專利名稱:醌衍生物，它們的制備和使用的制作方法
本發(fā)明有關(guān)新型醌衍生物，其中每一個(gè)都具有以下二種或多種作用凝血噁烷A2合成酶的抑制，凝血噁烷A2受體的對(duì)抗，5-脂氧合酶的抑制和活性氧類的清除作用;以及根據(jù)其綜合作用來治療和預(yù)防由于心臟，腦，肺和腎功能障礙所致的疾病。本發(fā)明還涉及關(guān)于所述醌衍生物和含此類衍生物藥劑組合物的制備方法。本發(fā)明在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域是有價(jià)值的。
關(guān)于凝血噁烷A2(以后簡(jiǎn)稱TXA2)合成酶、TXA2受體、5-脂氧合酶和活性氧類之一的特異性抑制劑、對(duì)抗劑、或清除劑已有不少報(bào)道。但是還沒有任何企圖來設(shè)計(jì)一種具備含有兩種或多種下述作用的綜合藥理學(xué)作用的化合物TXA2合成酶抑制作用、TXA2受體對(duì)抗作用、5-脂氧合酶抑制作用和活性氧類的清除作用。
本發(fā)明提供了新型醌化合物，它們具有兩種或多種下述作用TXA2合成酶抑制作用、TXA2受體對(duì)抗作用、5-脂氧合酶抑制作用和活性氧類的清除作用。
本發(fā)明是關(guān)于1)具有通式(Ⅰ)的醌衍生物和它的氫醌衍生物，
其中，R1和R2可相同或不同，代表氫原子、甲基或甲氧基，或R1和R2連接一起形成-CH＝CH-CH＝CH-;R3是氫原子或甲基;R4是可被取代的含氮雜環(huán)基;R5是氫原子、甲基、可被取代的羥甲基;或可被酯化或酰胺化的羧基;Z是
、-CH＝CH-、
(其中，R′是氫原子或甲基);n是0～12的整數(shù)，m是0～3的整數(shù)，K是0～7的整數(shù)，條件是當(dāng)m是2或3時(shí)，Z和K可在〔〕中所表示的重復(fù)單元內(nèi)適當(dāng)變化，2)具有通式(Ⅰ)醌衍生物的制備方法，特征在于通式(Ⅱ)的化合物與氧化劑反應(yīng)，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、z、k、m和n的定義同前述;R6是氫原子、甲基、甲氧基甲基、苯甲基、或2-四氫吡喃基;R7是氫原子、羥基、甲氧基、甲氧基甲基氧基、苯甲氧基、或2-四氫吡喃基氧基，3)具有通式(Ⅱb)氫醌衍生物的制備方法，特征在于使具有通式(Ⅱa)的化合物進(jìn)行保護(hù)基團(tuán)的消除反應(yīng)，
其中各符號(hào)含義同前述，
其中R1、R2、R3、R4、R5、z、k、m和n的含義同前述;R8是甲基、甲氧基甲基、苯甲基、或2-四氫吡喃基，和4)藥劑學(xué)組合物包含有作為活性成份的具有通式(Ⅰ)的醌衍生物或它的氫醌衍生物。
在上述通式(Ⅰ)中，由R4代表的含氮雜環(huán)基團(tuán)包括含有至少1個(gè)氮原子為成環(huán)原子的5-或6-元雜環(huán)，具體的有吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)，噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)，咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)，和喹啉基，其中較好的是3-吡啶基、5-噻唑基和1-咪唑基，最好的是3-吡啶基。這些含氮雜環(huán)基團(tuán)可在環(huán)的給定位置含有1～3個(gè)取代基，這些取代基包括含1～3個(gè)碳原子的烷基，如甲基和乙基、苯基，對(duì)甲苯基，間甲苯基、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基)，和3-吡啶基甲基。
