專利名稱：治療雄性勃起障礙的組合物的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及用于治療雄性勃起障礙的改進的藥物組合物以及治療方法。具體地講，本發(fā)明公開了含下列一種或多種藥物活性組分的具體制劑存在于新的緩沖液中的α-腎上腺素能拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑及前列腺素，并給哺乳動物(包括人)使用這類制劑以治療勃起障礙。
勃起障礙是普通的疾病，在美國就有約兩千萬患者。雄性勃起障礙已被定義為不能達到或維持足以性交的勃起(陽痿(Impotence)，National Institutes of Health Consensus Development Panel onImpotence Coference，JAMA 1993，270，83-90)。此病癥的主要病因是與心血管病有關的動脈供血不足。雄性勃起障礙嚴重影響了生活的質量，常伴發(fā)抑郁、焦慮和自慚。雖然雄性勃起障礙是一種主要的臨床問題，但是對此病癥的治療尚存在問題而無法令人滿意。
現(xiàn)行的侵入性最小的治療之一需要在陰莖上使用真空壓縮器具以制造勃起。陰莖的生理機能是血液從組織深部動脈流入，從皮下靜脈流出。通過在陰莖體外放置塑料圓筒，并用真空泵限制靜脈血流從陰莖流出，海綿體陰莖組織變得充滿捕集到的血液，于是造成了勃起。常見的患者抱怨是此器具阻礙了性嬉戲，有效作用時間短，長時間使用可能引起陰莖損壞，如壞死。
陰莖假體植入是勃起阻礙的另一種治療方法。此治療需要將機械器具通過手術植入陰莖內(例如，見Zumanowshky的美國專利5065744)。此器具可以是半剛性的可延展的棒或流體膨脹管，患者可以操作它們以達到勃起。雖然該方法不影響排尿、射精或獲得性高潮的能力，但需要植入這種假體的手術可以帶來疼痛、感染和瘢痕形成。
最近對陰莖勃起生理機制的觀察，導致了治療勃起阻礙的其它療法的開發(fā)。初步研究表明在性沖動期間，從神經(jīng)末梢和生殖器內皮細胞向周圍組織釋放一氧化氮分子。這些一氧化氮分子可以引起鳥苷酸環(huán)化酶產生環(huán)一磷酸鳥苷(cGMP)，其降低了周圍介質中細胞內鈣離子的濃度并使平滑肌細胞松弛。在陰莖中，海綿體平滑肌細胞松弛使進入海綿體腔的血流增加，這樣造成較大的海綿體內壓力，于是造成陰莖堅挺。
隨之而來的是藥物制劑，其抑制cGMP的破壞，可具有延長或提高性刺激期間勃起反應的能力。藥物西地那非(ViagraTM，Pfizer，Inc.)是一種此類藥劑，其口服給藥，以此方式取得了一定的成功(Terrett，N.K.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，1819-1824)。
口服治療的其它類型是通過不同的手段治療勃起阻礙，包括中樞作用藥如阿替美唑(Farmos 0rion)，其是α-腎上腺素能拮抗劑、阿撲嗎啡(Pentech Pharmaceuticals)，其是多巴胺能激動劑、西地那非(Pfizer，Inc.)，其是磷酸二酯酶抑制劑及酚妥拉明(VasomaxTM，Zonagen)，其也是腎上腺素能拮抗劑/血管舒張劑。這些藥物通過擴張動脈并松弛陰莖組織(平滑肌細胞)起作用，這些作用結合到一起捕集陰莖中的血液于是產生勃起。但是，一些口服治療可能降低效果并帶來副作用。因此，在一些情況下直接通過給陰莖本身(在其上或內部)直接給藥對治療勃起阻礙或提高勃起能力，應是有利的。這些給藥方式也可能將所需的藥物劑量降至最小。
使用如上所述血管活性試劑的另一種途徑是通過給陰莖透皮給藥。將化合物前列地爾(前列腺素E1)配制為霜劑(Macrochem)，其被吸收進陰莖組織。已表明前列地爾結合陰莖組織中的特異性受體，其伴發(fā)細胞內環(huán)一磷酸腺苷(cAMP)濃度的增加。此生理機制，如同上述cGMP，導致細胞質內細胞內鈣離子的降低，從而導致平滑肌細胞的松弛。這些擴血管作用導致快速的動脈血流入和陰莖竇狀腔擴張。然后，此作用限制陰莖中的靜脈血流出，于是陰莖變得堅挺。另一種血管活性試劑鹽酸罌粟堿制成了貼劑(PharmaPatch，Pharmedia)，用于陰莖的皮膚上并作為非特異性磷酸二酯酶抑制劑發(fā)揮作用，以類似于上述的機制維持cGMP水平，產生勃起。這些對陰莖皮膚表面的外部治療存在如下缺點在性交期間性伙伴接觸該藥物，并可能產生負面影響。
上述藥劑和給藥途徑代表了治療勃起阻礙的方法，它對于兩千萬勃起障礙的男性患者中的約75-80％是成功的。但是，對于其余的20-25％，需要不同的治療，常包括尿道內和/或海綿體內注射治療。
