一種醋酸鈣藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種醋酸鈣藥物組合物，本發(fā)明還涉及一種醋酸鈣藥物組合物的制備 方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性腎功能衰竭時尿磷排出減少，可導(dǎo)致高磷血癥，相繼引起繼發(fā)性甲狀旁腺功 能亢進、腎性骨病及軟組織鈣化。故降低血磷在慢性腎衰治療中具有重要意義。目前除限 制飲食含磷量外，主要采用磷結(jié)合劑的辦法。國外近十年來的研究表明，醋酸鈣在高磷血癥 的治療中較其它磷結(jié)合劑效果更佳。
[0003] 醋酸鈣作為一種新型降磷制劑比臨床廣泛應(yīng)用的碳酸鈣具有更好的磷結(jié)合率。在 服用同等劑量的元素鈣時，醋酸鈣比碳酸鈣可多結(jié)合一倍的磷酸根，因此可減少高鈣血癥 的發(fā)生。在腎衰病人中，普遍存在胃酸缺乏，加上各種制酸劑的應(yīng)用，影響了碳酸鈣的解離 及降磷效果，而醋酸鈣則不受消化道PH值的影響。
[0004] 醋酸鈣為白色針狀結(jié)晶、顆?；蚍勰?；微有乙酸味，極易吸濕，相對密度1. 5,在 150°C以下不失去全部水分，但加熱到160°C時分解成丙酮和碳酸鈣；能溶于水，微溶于醇； 0. 2mol/L醋酸鈣溶液的pH值為7. 6。醋酸鈣一直作為分析試劑，并用于制備乙酸、乙酸鹽 和丙酮、食品穩(wěn)定劑、腐蝕阻抑劑和印染及制藥工業(yè)中。常用醋酸鈣有兩種形態(tài)，一種是帶 結(jié)晶水的一水合醋酸鈣，另一種是無水醋酸鈣。
[0005] 專利CN10162793A公開了一種醋酸鈣片制劑的配方，由重量百分比為90%?97% 的醋酸鈣、1 %?8 %的羧甲淀粉鈉、1 %?8 %的交聯(lián)聚維酮、0. 1 %?5 %的硬脂酸鎂組成。 然而該專利崩解時限約9min，且乙醇作為潤濕劑，需要考慮乙醇殘留的影響，從而在藥物安 全性這一方面具有憂慮。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的第一個技術(shù)問題是針對技術(shù)現(xiàn)狀提供一種使用安全、有效、質(zhì) 量可控的醋酸鈣藥物組合物。
[0007] 本發(fā)明所要解決的第二個技術(shù)問題是提供一種操作方便的醋酸鈣藥物組合物的 制備方法。
[0008] 本發(fā)明解決上述第一個技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為：一種醋酸鈣藥物組合物， 包括如下重量百分比的組分：
[0009] 醋酸鈣 70 ?100%，例如 72%、74%、76%、78%、80%、82%、84%、86%、88%、 90%,92%,94%,96%,98% ；
[0010] 粘合劑 0 ?10%，例如 0· 5%、1 %、1· 5%、2%、2· 5%、3%、3· 5%、4%、4· 5%、 5%,5. 5%,6%,6. 5%,7%,7. 5%,8%,8. 5%,9%,9. 5% ；
[0011] 崩解劑 0 ?10%，例如0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、 5%,5. 5%,6%,6. 5%,7%,7. 5%,8%,8. 5%,9%,9. 5% ；
[0012] 表面活性劑 0 ?10%，例如 0·5%、1%、1·5%、2%、2·5%、3%、3·5%、4%、 4· 5%、5%、5· 5%、6%、6· 5%、7%、7· 5%、8%、8· 5%、9%、9· 5%。
[0013] 優(yōu)選的，醋酸鈣藥物組合物包括如下重量百分比的組分：
[0014] 醋酸鈣 85 ?96%，例如 85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、 94%,95% ；
[0015] 粘合劑 1 ?5%，例如 1. 5%、2%、2· 5%、3%、3· 5%、4%、4· 5% ;
[0016] 崩解劑 2 ?8%，例如 2· 5%、3%、3· 5%、4· 0%、4· 5%、5%、5· 5%、6%、6· 5%、 7%,7. 5% ；
[0017] 表面活性劑 1 ?5%，例如 1. 5%、2%、2· 5%、3%、3· 5%、4%、4· 5%。
[0018] 優(yōu)選的，醋酸鈣藥物組合物包括如下重量百分比的組分：
[0019] 醋酸鈣 89. 5 ?94. 5%，例如 90%、90· 5%、91 %、91· 5%、92%、92· 5%、 93%,93. 5% ；
[0020] 粘合劑 2 ?4%，例如 2. 5%、3%、3· 5% ;
[0021] 崩解劑 2 ?5%，例如 2· 5%、3%、3· 5%、4%、4· 5% ;
[0022] 表面活性劑 L 5 ?2%，例如 1. 6%、1. 7%、1. 8%、1. 9%。