由R5代表的羥甲基除有未被取代的羥甲基外，還包括被取代的羥甲基，甲氧甲基、乙酰氧基甲基、硝?；谆?、和甲氨酰基氧甲基;酯化羧基包括有2～5個(gè)碳原子的烷氧羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基。由R5代表的酰胺化的羧基可以是在氨基上被取代的氨基羰基，或環(huán)氨基羰基。被取代氨基羰基的氨基可由以下取代基所取代含1～4個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基和丁基，帶有6～10個(gè)碳原子的芳基例如苯基和萘基(可在環(huán)的給定位置被羥基、氨基、硝基、鹵素、甲基或甲氧基取代)，和羥基;酰胺化的羧基典型例子有氨基羰基、含2～4個(gè)碳原子的一或二烷氨基羰基(甲氨基羰基、乙氨基羰基、異丙氨基羰基、二甲氨基羰基)、苯氨基羰基、被取代的苯氨基羰基(對(duì)-羥基苯氨基羰基、對(duì)-甲氧基苯氨基羰基、間-氯苯氨基羰基)、二苯氨基羰基、羥氨基羰基、N-羥基-N-甲氨基羰基、和N-羥基-N-苯氨基羰基。環(huán)氨基羰基包括嗎啉代羰基和哌啶子基羰基。
由通式(Ⅰ)代表的醌化合物和其通式(Ⅱb)氫醌衍生物可以是無(wú)機(jī)酸的鹽類或有機(jī)酸的鹽類，無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硝酸、和磷酸，有機(jī)酸如甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸和琥珀酸。
本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物可由通式(Ⅱ)的化合物與氧化劑反應(yīng)進(jìn)行制備。
所用氧化劑的種類和通過(Ⅱ)化合物氧化反應(yīng)的條件根據(jù)R6和R7的不同而改變。
在通式(Ⅱ)中R6和R7是氫原子的化合物也就是酚化合物，可以用Fremy′s鹽作為氧化劑，很容易地轉(zhuǎn)化為酯化合物(Ⅰ)。Fremy′s鹽的用量為每摩爾化合物(Ⅱ)用2～4摩爾，較好的溶劑是甲醇、乙腈、乙醇、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、或其含水溶劑。反應(yīng)溫度是10～80℃，反應(yīng)時(shí)間通常約2～10小時(shí)。
在通式(Ⅱ)中R6是氫原子而R7是羥基的化合物即氫醌化合物，可用溫和的氧化劑容易地轉(zhuǎn)化成醌化合物(Ⅰ)，這類氧化劑例如有空氣、氧氣、Fremy′s鹽、氯化鐵、硫酸鐵、過氧化氫和過酸。這些反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，這類溶劑包括甲醇、乙腈、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷以及由上述有機(jī)溶劑和水組成的含水溶劑。當(dāng)用空氣或氧氣作氧化劑時(shí)，反應(yīng)是在中性或弱堿性(PH7.0～PH9.0)進(jìn)行。使用緩沖溶液(例如磷酸鹽緩沖劑)來保持PH值。反應(yīng)溫度為-10℃～30℃，反應(yīng)時(shí)間通常在2小時(shí)內(nèi)。當(dāng)使用氯化鐵、硫酸鐵或Fremy′s鹽為氧化劑時(shí)，氧化劑的用量以每摩爾化合物(Ⅱ)用約1～2摩爾為宜。反應(yīng)溫度-10℃～30℃，反應(yīng)時(shí)間通常在1小時(shí)內(nèi)。
在化合物(Ⅱ)中，R6是甲基、甲氧基甲基、苯甲基、或2-四氫吡喃基，而R7是甲氧基、甲氧基甲基氧基、苯甲基氧基、或2-四氫吡喃基氧基時(shí)，也就是氫醌二醚化合物，可以使用氧化銀(AgO)或硝酸鈰銨(Ⅳ)(以后簡(jiǎn)稱為CAN)作為氧化劑，很容易地轉(zhuǎn)化為醌化合物(Ⅰ)。當(dāng)使用氧化銀(AgO)時(shí)，反應(yīng)在水或含水有機(jī)溶劑(例如、二噁烷、乙腈)中并有硝酸存在下，于-10℃～30℃進(jìn)行。當(dāng)使用CAN為氧化劑時(shí)，反應(yīng)在含水有機(jī)溶劑(例如乙腈、甲醇)中，特別是含水乙腈中進(jìn)行，并有單獨(dú)的CAN存在，或CAN與吡啶-2，6-二羧酸N-氧化物、吡啶-2，4，6-三羧酸或吡啶-2，6-二羧酸等共同存在。CAN和上述的吡啶羧酸的適宜混合比例通常約為1∶1(摩爾當(dāng)量)。反應(yīng)溫度約在-5℃～30℃左右。