目前，提供了兩種FDA批準的注射療法(Caverject，Pharmacia-Upjohn；及EdexTM，Schwartz Pharma)，它們都使用前列地爾作為活性組分。Caverject是以凍干粉的形式市售的，其中活性組分含于乳糖、枸櫞酸鈉和芐醇組成的基質中。當用水重新溶解時，Caverject注射到陰莖的海綿體腔內。同樣，EDEXTM是含前列地爾、α環(huán)糊精和無水乳糖的凍干粉。再給陰莖的海綿體腔內注射前，它也需要用水重新溶解。最近前列地爾的一種尿道內栓劑(MUSETM，Vivus，Inc.)也上市了；但是，其臨床結果令人失望(Biotech，Newswatch，1998年6月15日，4-5)。并不是所有患勃起障礙的男性對前列地爾單獨治療都有反應。
為了治療對前列地爾無反應的這些個體，Zorgniotti等(J.Urol.13339-41(1985)，在此引入作為參考)指出海綿體內注射罌粟堿鹽酸鹽和酚妥拉明甲磺酸鹽的聯(lián)合形式，快速產生了暫時陰莖腫大，接著其對于性刺激產生勃起。
同樣，Althof等(J.Sex Marital Ther.17(2)101-112(1991)，引入本文作為參考)報告了海綿體內注射罌粟堿鹽酸鹽和酚妥拉明甲磺酸鹽帶來的改善的勃起能力，在接受注射的患者中約為84％。但是，此研究中中途退出率高(57％)，因為25％的患者發(fā)生了纖維變性小節(jié)，30％肝功能異常，而19％出現(xiàn)了陰莖組織硬傷。在另一項研究中，使用酚妥拉明甲磺酸鹽和罌粟堿鹽酸鹽的同樣的聯(lián)合形式，此聯(lián)合形式的海綿體內注射導致了接受注射患者中顯著的陰莖纖維化(見Larsen，E.K.等，J.Urol.137，292-293(1987)，引入本文作為參考)。
因此，仍需要一種治療勃起障礙的安全而有效的手段，該手段將目前提供的上述療法的缺點降至最小。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療雄性勃起障礙的組合物和方法。當給海綿體注射時，本發(fā)明的組合物目的在于制造、提高或維持陰莖的勃起。該組合物含有一種或多種α-腎上腺素能拮抗劑、前列腺素和選擇性存在的磷酸二酯酶抑制劑。優(yōu)選的α-腎上腺素能拮抗劑包括酚妥拉明甲磺酸鹽和酚妥拉明鹽酸鹽以及酚妥拉明其它的藥用鹽。優(yōu)選的磷酸二酯酶抑制劑包括罌粟堿鹽酸鹽。例如，更優(yōu)選V型磷酸二酯酶抑制劑如西地那非(Pfizer)。前列地爾是優(yōu)選的前列腺素。上述藥物活性試劑的任何藥用鹽、水合物、半水合物、酯或其它藥用形式也包括在本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明的組合物還可以包括緩沖液，其中緩沖液含有一氧化氮合成酶的一種或多種底物。
本發(fā)明的一個實施方案含有酚妥拉明甲磺酸鹽、前列地爾和罌粟堿鹽酸鹽(Trimix)。優(yōu)選三混物(Trimix)還含一種緩沖液，其中該緩沖液中含有一氧化氮合成酶的一種或多種底物。優(yōu)選緩沖液含甘氨酸、精氨酸和其混合物。更優(yōu)選該緩沖液中甘氨酸、L-精氨酸、甘露醇和芐醇的混合物含于水中，當與活性組分混合時，得到pH為約6-8的注射用混合物。另一個實施方案含酚妥拉明甲磺酸鹽和前列地爾。優(yōu)選該實施方案還含有上述緩沖液。
任何上述緩沖液還可以含有其它藥物賦形劑、載體等。與上述這些活性試劑結合使用這些緩沖液的一個優(yōu)點為給藥物活性制劑帶來了改善的溶解性。此外，這些緩沖液為一氧化氮合成酶提供了底物，已表明這在勃起反應中起一定作用，并使得產生效果需要的劑量較低。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及改進的組合物，非限制性地例如，含有一種或多種血管活性試劑酚妥拉明甲磺酸鹽、罌粟堿鹽酸鹽和前列地爾(或這些血管活性試劑的任何藥用鹽)。本發(fā)明的另一個方面涉及在含甘氨酸、L-精氨酸或甘氨酸和L-精氨酸混合物的緩沖液中含有一種或多種血管活性試劑如罌粟堿、酚妥拉明和前列地爾的組合物。由于在本發(fā)明的緩沖液中血管活性試劑的溶解性得以改進，本發(fā)明組合物的使用降低了陰莖中的纖維化小節(jié)及由于沉淀及血管活性貯庫形成在注射部位形成的陰莖異常勃起。不用束縛于任何理論，據(jù)信L-精氨酸或一氧化氮合成酶其它底物在本發(fā)明組合物中的存在，也可以降低有效治療勃起障礙所需的活性試劑的劑量。
本發(fā)明以作為α-腎上腺素能拮抗劑的酚妥拉明，特別是酚妥拉明甲磺酸鹽或酚妥拉明鹽酸鹽，來舉例說明。酚妥拉明可以以溶劑化的及未溶劑化的形式存在，包括水合物形式，如半水合物。一般來說，對于本發(fā)明目的來說與藥用溶劑如水、乙醇等形成的溶劑化物和未溶劑化形式是一樣的。酚妥拉明也可以與有機酸和無機酸形成藥用鹽。成鹽的適宜酸的實例為氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸；以及其它酸如硫酸、磷酸、乙酸、枸櫞酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸、甲苯磺酸，及本領域技術人員已知的其它無機酸和羧酸。通過游離堿與足量的所需酸接觸以常規(guī)方式制備這些鹽。通過用適宜的稀堿溶液如稀氫氧化鈉、碳酸鉀、氨和碳酸氫鈉水溶液處理該鹽可以產生游離堿形式。游離堿與其相應鹽的區(qū)別在某些物理性質，如在極性溶劑中的溶解性，但是這些鹽對于本發(fā)明的目的來說與其相應的游離堿是相同的。
