而減少血藥濃度 的峰谷波動現(xiàn)象，主要類型包括有骨架型、膜控型以及滲透泵等類型，其中滲透泵型緩釋制 劑對于藥物釋放的控制最為穩(wěn)定，可以達(dá)到零級釋放速率，使藥物在體內(nèi)的血藥濃度更加 平穩(wěn)，增加有效性，降低毒性。所述滲透泵制劑可制成滲透泵片以及滲透泵膠囊等類型，而 滲透泵片是最常見的劑型，有單室滲透泵片、雙室滲透泵片以及多室滲透泵片之分，由于單 室滲透泵片處方及制備工藝相對簡單，所以應(yīng)用廣泛。但是對于難溶性藥物或難吸收藥物 制成滲透泵片后，只能從體外釋放速率上表現(xiàn)出零級釋放特征，但是仍然不能解決體內(nèi)吸 收問題，而通過納米技術(shù)可以顯著提高這些藥物的口服吸收。本發(fā)明擬結(jié)合納米技術(shù)和滲 透泵的優(yōu)勢既提高藥物的口服生物利用度，又維持平穩(wěn)的血藥濃度。
[0004] 已有報道針對微乳設(shè)計了緩釋給藥系統(tǒng)，如采用HPMC骨架來達(dá)到微乳的緩慢釋 放，從而延緩藥物的吸收，但是緩釋體系對于藥物的釋放控制不很穩(wěn)定，前期釋放較快，而 后期釋放又較慢，而且微乳可能與HPMC遇水后形成凝膠，將會影響HPMC緩釋片遇水后分散 成的微乳滴的大小，以致影響藥物的吸收。中國專利CN1823743A和CN103054843A分別公 開了一種含難溶性藥物的自微乳化滲透泵控釋制劑及其制備方法，但是微乳乳化后形成的 是液滴，具有極大的變形性，而且具有和液體一樣的流體動力學(xué)特征，而對于一些固態(tài)納米 顆粒，其核心完全是固體，它們的流體動力學(xué)特征與液體完全不同，試圖通過滲透泵控制納 米顆粒的釋放具有非常大的挑戰(zhàn)性。
[0005] 綜上所述，實(shí)現(xiàn)控制"納米粒"的整體釋放對于拓寬難溶性藥物及難吸收藥物在口 服藥物領(lǐng)域的應(yīng)用至關(guān)重要，本申請的發(fā)明人擬提供一種控制"納米粒"整體釋放的給藥系 統(tǒng)，采用滲透泵技術(shù)控制"納米粒"整體以零級釋放速率釋放。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于克服目前納米粒在口服應(yīng)用中存在的問題，提供一種可控制 "納米粒"整體釋放的緩控釋體系，特別涉及一種控制"納米粒"整體釋放的滲透泵控釋制劑 及其制備方法。
[0007] 本發(fā)明的含有納米粒滲透泵制劑，可供口服，適于工業(yè)化生產(chǎn)；該制劑在水介質(zhì)中 能以零級釋放速率將納米粒子從滲透泵中釋放出來，粒子粒徑在l〇-l〇〇〇nm，在促進(jìn)藥物吸 收的同時也可減少血藥濃度的峰谷波動。
[0008] 本發(fā)明的控制"納米粒"整體釋放的滲透泵控釋制劑，由載藥納米粒與滲透泵輔料 組成內(nèi)容物或片芯；內(nèi)容物裝入膠囊，在片芯或膠囊外包一層包衣膜，可以在膜上打至少一 個小孔，或不打孔制備的制劑。
[0009] 具體而言，本發(fā)明的控制"納米粒"整體釋放的滲透泵制劑，其特征在于含有藥物、 納米粒材料、稀釋劑、滲透壓活性劑、助懸劑、粘合劑，制成片芯或顆粒裝膠囊后，在外層包 衣，包衣材料包括成膜材料和致孔劑組成，包衣后打孔；
[0010] 本發(fā)明中，藥物包含難溶性藥物、多肽蛋白質(zhì)藥物等一些生物利用度較低的藥物， 所述難溶性藥物主要屬于目前已被普遍接受的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)分類II和IV的難溶性 藥物；
[0011] 所述難溶性藥物選自1〇〇毫升的25°c的水中溶解度小于1克的藥物，優(yōu)選自免疫 抑制劑或他汀和貝特類降血脂藥，最優(yōu)選自環(huán)孢素A、非諾貝特、辛伐他汀，特別優(yōu)選環(huán)孢素 A；
[0012] 但必須指出的是藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)并不是影響本發(fā)明的滲透泵制劑性質(zhì)的決 定因素，本發(fā)明既適用于上述的難溶性藥物，也適用于可制成納米粒的多肽蛋白質(zhì)藥物。
[0013] 本發(fā)明中控制"納米粒"整體釋放的滲透泵制劑片芯或膠囊內(nèi)容物包含含藥納米 粒、稀釋劑、滲透壓活性劑、助懸劑以及粘合劑，以上這些成分以片芯或膠囊內(nèi)容物總重量 的百分比計：
[0014]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種控制"納米粒"整體釋放的滲透泵控釋制劑，其特征在于：由載藥納米粒與滲透 泵輔料組成內(nèi)容物或片芯；內(nèi)容物裝入膠囊，在片芯或膠囊外包一層包衣膜，膜上打至少一 個小孔，或不打孔制成控制"納米粒"整體釋放的滲透泵控釋制劑制劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的控制"納米粒"整體釋放的滲透泵控釋制劑，其特征在于：所 述的滲透泵制劑片芯或膠囊內(nèi)容物由納米粒、稀釋劑、滲透活性劑、助懸劑、粘合劑制成，以 片芯或膠囊內(nèi)容物總重量的百分比計，為： 含藥納米粒10-70% 稀釋劑 0-10% 滲透壓活性物質(zhì)0-20% 助懸劑 0-10% 粘合劑 1-3% 潤滑劑 0. 1-3% 助流劑 0. 