當(dāng)化合物的R5是氨基甲酰氧基甲基、羥氨基羰基、N-取代的羥氨基羰基、羥甲基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、或被取代的氨基羰基時(shí)，該化合物可由一些其中R5是羥甲基、羧基、烷氧基羰基或酰氧基甲基的化合物通過下述已知反應(yīng)的衍生而成。
(其中R1、R2、R3、R4、n、m、k和z的含義同前述);R9和R10是C1～3烷基(例如甲基、乙基和丙基);R11和R12是氫原子、C1～7低級(jí)烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基)或芳香基(例如苯基、萘基)。
通式(Ⅱb)的氫醌化合物可通過通式(Ⅱa)的化合物經(jīng)保護(hù)基脫除反應(yīng)(酸性水解而制備。在通式(Ⅱa)中R8是甲基時(shí)，較好的酸催化劑是氫溴酸，而較好的溶劑是乙酸或水。反應(yīng)溫度是60℃～120℃，以80℃左右為佳。當(dāng)通式(Ⅱa)中R8是甲氧基甲基或2-四氫吡喃氧基時(shí)，所用酸催化劑是有機(jī)或無(wú)機(jī)酸，例如硫酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、和樟腦磺酸，溶劑是甲醇、乙醇、或含水有機(jī)溶劑(例如甲醇、丙酮、四氫呋喃、乙醚、乙腈)。反應(yīng)溫度20～80℃，最好是50～60℃。
當(dāng)R8是苯甲基時(shí)，化合物(Ⅱb)可由在催化劑例如鈀-碳存在下，將化合物(Ⅱa)用通常催化還原的方法而制備。
在通式(Ⅰ)中，當(dāng)n是0、z是-CH＝CH-、k是0～7的整數(shù)、和m是1的化合物，或者n是4～11的整數(shù)和m是0的化合物也就是由式(Ⅰa)表示的化合物可用通式(Ⅰb)的化合物脫硫還原，然后將所得產(chǎn)物進(jìn)行氧化而制得。
其中，R1、R2、R3、R4和R5與前述相同，A代表式-(CH2)k′+4(其中k′是0～5的整數(shù))或A-R5代表式-CH＝CH-(CH2)k′+2-R5(其中k′和R5與前述相同)，
其中，符號(hào)的定義同前述。
使用阮內(nèi)鎳可進(jìn)行通式(Ⅰb)化合物的脫硫還原反應(yīng)。反應(yīng)在溶劑例如甲醇、乙醇和乙酸乙酯中進(jìn)行。當(dāng)不用氫氣時(shí)，反應(yīng)在約10～20倍重量的阮內(nèi)鎳存在下進(jìn)行，反應(yīng)溫度從室溫至100℃。當(dāng)使用氫氣時(shí)，用約5～10倍重量的阮內(nèi)鎳并在5～200大氣壓下進(jìn)行。通過脫硫還原反應(yīng)制得的化合物是氫醌衍生物，然后按照需要與氯化鐵或空氣發(fā)生氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化成醌化合物(Ⅰa)。
這樣制得的醌化合物(Ⅰ)和其氫醌衍生物(Ⅱb)可用下述已知的分離方法來分離和純化(例如色譜法、結(jié)晶法)。
本發(fā)明的醌化合物(Ⅰ)和它的氫醌衍生物(Ⅱb)可通過對(duì)化合物的醌核或氫醌核進(jìn)行化學(xué)或生物化學(xué)氧化作用或還原作用相互轉(zhuǎn)化。一般，氫醌衍生物(Ⅱb)易于與氧氣、空氣或類似物發(fā)生氧化反應(yīng)，因此通常處理成相應(yīng)穩(wěn)定的醌化合物(Ⅰ)。因?yàn)闅漉衔?Ⅱb)和醌化合物(Ⅰ)利用化學(xué)或生物化學(xué)氧化-還原反應(yīng)可容易地相互轉(zhuǎn)化，因而當(dāng)這些化合物在生理?xiàng)l件下產(chǎn)生藥學(xué)作用時(shí)，醌化合物(Ⅰ)和氫醌衍生物(Ⅱb)可認(rèn)為具有同等的性質(zhì)。