當本發(fā)明的組合物只含一種α-腎上腺素能拮抗劑或磷酸二酯酶抑制劑或前列腺素作為藥物活性組分時，該組合物可進一步含有一種緩沖液，該緩沖液含有一氧化氮合成酶的底物如精氨酸。當本發(fā)明的組合物含有兩種或多種上述藥物活性組分時，該組合物選擇性地含有緩沖液，該緩沖液含有一氧化氮合成酶的底物。
一個實施方案是在緩沖液中含α-腎上腺素能拮抗劑(如酚妥拉明甲磺酸鹽)、磷酸二酯酶抑制劑(如罌粟堿鹽酸鹽或西地那非)和前列腺素(如前列地爾)的組合物?；钚越M分酚妥拉明甲磺酸鹽、罌粟堿鹽酸鹽和前列地爾在該組合物中的重量比為約0.1∶1.0∶0.001至約5∶30∶0.02。優(yōu)選酚妥拉明甲磺酸鹽∶罌粟堿鹽酸鹽∶前列地爾的重量比為約1∶30∶0.01。更優(yōu)選酚妥拉明甲磺酸鹽∶罌粟堿鹽酸鹽∶前列地爾的重量比為約5∶7.5∶0.005。
本發(fā)明血管活性組分的劑量為在總體積約0.5ml中約0-40μg/ml前列地爾、約0-50mg/ml罌粟堿和約0-10mg/ml酚妥拉明。優(yōu)選的本發(fā)明組合物的劑量為在總體積約0.5ml中約1-5mg/ml酚妥拉明、約0-30mg/ml罌粟堿和約5-20μg/ml前列地爾。更優(yōu)選，該劑量是在總體積約0.5ml中約5mg/ml酚妥拉明、約7.5mg/ml罌粟堿和約0.005mg/ml前列地爾。
本發(fā)明的另一個實施方案是選擇性地在緩沖液中含α-腎上腺素能拮抗劑(如酚妥拉明甲磺酸鹽)及前列腺素(如前列地爾)的組合物。在該組合物中活性組分酚妥拉明甲磺酸鹽和前列地爾的重量比為約0.1∶0.001至約5∶0.02。優(yōu)選酚妥拉明甲磺酸鹽∶前列地爾的重量比為約5∶0.005。
在此實施方案中，本發(fā)明血管活性組分的劑量為在總體積約0.5ml中約0-40μg/ml前列地爾和約0-10mg/ml酚妥拉明。優(yōu)選的劑量是在總體積約0.5ml中約1-5mg/ml酚妥拉明和5-20μg/ml前列地爾。更優(yōu)選該劑量是在約總體積0.5ml中約5mg酚妥拉明和約0.005mg/ml。
對于只含與緩沖液如含精氨酸和/或甘氨酸緩沖液混合的酚妥拉明作為血管活性試劑的本發(fā)明組合物，優(yōu)選的劑量是在總體積0.5ml中約1.25mg/ml。對于只含與含精氨酸和/或甘氨酸緩沖液混合的罌粟堿作為血管活性試劑的組合物，優(yōu)選的劑量是在總體積0.5ml中約7.5mg/ml。在只含與含精氨酸和/或甘氨酸緩沖液混合的前列地爾作為血管活性試劑的組合物中，優(yōu)選的劑量是在總體積0.5ml中約5μg/ml。本發(fā)明的在緩沖液中只含兩種血管活性試劑的組合物也包括在本發(fā)明中。
這些活性組分在提高其溶解度和/或提供一氧化氮合成酶底物的緩沖液中使用。該緩沖液優(yōu)選在水中含甘氨酸、甘露醇和芐醇的混合物。在此緩沖液中，甘氨酸的含量優(yōu)選為約1％至約2％(重量)。更優(yōu)選該緩沖液在水中含L-精氨酸、甘氨酸及其它藥用賦形劑如甘露醇和芐醇。在此優(yōu)選的緩沖液中L-精氨酸與甘氨酸的重量比是約1∶20。在此緩沖液中該組合物的pH是約3至約9。在緩沖液中該組合物的優(yōu)選的pH是約6至約8。中性pH是首選的。
本發(fā)明還包括治療雄性勃起障礙的方法，該方法包括使用藥學有效量的、含一種或多種α-腎上腺素能拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑和前列腺素的組合物。優(yōu)選在此方法中，該組合物在緩沖液中含酚妥拉明甲磺酸鹽、罌粟堿鹽酸鹽和前列地爾。在此治療方法中，給藥途徑是下列中的一種口服、透皮、皮下、腹膜內、肌肉內和陰莖內(包括海綿體內)。優(yōu)選的途徑是通過海綿體內注射給藥。
用于此治療方法中的組合物之一優(yōu)選酚妥拉明甲磺酸鹽、粟堿鹽酸鹽和前列地爾，其重量比為約0.1∶0.0∶0.001至約5∶30∶0.02。優(yōu)選在此組合物中酚妥拉明甲磺酸鹽、罌粟堿鹽酸鹽和前列地爾的重量比為約1∶30∶0.01。更優(yōu)選在此組合物中酚妥拉明甲磺酸鹽、罌粟堿鹽酸鹽和前列地爾的重量比為約5∶7.5∶0.005。
用于此治療方法中的血管活性試劑的劑量為在總體積約0.5ml中約0-40μg/ml前列地爾、約0-50mg/ml罌粟堿和約0-10mg/ml酚妥拉明。這些血管活性試劑優(yōu)選的劑量為在總體積約0.5ml中約1-5mg/ml酚妥拉明、約0-30mg/ml罌粟堿和約5-20μg/ml前列地爾。更優(yōu)選用于該方法中的該劑量是在總體積約0.5ml中約5mg/ml酚妥拉明、約7.5mg/ml罌粟堿和約0.005mg/ml前列地爾。