[0023] 在制定上述技術(shù)方案的各組分的配比時，按照"質(zhì)量源于設(shè)計"(QBD)理念，進行試 驗設(shè)計（DOE)，采用析因法，運用Design-Expert? Version 8software軟件進行簡化計算， 得出了上述的最佳配方比例。
[0024] 通過分析不同輔料對制劑特性的影響和原輔料相容性試驗，結(jié)合醋酸鈣的理化特 性，以表觀形狀、混合粉末休止角、片劑脆碎度、溶出度為考察指標，進行配方篩選，確定粘 合劑、崩解劑和表面活性劑所用的具體化合物。
[0025] 其中，所述粘合劑優(yōu)選為水、乙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、飴糖、煉蜜、液狀葡萄糖、葡 聚糖、阿拉伯膠漿、明膠漿、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲 基纖維素、乙基纖維素、羥乙纖維素、羥乙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、海藻酸鈉、聚乙 二醇、硅酸鋁鎂、阿拉伯膠、卡波姆中的一種。
[0026] 更優(yōu)為：羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚乙二醇8000、羥丙甲基纖維素、淀粉、 預(yù)膠化淀粉、聚維酮、明膠和蔗糖中的一種。
[0027] 最優(yōu)為聚乙二醇8000、淀粉、預(yù)膠化淀粉和聚維酮中的一種。
[0028] 其中，所述崩解劑優(yōu)選為微晶纖維素、粉狀纖維素、殼聚糖、微粉硅膠、交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、干淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚 乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、波拉克林鉀、聚維酮、海 藻酸鈉中的一種。
[0029] 進一步優(yōu)選為：干淀粉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉中的一種。
[0030] 更優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉中的一種。
[0031] 其中所述表面活性劑優(yōu)選為十-燒基硫酸納、十TK燒基硫酸納、十八燒基硫酸納、 二辛基琥珀酸磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、苯扎氯銨、苯扎溴銨、氯化（溴化）十六烷基吡 啶、卵磷脂、月桂山梨坦（司盤20)、棕櫚山梨坦（司盤40)、硬脂山梨坦（司盤60)、聚山梨 酯20、吐溫20、聚山梨酯40、吐溫40、聚山梨酯60、吐溫60、泊洛沙姆中的一種。
[0032] 進一步優(yōu)選為十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆和吐溫中的一種。
[0033] 本發(fā)明解決上述第二個技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案為：一種醋酸鈣藥物組合物的 制備方法，包括如下步驟：
[0034] (1)配制粘合液，按配比將粘合劑溶于水中，制得粘合液；
[0035] (2)配料，按配比將醋酸鈣、表面活性劑和崩解劑混合，獲得原輔料混合物；
[0036] (3)制粒、干燥及整粒，將粘合液與原輔料混合物混合，制軟材，經(jīng)造粒、干燥、整粒 后獲得混合顆粒；
[0037] (4)壓片，將混合顆粒壓片，制得醋酸鈣藥物組合物。
[0038] 步驟⑴中，粘合液中，粘合劑所占的重量百分比為0. 1%?2. 0%，優(yōu)選0. 3%? 1. 8%，進一步優(yōu)選0. 5%?1. 5%。
[0039] 本發(fā)明采用的溶劑為水，因此，上述技術(shù)方案的醋酸鈣藥物組合物可表示為由如 下原料制備而成：
[0040] 醋酸鈣 70?100%，優(yōu)選85?96%，進一步優(yōu)選89. 5?94. 5% ;
[0041] 粘合劑 0?10%，優(yōu)選1?5%，進一步優(yōu)選2?4% ;
[0042] 崩解劑 0?10%，優(yōu)選2?8%，進一步優(yōu)選2?5% ;
[0043] 表面活性劑0?10%，優(yōu)選1?5%，進一步優(yōu)選1. 5?2% ;
[0044] 水；
[0045] 其中，水和粘合劑組成粘合液，在所述粘合液中，粘合劑所占的重量百分比為 0. 1 %?2. 0%，優(yōu)選 0. 3%?1. 8%，進一步優(yōu)選 0. 5%?1. 5%。
[0046] 其中，步驟（2)的操作步驟為：按配比稱取醋酸鈣、粘合劑和崩解劑，并放進V型混 合機內(nèi)混合均勻，獲得原輔料混合物；
[0047] 優(yōu)選混合1?IOmin,進一步優(yōu)選2?8min，更進一步優(yōu)選3?5min。
[0048] 其中，步驟（3)中，采用高速混合造粒機或擠壓造粒機或搖擺