醋酸阿比特龍的片劑組合物及其制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種醋酸阿比特龍制劑組合物及其制備工 藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸阿比特龍是一種口服前體藥物，在體內(nèi)脫乙酰轉(zhuǎn)化成活性成分阿比特龍，能 夠抑制前列腺組織中合成雄激素的關(guān)鍵酶CYP17,主要用于治療晚期前列腺癌或乳腺癌等。 醋酸阿比特龍易溶于有機(jī)溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、醇類；但在PH2?12條件下幾乎不溶 于水，微溶于〇. IN的鹽酸，BCS分類屬于iv類(低溶解、低滲透性)。
[0003] 醋酸阿比特龍存在多晶型，中國(guó)專利CN200910189173. 1公開(kāi)了其A、B、C、D晶型 的制備方法及性質(zhì)，另外在專利CN201110299046. 4和CN201110338041. 8還分別公開(kāi)了不 同于上述四種晶型的稱為E晶型和I晶型的形式。但上述無(wú)論那種晶型，都無(wú)法滿足制劑 所要求的溶解度和溶出度。因此，提高藥物溶解度和溶出速度是本藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵。
[0004] 根據(jù)藥劑學(xué)Noyes-Whitney方程，粉碎減小藥物的粒徑來(lái)增加藥物溶出面積是改 善難溶性藥物溶出特性的有效方法，即通常所稱的微粉化技術(shù)。依據(jù)物料性質(zhì)，達(dá)到微粉化 的目的可以通過(guò)球磨機(jī)或氣流粉碎予以實(shí)現(xiàn)。
[0005] 公布號(hào)CN102743393A (-種含有醋酸阿比特龍的藥物組合物及制備工藝）的發(fā)明 專利申請(qǐng)?zhí)岬綄⒋姿岚⒈忍佚埮c親水性輔料如淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、乳糖、麥芽糖、葡 萄糖等進(jìn)行共粉碎至粒徑約為〇. 1-50 μ m欲提高溶出。如按CN102743393A的方法實(shí)施，雖 然對(duì)共粉碎物的粒徑進(jìn)行了控制，但難以精確的對(duì)原料的粒徑進(jìn)行監(jiān)控和定義，不利于制 劑的質(zhì)量控制。共粉碎的缺點(diǎn)還在于顯著增加了粉碎工序的處理物料量，從經(jīng)濟(jì)角度考慮 也是不值得的，而且粉碎過(guò)程中主藥和輔料的損失量或是系統(tǒng)殘留也可能不同，這將導(dǎo)致 投料偏差，處方組成變化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種醋酸阿比特龍口服片劑，包括以下重量配比的組 分：
[0007] 醋酸阿比特龍微粉化物 33%-40% 填充劑 40%-55% 崩解劑 3%-7% 粘合劑 2%-6% 表面活性劑 2%-6% 助流劑 0.5%-1.0% 潤(rùn)滑劑 0.5%-1.5%
[0008] 其中，所述醋酸阿比特龍微粉化物的的粒徑為5〈D9(l〈60ym和3〈D 5(l〈15ym。
[0009] 具體地，所述填充劑包括乳糖和微晶纖維素，且乳糖與微晶纖維素的重量配比為 1:1-3:1。一般微粉化處理后的藥物的流動(dòng)性和可壓性都較差，為彌補(bǔ)原料的這些物理缺陷 應(yīng)該優(yōu)先選擇具有良好流動(dòng)性和可壓性的乳糖和微晶纖維素型號(hào)。例如，乳糖可選擇直壓 乳糖、無(wú)水乳糖、噴霧干燥乳糖等。本發(fā)明中，由于所載藥物量較高，填充劑乳糖和微晶纖維 素兩者的量受到一定的限制，單位制劑中它們的量可以是基于片重的55%或更少，更特別 是約50%或更少。優(yōu)選乳糖和微晶纖維素的含量是基于片重的40%至55%。