在使用只含酚妥拉明作為血管活性試劑的方法中，優(yōu)選的劑量是在總體積0.5ml中約1.25mg/ml。在使用只含罌粟堿作為血管活性試劑的方法中，優(yōu)選的劑量是在總體積0.5ml中約7.5mg/ml。在只含前列地爾作為血管活性試劑的方法中，優(yōu)選的劑量是在總體積0.5ml中約5μg/ml。
用于此方法中的另一種組合物含α-腎上腺素能拮抗劑(如酚妥拉明甲磺酸鹽)及前列腺素(如前列地爾)。在該組合物中活性組分酚妥拉明甲磺酸鹽和前列地爾的重量比為約0.1∶0.001至約5∶0.02。優(yōu)選酚妥拉明甲磺酸鹽∶前列地爾的重量比為約5∶0.005。
本發(fā)明血管活性組分的劑量為在總體積約0.5ml中約0-40μg/ml前列地爾和約0-10mg/ml酚妥拉明。優(yōu)選的劑量是在總體積約0.5ml中約1-5mg/ml酚妥拉明和5-20μg/ml前列地爾。更優(yōu)選該劑量是在約總體積0.5ml中約5mg酚妥拉明和約0.005mg/ml前列地爾。
在上述方法中用來溶解這些活性組分的緩沖液在水中含甘氨酸、甘露醇和芐醇的混合物。在此緩沖液中，甘氨酸的含量優(yōu)選為約1％至約2％(重量)。更優(yōu)選該緩沖液在水中含甘氨酸、L-精氨酸、甘露醇和芐醇的混合物。在此優(yōu)選的緩沖液中L-精氨酸與甘氨酸的重量比是約20∶1。在此緩沖液中本發(fā)明組合物的pH是約3至約9。在緩沖液中該組合物的優(yōu)選的pH是約6至約8。中性pH是首選的。
本發(fā)明還涉及本文中描述的任何組合物的單位劑型。
用如下實施例進一步舉例說明本發(fā)明。實施例1描述了設計用來評價活性組分酚妥拉明、罌粟堿和前列地爾在含甘氨酸和精氨酸緩沖液中溶解度增加的實驗。實施例2指出了在不同pH的緩沖液中含酚妥拉明甲磺酸鹽、罌粟堿鹽酸鹽和前列地爾的組合物進行海綿體內注射時，此改進的組合物引起兔子陰莖勃起的能力。實施例3描述了本發(fā)明的改進的組合物如何用來治療人勃起障礙。實施例4指出了當用來治療人勃起障礙時該改進的組合物的安全性和效果。
上述說明和實施例用來舉例說明本發(fā)明，而不是用來限制權利要求書中給出的本發(fā)明的范圍。
實施例1在甘氨酸-精氨酸緩沖液中酚妥拉明-罌粟堿的溶解度在生理pH條件下在酚妥拉明存在下罌粟堿少量溶解(＜1mg/ml)。在這些條件下，罌粟堿可能產生沉淀，在注射部位造成固體藥物沉積。固體罌粟堿的沉積可以作為藥物貯庫在較長時間內繼續(xù)發(fā)揮其對勃起能力的作用，這增加了陰莖異常勃起危險性及陰莖中小節(jié)/纖維化的發(fā)生率。
為了解決此問題，制備含甘氨酸、精氨酸或甘氨酸和L-精氨酸混合物的緩沖液，以試圖提高活性組分罌粟堿和酚妥拉明的溶解度，并提供一氧化氮合成酶的底物。制備不同pH下在緩沖液中含藥物活性組分的一系列飽和溶液、過濾，然后通過帶有紫外波長檢測器的高效液相色譜(HPLC)分析，檢測溶解的酚妥拉明和罌粟堿活性組分的濃度。
以恒定的比例約6∶約1，以表1中給出的量，向含約0.1M甘氨酸和約2mM L-精氨酸、起始pH8.2的緩沖液中，加入罌粟堿鹽酸鹽和固體酚妥拉明甲磺酸鹽的飽和溶液。用0.1N氫氧化鈉溶液將pH調節(jié)至所給出的值。將這些溶液搖動約10分鐘并在室溫下放置過夜，以便使在該緩沖液中藥物達到最大溶解。然后，通過0.45μPFTE過濾器將樣品過濾以除去不溶解的藥物，并通過HPLC分析以確定在不同pH值下每種藥物加入溶液中的量。用C18柱進行HPLC，流動相存在于30％乙腈中的緩沖劑(5mM磷酸二氫鈉和5mM辛磺酸，pH 3)，流速1.5ml/分鐘。檢測波長為210nm。繪制酚妥拉明和罌粟堿的標準曲線并通過測量峰面積確定樣品中酚妥拉明-罌粟堿混合物的濃度。結果見下表1。
表1在緩沖液中活性試劑的溶解度
這些數(shù)據(jù)表明在pH 3.91的甘氨酸-精氨酸緩沖液中罌粟堿的溶解度約為36.81g/ml。相反，在pH 7.48的甘氨酸-精氨酸緩沖液中，溶解度僅為約0.2mg/ml。因此，與pH大于7.0的緩沖液比較，使用pH約3-5的含甘氨酸和L-精氨酸的緩沖液提高了罌粟堿的溶解度。同樣，一般來說，在較低pH下，在此混合物中酚妥拉明的溶解度更大。但是，在pH 7.65時，觀察到酚妥拉明的溶解度增加。在本發(fā)明緩沖液中血管活性藥物溶解度的增加，降低了在注射部位藥物形成貯庫的可能性。
實施例2三混物制劑的海綿體內注射在此研究中，使用4只新西蘭白兔，以測定本發(fā)明組合物的兩種制劑海綿體內注射的作用。這些組合物含前列地爾、酚妥拉明甲磺酸鹽和罌粟堿鹽酸鹽的三混物。組合物詳見下表2。制劑A和B的含量相似，不同的是制劑B不含L-精氨酸。