1-1% ; 所述的滲透泵制劑包衣材料包含成膜材料和致孔劑，以包衣材料總重的百分比計， 為： 成膜材料50-100% 致孔劑 0-60% 包衣增重1-5%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的控制"納米粒"整體釋放的滲透泵控釋制劑，其特征在于：所 述藥物是可制備成納米粒的藥物，包括生物利用度較低的難溶性藥物或多肽蛋白質(zhì)藥物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的控制"納米粒"整體釋放的滲透泵控釋制劑，其特征在于：所 述的難溶性藥物選自100毫升的25°C的水中溶解度小于1克的藥物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的控制"納米粒"整體釋放的滲透泵控釋制劑，其特征在于：所 述的難溶性藥物選自環(huán)孢素 A、非諾貝特或辛伐他汀。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的控制"納米粒"整體釋放的滲透泵控釋制劑，其特征在于：所 述納米粒選自聚合物納米粒、納米脂質(zhì)體、納米乳劑、脂質(zhì)納米?；蚣{米膠束。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的控制"納米粒"整體釋放的滲透泵控釋制劑，其特征在于：所 述的聚合物納米粒材料選自PLGA、PLA、殼聚糖、海藻酸鈉、PEG-PLA、樹枝狀聚合物或其混合 物； 所述的納米脂質(zhì)體的材料選自磷脂、膽固醇、膽鹽或其混合物； 所述的納米乳劑的材料選自油酸乙酯、亞油酸乙酯、LabrafilM1944CS、Arlacel80、 Arlacel86、CapmulMCM、Captex100 、Miglyol812、Miglyol840、Maisine、LabrafacCC 或其混 合物； 所述的脂質(zhì)納米粒的材料選自硬脂酸、棕櫚酸、單硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、山 箭酸甘油酯、PrecirolAT05、Dynasanll4、油酸乙酯、亞油酸乙酯、Labrafil M1944CS、 Arlacel80、Arlacel86、CapmulMCM、CaptexlOO、Miglyol812、Miglyol840、Maisine、 LabrafacCC或其混合物； 所述的納米膠束材料選自PEG-PLA、憐脂、膽鹽、Poloxamer 188、Poloxamer407、PEG-PCL 或其混合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的控制"納米粒"整體釋放的滲透泵控釋制劑，其特征在于，所 述的稀釋劑選自微晶纖維素、可壓性淀粉、乳糖、淀粉、蔗糖、糊精或其混合物； 所述滲透壓活性劑選自乳糖、蔗糖、甘露醇、氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖或其混合物； 所述助懸劑選自聚氧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其混 合物； 所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、糊精或其混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的控制"納米粒"整體釋放的滲透泵控釋制劑，其特征在于，所 述的包衣材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯或其混合物； 所述的致孔劑選自聚乙二醇、甘油、丙二醇、鄰苯二甲酸二甲酯、甘油三醋酸酯或其混 合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的控制"納米粒"整體釋放的滲透泵控釋制劑，其特征在于：所 述的滲透泵片或膠囊中心至少打一直徑在〇. 2-2_之間的小孔。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的控制"納米粒"整體釋放的滲透泵控釋制劑，其特征在于：所 述滲透泵制劑遇水后，片芯或膠囊內(nèi)容物中的納米粒以原有的形態(tài)從滲透泵小孔中釋放出 來，粒徑在IO-1000 nm，釋放速度符合零級釋放速率方程，其擬合曲線r 2大于0. 9。
12. 權(quán)利要求1所述的控制"納米粒"整體釋放的滲透泵控釋制劑的制備方法，其特征 在于，其包括：取處方量的藥物，首先制備成相應(yīng)的納米粒，納米粒通過噴霧干燥或冷凍干 燥除去溶劑后，與滲透泵制劑輔料混合，通過制粒壓片或粉末直接壓片制成片劑或?qū)⑾鄳?yīng) 的粉末或顆粒裝入膠囊，再對片劑或膠囊進(jìn)行包衣后，激光打孔，制得納米粒滲透泵制劑。
【專利摘要】本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種控制“納米?！闭w釋放的滲透泵控釋系統(tǒng)及其制備方法。本發(fā)明將制得的納米粒干燥成粉末后，與稀釋劑、助懸劑、滲透壓活性物質(zhì)、粘合劑混合后制?；虿恢屏?，加入潤滑劑和助流劑混合均勻填充膠囊或壓片，包衣后在其表面激光打孔。本發(fā)明的滲透泵體系能控制“納米?！痹谖改c內(nèi)的暴露速度，提高難溶性及難吸收藥物的生物利用度，減少體內(nèi)血藥濃度的波動。所述滲透泵制劑在體外能恒速釋放納米粒，經(jīng)體內(nèi)試驗(yàn)表明，制得的納米粒滲透泵片能提高藥物的生物利用度，以及形成平穩(wěn)的血藥濃度，延長有效血濃的維持時間。
【IPC分類】A61K31-216, A61K9-52, A61K45-00, A61K9-30, A61K38-13, A61K31-366, A61K9-44
【公開號】CN104666270
【申請?zhí)枴緾N201310631963
【發(fā)明人】戚建平, 吳偉, 田志強(qiáng), 盧懿
【申請人】復(fù)旦大學(xué)
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2013年11月30日