[0010] 乳糖和微晶纖維素用量配比對(duì)制劑性質(zhì)也有著重要影響，更特別的是制粒部分乳 糖和微晶纖維素的用量配比的影響。這些影響包括但不限于以下方面：顆粒狀態(tài)(例如細(xì)粉 量、易碎程度、硬度)，可壓性、脆碎度、制粒時(shí)的粘性和潤(rùn)濕劑分散均勻程度、片劑吸潮等。 申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，乳糖的比例應(yīng)該大于或至少等于微晶纖維素的，例如乳糖與微晶纖維素的比 可以為1:1或2:1或3:1或更大。這是因?yàn)椋樘窍鄬?duì)微晶纖維素的比例越高，顆粒硬度也 將提高，制備時(shí)的可壓性、流動(dòng)性等也顯著提高。相反，如果微晶纖維素的比例相對(duì)乳糖更 高，則顆粒易碎不成型。但就本發(fā)明而言，乳糖的比例也并非越高越好，事實(shí)上乳糖和微晶 纖維素組合之間具有互補(bǔ)的作用，過(guò)高的乳糖比例將使制劑的脆碎度提高，耐磨耐碰撞性 能變差，這時(shí)適當(dāng)提高微晶纖維素的含量則可以降低脆碎度。為獲得全面的令人滿意的結(jié) 果，乳糖與微晶纖維素的比例優(yōu)選1:1至3:1，特別的是1. 5:1至2:1。
[0011] 所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。就本發(fā)明而言，醋酸阿比特龍極其疏水，不 容易與親水輔料，如填充劑(微晶纖維素和乳糖)、粘合劑、崩解劑等潤(rùn)濕粘合，制成的顆粒 松散易碎，不含十二烷基硫酸鈉的片崩解迅速。添加的十二烷基硫酸鈉在處方中的作用是 使藥物容易被潤(rùn)濕，同時(shí)將少量藥物溶解出來(lái)發(fā)揮自身粘合劑的作用，使粉末成粒性更好 且顆粒有一定硬度。所以，決定十二烷基硫酸鈉在處方中的用量是以顆粒狀態(tài)，崩解快慢為 主要指標(biāo)。根據(jù)本發(fā)明，單位制劑中十二烷基硫酸鈉的用量可以為基于片重的6%或更少， 更特別是約4%或更少。優(yōu)選十二烷基硫酸鈉的含量為2%至6%，特別的是3%至5%，最優(yōu)選 4% 〇
[0012] 本發(fā)明中可選擇的粘合劑包括但不限于：聚維酮、HPMC、HPC、淀粉或者是混合使 用，優(yōu)選聚維酮K30或K90。關(guān)于粘合劑的使用，可以是干粉加入或配漿加入兩種方式，它們 都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。就本發(fā)明而言，干粉加入更優(yōu)，因?yàn)檐洸牡恼承暂^大，配漿加入的方式 不利于粘合劑的均勻分布，更容易導(dǎo)致局部的顆粒粘合太過(guò)。
[0013] 本發(fā)明的崩解劑包括但不限于：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基淀 粉鈉或它們的混合物，崩解劑的量可以是基于片重的3%至7%，而且崩解劑分內(nèi)外加優(yōu)于單 獨(dú)的內(nèi)加或外加。
[0014] 所述潤(rùn)滑劑為選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉；所述助流劑為微粉硅膠。
[0015] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述醋酸阿比特龍口服片劑的制備方法，所述制備方 法包括形成內(nèi)相，然后加入其余外相(外加部分）一起混合，壓制。其中，內(nèi)相包含活性組分 醋酸阿比特龍微粉化物和填充劑、崩解劑、粘合劑、表面活性劑，外相包括外加的崩解劑、助 流劑和潤(rùn)滑劑。內(nèi)相的量約為75%?95%，優(yōu)選至80%?95%，且更優(yōu)選85%?95% ;內(nèi)相混 合物需在高速剪切制粒中混合均勻，加入純化水或一定比例的醇水混合溶液潤(rùn)濕制粒，再 經(jīng)搖擺制粒機(jī)獲得更均一的顆粒，然后將濕顆粒進(jìn)行干燥，例如鼓風(fēng)干燥或流化床干燥。具 體步驟如下：
[0016] (1)將醋酸阿比特龍粉碎至粒徑為5〈D9Q〈60 μ m和3〈D5Q〈15 μ m，獲得醋酸阿比特龍 微粉化物；
[0017] 具體地，獲得所述粒徑的阿比特龍微粉化物的方法是氣流粉碎，其所需控制的粉 碎氣流壓力為〇· 3-0. 6MPa。
[0018] (2)將醋酸阿比特龍微粉化物與配方量的填充劑、表面活性劑、粘合劑和1%-3%的 崩解劑進(jìn)行混合；
[0019] (3)濕法制粒；