表2注射用三混物制劑的組合物制劑A(每毫升) 制劑B(每毫升)前列地爾 20μg 20μg酚妥拉明甲磺酸鹽5mg 5mg
罌粟堿鹽酸鹽 30mg30mgL-精氨酸 0.35mg 無甘氨酸7.5mg 7.5mg甘露醇24mg24mg芐醇 8.4mg 8.4mg最終pH3.98最終pH4.01滅菌過濾滅菌過濾兩只兔子進行溶液A的海綿體內注射，另兩只兔子進行溶液B的海綿體內注射。在這些注射的進行中，通過肌肉內注射氯胺酮(35mg/kg)和賽拉嗪(5mg/kg)將兔子麻醉。按照需要，通過靜脈內快速濃注0.2ml戊巴比妥(25mg/ml)維持麻醉。將20號血管插管插入頸動脈以聯(lián)機檢測系統(tǒng)動脈血壓。一23號小插管置于海綿體內以檢測勃起期間海綿體內壓力。記錄基線動脈血壓和海綿體內壓力?；€值一旦建立，海綿體內注射0.2ml溶液A或溶液B。連續(xù)記錄海綿體內給藥對海綿體內壓力和系統(tǒng)動脈壓的作用。如果沒有產生充分的陰莖勃起，則可以再進行海綿體內注射。
結果表明海綿體內注射0.2ml溶液A的第一只兔子出現(xiàn)了完全的陰莖勃起，持續(xù)超過30分鐘。海綿體內壓力，一種腫大的檢測尺度，從約30 mmHg增加至約63 mmHg(注射后平均系統(tǒng)動脈壓的91％)。注意到的唯一副作用是血壓稍低，持續(xù)約10秒。對心率沒有作用。
海綿體內注射0.2ml溶液A的第二只兔子也出現(xiàn)了完全的陰莖勃起，持續(xù)約4分鐘。注射后海綿體內壓力從約35mmHg增加至約69mmHg(平均系統(tǒng)動脈壓的83％)。給此兔子第二次海綿體內注射0.2ml溶液A，產生了另一次勃起，持續(xù)超過30分鐘。第二次海綿體內注射后，海綿體內壓力從約45mmHg增加至約81mmHg(平均系統(tǒng)動脈壓的96％)。注意到的唯一副作用是血壓稍低，持續(xù)約8秒。對心率沒有作用。
海綿體內注射0.2ml溶液B的第三只兔子出現(xiàn)了部分陰莖勃起，持續(xù)3分鐘。第一次注射將海綿體內壓力從約36mmHg增加至約50mmHg(平均系統(tǒng)動脈壓的60％)。第二次產生了另一次勃起，持續(xù)超過30分鐘。第二次海綿體內注射后，海綿體內壓力從約28mmHg增加至約65mmHg(平均系統(tǒng)動脈壓的96％)。注意到的唯一副作用是血壓稍低，持續(xù)約6秒。對心率沒有作用。
第四只兔子接受兩次注射，每次0.2ml的溶液B，其沒有產生勃起而只是引起海綿體內壓力從約15mmHg增加至約33mmHg。第三次注射0.2ml溶液B，產生了部分勃起，將海綿體內壓力從約30mmHg增加至約45mmHg(平均系統(tǒng)動脈壓的64％)。第四次注射0.2ml溶液B引起的完全的陰莖勃起，持續(xù)約15分鐘。第四次注射后，海綿體內壓力從42mmHg增加至約65mmHg(系統(tǒng)動脈壓的88％)。每次注射后，觀察到短暫的非常輕微的低血壓，持續(xù)5-8秒。心率沒有變化。
這些實驗表明海綿體內使用溶液A或溶液B使兔子產生了陰莖勃起。第一只兔子在第一次注射后對溶液A產生了勃起反應，第二只動物發(fā)生在兩次注射后。第一只動物在兩次注射后對溶液B發(fā)生了勃起反應，第二只動物在四次注射后發(fā)生。因此，似乎在緩沖液中含活性組分酚妥拉明甲磺酸鹽、罌粟堿和前列地爾溶液的溶液A和溶液B為雄性勃起障礙都提供了有效的治療，其中緩沖液含甘氨酸或甘氨酸-精氨酸；但是，使用溶液A時兔子產生勃起需要的注射次數(shù)較少。于是，作為勃起障礙的治療，含L-精氨酸和甘氨酸的溶液A比溶液B更有效。
實施例3人勃起障礙的治療雖然上述實施例描述了前列地爾、酚妥拉明甲磺酸鹽和罌粟堿鹽酸鹽在含或不含精氨酸的緩沖液中的三混物對兔子勃起功能的作用，但是，這些組合物也可以用于治療人勃起障礙。給人使用的活性試劑的適當劑量可以由本領域技術人員容易地確定。例如，參照于Zorgniotti等(J.Urol.13339-41，1985)確定適當?shù)幕€劑量，該作者說明海綿體內注射30mg罌粟堿與0.5至1mg的酚妥拉明(總體積1ml)對性刺激產生了陰莖勃起。
用于本發(fā)明組合物和方法中的活性試劑的劑量為存在于總體積約0.5ml中的約0至約40μg/ml前列地爾、約0至約50mg/ml罌粟堿和約0至約10mg/ml酚妥拉明。本發(fā)明組合物的優(yōu)選劑量是在總體積約0.5ml中約1-5mg/ml酚妥拉明、約7.5-30mg/ml罌粟堿和約5-20μg/ml前列地爾。更優(yōu)選，本發(fā)明組合物的劑量是在總體積約0.5ml中約5mg/ml酚妥拉明、約7.5mg/ml罌粟堿和約0.005mg/ml前列地爾。通過本領域熟知的任何標準可以檢測勃起反應。
按照本發(fā)明，與不含精氨酸或一氧化氮合成酶其它底物的組合物相比，精氨酸或一氧化氮合成酶的其它底物與包括酚妥拉明和/或前列地爾和/或罌粟堿混合使用，可提高或恢復男性勃起障礙患者的性反應或反應性。精氨酸或一氧化氮合成酶其它底物的存在還可以使血管活性試劑的用量更小，帶來效益更好的治療，而很少會發(fā)生副作用。
實施例4人的海綿體內注射研究設計隨機的、雙盲、安慰劑對照的實驗，來比較下列三混物制劑的藥動學和安全性。
三混物1 三混物2前列腺素E1 0.01mg 0.005mg酚妥拉明甲磺酸鹽 1.0mg 5.0mg罌粟堿鹽酸鹽 30.0mg 7.5mgL-精氨酸 0.35mg 0.35mg甘氨酸 7.5mg 7.5mg甘露醇 24mg24mg芐醇 8.4mg 8.4mg最終pH 4.014.01在本實驗的4周內，不能口服治療的65位男性患者，每人接受下列治療組合。治療罌粟堿劑量(mg)酚妥拉明劑量(mg)前列地爾劑量(mg)1(安慰劑) 0 0 02(Caverject) 0 0 0.023(三混物1)30 1 0.014(三混物2)7.55 0.005每位患者給藥的治療順序是隨機和雙盲的，每位患者接受每周一個劑量的盲法治療組合。
用26號或27號胰島素類型針頭，通過陰莖的背側將0.5ml研究用藥物注射到海綿體中。每位患者在注射后0、5、10、20、30、45、60、75、90和120分鐘自己評價勃起反應。結果如下治療組合達到完全勃起的患者數(shù)效果(％)(n＝65)1 0 02 17 26％3 22 34％4 27 42％隨著酚妥拉明濃度的增加，該組合物的效果也增加。效果定義為注射后能達到完全勃起的患者的百分數(shù)。這些數(shù)據(jù)令人驚奇，因為酚妥拉明本身注射只引起腫大，而不是完全勃起。
總之，這些數(shù)據(jù)表明開始口服治療或其它注射治療失敗的患者，可以得益于本文中描述的改進制劑。但是，本發(fā)明的制劑和方法也可作為治療勃起障礙的第一手段。上述說明書旨在舉例說明本發(fā)明而不是要限制如權利要求書給出的本發(fā)明范圍。在本發(fā)明精神和范圍內其它變化形式是可能存在的，而它們對本領域技術人員來說是容易得到的。
權利要求
1.藥物組合物，其中含有一種或多種選自α-腎上腺素能拮抗劑、前列腺素和選擇性存在的磷酸二酯酶抑制劑的藥物制劑。
2.藥物組合物，其中在緩沖液中含有一種或多種選自α-腎上腺素能拮抗劑、前列腺素和選擇性存在的磷酸二酯酶抑制劑的藥物制劑，其中所述緩沖液含有一氧化氮合成酶的底物。
3.權利要求1或2的組合物，其中α-腎上腺素能拮抗劑是酚妥拉明甲磺酸鹽，或其藥用鹽。
4.權利要求1或2的組合物，其中磷酸二酯酶抑制劑選自罌粟堿鹽酸鹽、西地那非、V型磷酸二酯酶抑制劑及其藥用鹽。
5.權利要求3的組合物，其中磷酸二酯酶抑制劑選自罌粟堿鹽酸鹽、西地那非、V型磷酸二酯酶抑制劑及其藥用鹽。
6.權利要求1或2的組合物，其中前列腺素是前列地爾。
7.權利要求3的組合物，其中前列腺素是前列地爾。
8.權利要求5的組合物，其中前列腺素是前列地爾。
9.權利要求2、5、7或8的組合物，其中所述緩沖液含有L-精氨酸和選擇性存在的藥用賦形劑或載體。
10.權利要求3的組合物，其中所述緩沖液含有L-精氨酸和選擇性存在的藥用賦形劑或載體。
11.權利要求4的組合物，其中所述緩沖液含有L-精氨酸和選擇性存在的藥用賦形劑或載體。
12.權利要求6的組合物，其中所述緩沖液含有L-精氨酸和選擇性存在的藥用賦形劑或載體。
13.權利要求2、5、7或8的組合物，其中所述緩沖液含有甘氨酸，pH為約3至約5。
14.權利要求3的組合物，其中所述緩沖液含有甘氨酸，pH為約3至約5。
15.權利要求4的組合物，其中所述緩沖液含有甘氨酸，pH為約3至約5。
16.權利要求6的組合物，其中所述緩沖液含有甘氨酸，pH為約3至約5。
17.權利要求1、2、5、7或8的組合物，其中所述緩沖液含有精氨酸和甘氨酸的混合物，pH為約3至5。
18.權利要求3的組合物，其中所述緩沖液含有精氨酸和甘氨酸的混合物，pH為約3至5。
19.權利要求15或16的組合物，其中所述緩沖液含有精氨酸和甘氨酸的混合物，pH為約3至5。
20.權利要求13的組合物，其中所述緩沖液含有精氨酸和甘氨酸的混合物，pH為約3至5。
21.權利要求17的組合物，其中所述緩沖液含有重量比約1∶20的甘氨酸和L-精氨酸。
22.權利要求18的組合物，其中所述緩沖液含有重量比約1∶20的甘氨酸和L-精氨酸。
23.權利要求16或18的組合物，其中所述緩沖液還含有芐醇和甘露醇，且pH為約3至約5。
24.權利要求17的組合物，其中所述緩沖液還含有芐醇和甘露醇，且pH為約3至約5。
25.一種組合物，其中在緩沖液中含有酚妥拉明甲磺酸鹽、前列地爾和選擇性存在的罌粟堿鹽酸鹽的混合形式，其中所述緩沖液含有一氧化氮合成酶的底物。
26.權利要求25的組合物，其中酚妥拉明甲磺酸鹽∶罌粟堿鹽酸鹽∶前列地爾的重量比是約0.5∶7.5∶0.005至約5∶30∶0.02。
27.權利要求26的組合物，其中酚妥拉明甲磺酸鹽∶罌粟堿鹽酸鹽∶前列地爾的重量比是約5∶7.5∶0.005。
28.權利要求25的組合物，其中酚妥拉明甲磺酸鹽、罌粟堿鹽酸鹽和前列地爾的劑量為約0-10mg/ml酚妥拉明、約0-50mg/ml罌粟堿和約0-40μg/ml前列地爾。
29.權利要求28的組合物，其中酚妥拉明甲磺酸鹽、罌粟堿鹽酸鹽和前列地爾的劑量為約1-5mg/ml酚妥拉明、約7.5-30mg/ml罌粟堿和約5-20μg/ml前列地爾。
30.權利要求29的組合物，其中酚妥拉明甲磺酸鹽、罌粟堿鹽酸鹽和前列地爾的劑量為約5mg/ml酚妥拉明、約7.5mg/ml罌粟堿和約0.005mg/ml前列地爾
31.權利要求28-30的組合物，其中血管活性試劑存在于總體積0.5ml中。
32.權利要求25的組合物，其中前列地爾的劑量是在總體積0.5ml中約5μg/ml。
33.權利要求25的組合物，其中酚妥拉明的劑量是在總體積0.5ml中約1.25mg/ml。
34.權利要求25的組合物，其中存在于緩沖液中的所述組合物的pH為約3至約9。
35.權利要求34的組合物，其中存在于緩沖液中的所述組合物的pH為約7。
36.治療雄性勃起障礙的方法，其中包括使用藥學有效量的組合物，所述組合物含有一種或多種選自α-腎上腺素能拮抗劑、前列腺素和選擇性存在的磷酸二酯酶抑制劑的藥物制劑。
37.治療雄性勃起障礙的方法，其中包括使用藥學有效量的組合物，所述藥物組合物在緩沖液中含有一種或多種選自α-腎上腺素能拮抗劑、前列腺素和選擇性存在的磷酸二酯酶抑制劑的藥物制劑，其中所述緩沖液含有一氧化氮合成酶的底物。
38.權利要求36或37的方法，其中α-腎上腺素能拮抗劑是酚妥拉明甲磺酸鹽，或其藥用鹽。
39.權利要求36或37的方法，其中磷酸二酯酶抑制劑是罌粟堿鹽酸鹽或其藥用鹽。
40.權利要求38的方法，其中磷酸二酯酶抑制劑是罌粟堿鹽酸鹽或其藥用鹽。
41.權利要求36、37或40的方法，其中前列腺素是前列地爾。
42.權利要求38的方法，其中前列腺素是前列地爾。
43.權利要求36、37、40或42的方法，其中所述緩沖液含有L-精氨酸和選擇性存在的藥用賦形劑或載體。
44.權利要求38的方法，其中所述緩沖液含有L-精氨酸和選擇性存在的藥用賦形劑或載體。
45.權利要求39的方法，其中所述緩沖液含有L-精氨酸和選擇性存在的藥用賦形劑或載體。
46.權利要求41的方法，其中所述緩沖液含有L-精氨酸和選擇性存在的藥用賦形劑或載體。
47.權利要求43的方法，其中所述緩沖液含有甘氨酸，pH為約3至約5。
48.權利要求44-46的方法，其中所述緩沖液含有甘氨酸，pH為約3至約5。
49.權利要求47的方法，其中所述緩沖液含有精氨酸和甘氨酸的混合物，pH為約3至約5。
50.權利要求48的方法，其中所述緩沖液含有精氨酸和甘氨酸的混合物，pH為約3至5。
51.權利要求49或50的方法，其中所述緩沖液含有重量比約1∶20的甘氨酸和L-精氨酸。
52.權利要求49的方法，其中所述緩沖液還含有芐醇和甘露醇，且pH為約3至約5。
53.權利要求37的方法，其中緩沖液中所述組合物的pH是約7。
54.治療雄性勃起障礙的方法，該方法包括使用藥學有效量的組合物，所述組合物在緩沖液中含有一種或多種酚妥拉明甲磺酸鹽、前列地爾和選擇性存在的罌粟堿鹽酸鹽，其中所述緩沖液含有一氧化氮合成酶的底物。
55.權利要求50的方法，其中酚妥拉明甲磺酸鹽∶罌粟堿鹽酸鹽∶前列地爾的重量比是約0.5∶7.5∶0.005至約5∶30∶0.02。
56.權利要求55的方法，其中酚妥拉明甲磺酸鹽∶罌粟堿鹽酸鹽∶前列地爾的重量比是約5∶7.5∶0.005。
57.權利要求54的方法，其中酚妥拉明甲磺酸鹽、罌粟堿鹽酸鹽和前列地爾的劑量為約0-10mg/ml酚妥拉明、約0-50mg/ml罌粟堿和約0-40μg/ml前列地爾。
58.權利要求57的方法，其中酚妥拉明甲磺酸鹽、罌粟堿鹽酸鹽和前列地爾的劑量為約1-5mg/ml酚妥拉明、約7.5-30mg/ml罌粟堿和約5-20μg/ml前列地爾。
59.權利要求58的方法，其中酚妥拉明甲磺酸鹽、罌粟堿鹽酸鹽和前列地爾的劑量為約5mg/ml酚妥拉明、約7.5mg/ml罌粟堿和約0.005mg/ml前列地爾
60.權利要求57、58或59的方法，其中血管活性試劑存在于總體積0.5ml中。
61.權利要求54的方法，其中前列地爾的劑量是在總體積0.5ml中約5μg/ml。
62.權利要求54的方法，其中酚妥拉明的劑量是在總體積0.5ml中約1.25mg/ml。
63.權利要求54的方法，其中存在于緩沖液中的所述組合物的pH為約3至約9。
64.權利要求63的方法，其中存在于緩沖液中的所述組合物的pH為約7。
65.一種組合物，其中在藥用載體或賦形劑中含有α-腎上腺素能拮抗劑、前列腺素和選擇性存在的磷酸二酯酶抑制劑。
66.權利要求65的組合物，其中α-腎上腺素能拮抗劑是酚妥拉明或其藥用鹽。
67.權利要求65或66的組合物，其中磷酸二酯酶抑制劑選自罌粟堿鹽酸鹽、西地那非、V型磷酸二酯酶抑制劑及其藥用鹽。
68.權利要求65或66的組合物，其中前列腺素是前列地爾。
69.權利要求67的組合物，其中前列腺素是前列地爾。
70.權利要求65、66或67的組合物，其中還含有緩沖液。
71.權利要求67的組合物，其中還含有緩沖液。
72.權利要求68的組合物，其中還含有緩沖液。
73.權利要求78的組合物，其中緩沖液含甘氨酸、精氨酸或其混合物。
74.權利要求71或72的組合物，其中緩沖液含有甘氨酸、精氨酸或其混合物。
75.權利要求73的組合物，其中在緩沖液中所述組合物的pH為約3至約9。
76.權利要求74的組合物，其中在緩沖液中所述組合物的pH為約3至約9。
77.權利要求75或76的組合物，其中在緩沖液中所述組合物的pH是約7。
78.一種或多種選自α-腎上腺素能拮抗劑、前列腺素和選擇性存在的磷酸二酯酶抑制劑的藥物制劑在制備治療勃起障礙的藥物中的用途，其中一種或多種所述試劑存在于含一氧化氮合成酶底物的緩沖液中。
79.權利要求78的用途，其中α-腎上腺素能拮抗劑是酚妥拉明甲磺酸鹽或其藥用鹽。
80.權利要求78或79的用途，其中磷酸二酯酶抑制劑選自罌粟堿鹽酸鹽、西地那非、V型磷酸二酯酶抑制劑及其藥用鹽。
81.權利要求78或79的用途，其中前列腺素是前列地爾。
82.權利要求80的用途，其中前列腺素是前列地爾。
83.權利要求78、79或82的用途，其中所述緩沖液含有L-精氨酸和選擇性存在的藥用賦形劑或載體。
84.權利要求80的用途，其中所述緩沖液含有L-精氨酸和選擇性存在的藥用賦形劑或載體。
85.權利要求81的用途，其中所述緩沖液含有L-精氨酸和選擇性存在的藥用賦形劑或載體。
86.權利要求78、79或82的用途，其中所述緩沖液含有甘氨酸，pH為約3至約5。
87.權利要求80的用途，其中所述緩沖液含有甘氨酸，pH為約3至約5。
88.權利要求81的用途，其中所述緩沖液含有甘氨酸，pH為約3至約5。
89.權利要求78、79或82的用途，其中所述緩沖液含有精氨酸和甘氨酸的混合物，pH為約3至5。
90.權利要求80的用途，其中所述緩沖液含有精氨酸和甘氨酸的混合物，pH為約3至5。
91.權利要求81的用途，其中所述緩沖液含有精氨酸和甘氨酸的混合物，pH為約3至5。
92.權利要求89的用途，其中所述緩沖液含有重量比約1∶20的甘氨酸和L-精氨酸。
93.權利要求90或91的用途，其中所述緩沖液含有重量比約1∶20的甘氨酸和L-精氨酸。
94.權利要求89的用途，其中所述緩沖液還含有芐醇和甘露醇，且pH為約3至5。
95.權利要求90的用途，其中所述緩沖液還含有芐醇和甘露醇，且pH為約3至5。
96.權利要求78的用途，其中在緩沖液中所述組合物的pH為約7。
97.在緩沖液中含酚妥拉明甲磺酸鹽、前列地爾和選擇性存在的罌粟堿鹽酸鹽混合物的組合物在制備藥物中的用途，其中所述緩沖液含有一氧化氮合成酶底物。
98.權利要求97的用途，其中酚妥拉明甲磺酸鹽∶罌粟堿鹽酸鹽∶前列地爾的重量比是約0.5∶7.5∶0.005至約5∶30∶0.02。
99.權利要求98的用途，其中酚妥拉明甲磺酸鹽∶罌粟堿鹽酸鹽∶前列地爾的重量比是約5∶7.5∶0.005。
100.權利要求97的用途，其中酚妥拉明甲磺酸鹽、罌粟堿鹽酸鹽和前列地爾的劑量為約0-10mg/ml酚妥拉明、約0-50mg/ml罌粟堿和約0-40μg/ml前列地爾。
101.權利要求100的用途，其中酚妥拉明甲磺酸鹽、罌粟堿鹽酸鹽和前列地爾的劑量為約1-5mg/ml酚妥拉明、約7.5-30mg/ml罌粟堿和約5-20μg/ml前列地爾。
102.權利要求93的用途，其中酚妥拉明甲磺酸鹽、罌粟堿鹽酸鹽和前列地爾的劑量為約5mg/ml酚妥拉明、約7.5mg/ml罌粟堿鹽酸鹽和約0.005mg/ml前列地爾。
103.權利要求100、101或102的用途，其中血管活性試劑存在于總體積0.5ml中。
104.權利要求97的用途，其中前列地爾的劑量是在總體積0.5ml中約5μg/ml。
105.權利要求97或104的用途，其中酚妥拉明的劑量是在總體積0.5ml中約1.25mg/ml。
106.權利要求97的用途，其中存在于緩沖液中的所述組合物的pH為約3至約9。
107.權利要求106的用途，其中存在于緩沖液中的所述組合物的pH為約7。
全文摘要
改進的藥物組合物和方法用于治療雄性勃起障礙。將在含L－精氨酸和甘氨酸的緩沖液中藥物酚妥拉明甲磺酸鹽、罌粟堿鹽酸鹽及前列地爾的最佳混合物,注射到陰莖組織中以使陽痿的男性產生勃起。
文檔編號A61K31/417GK1338939SQ99813292
公開日2002年3月6日 申請日期1999年9月17日 優(yōu)先權日1998年9月17日
發(fā)明者J·S·波多爾斯基 申請人:佐納根有限公司