醌化合物(Ⅰ)用溫和還原劑例如連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和硼氫化鈉用已知方法或在氧化鉑或鈀-碳存在下催化還原方法很容易地轉(zhuǎn)化成氫醌化合物(Ⅱb)。
某些醌化合物(Ⅰ)和(Ⅱb)在醌或氫醌核側(cè)鏈α-碳原子上有不對(duì)稱中心結(jié)構(gòu)，這類化合物具有光學(xué)活性。這表明本發(fā)明的化合物(Ⅰ)和(Ⅱb)包括光學(xué)活性化合物以及外消旋化合物。
本發(fā)明的每種化合物(Ⅰ)和(Ⅱb)可有效地改進(jìn)多羧不飽和脂肪酸(亞麻酸、γ-亞麻酸、α-亞麻酸、花生四烯酸、二均γ-亞麻酸、二十碳五烯酸)的代謝作用，特別是具有兩種以上的下述作用，這些作用有抑制過氧化脂肪酸的產(chǎn)生(抗氧化作用)，由5-脂氧合酶體系產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物(例如leucotrienes，5-羥基二十碳四烯酸，5-過氧二十碳四烯酸、lipoxines)的抑制作用，凝血噁烷A2合成酶的抑制作用，凝血噁烷A2受體的對(duì)抗作用、和活性氧類的清除作用，而且本發(fā)明化合物(Ⅰ)和(Ⅱb)幾乎無(wú)毒性和付作用。因而化合物(Ⅰ)和(Ⅱb)可用于哺乳動(dòng)物(小鼠、鼠、兔、狗、猴、人類等)疾病的治療和預(yù)防，例如血栓形成，由于心、肺、腦和腎的動(dòng)脈平滑肌的收縮或抽搐引起的局部缺血疾病(例如心肌梗塞、大腦中風(fēng))，由于活性氧類(過氧化物、羥基、脂類過氧化物)而引起的組織，酶以及細(xì)胞損壞所致的腎炎，肺衰竭，支氣管哮喘，牛皮癬，炎癥，速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，動(dòng)脈硬化，動(dòng)脈粥樣硬化，脂肪肝，肝炎，肝硬變，過敏性肺炎，免疫缺陷，心血管系統(tǒng)的疾病(心肌梗塞、大腦中風(fēng)、腎炎等)和癌;本化合物可用做藥品，例如抗血栓形成劑，抗血管狹窄劑，抗哮喘劑，抗過敏劑，牛皮癬的治療，改善心臟、腦和心血管系統(tǒng)的制劑，腎炎的治療，活性氧消除劑，抗癌劑，改進(jìn)對(duì)花生四烯酸鹽逐級(jí)產(chǎn)物控制的制劑等。
因?yàn)楸景l(fā)明的化合物幾乎無(wú)毒性，所以該化合物自身或者與已知的、可供藥用的載體或賦形劑或類似物混合制成藥用組合物〔例如片劑、膠囊劑(包括軟膠囊和微膠囊)、液體制劑、注射劑、栓劑〕，用來安全地口服或腸胃外給藥。其劑量根據(jù)病體的情況、給藥方式、癥狀等來確定;例如，當(dāng)對(duì)一名血栓形成的成年病人口服給藥時(shí)，單位劑量通常是每千克體重的0.1-20毫克，以每千克體重約0.2～10毫克為佳，每天給藥約1～3次。
化合物(Ⅱ)可用下述方法之一來制備。
上述通式(Ⅱb)化合物可由通式(Ⅲ)氫醌化合物與通式(Ⅳ)的化合物在酸性催化劑存在下發(fā)生縮合反應(yīng)而制備。
其中R1與前述相同
其中k、m、n、R5和z與前述相同，x是羥基或乙酰氧基。
所述的酸式縮合反應(yīng)是在無(wú)溶劑或有機(jī)溶劑中，在濃硫酸、三氟甲磺酸、或氟代磺酸存在下并在氮?dú)饣驓鍤庵羞M(jìn)行。反應(yīng)溶劑包括二氯甲烷，1，2-二氯乙烷、苯和甲苯。反應(yīng)溫度是30～100℃，最好是60～90℃。催化劑的量是1.2～5摩爾當(dāng)量，最好是2～3倍摩爾數(shù)。
在通式(Ⅱ)的化合物中，R6是甲基而R7是甲氧基的化合物例如可以用下述方法進(jìn)行合成。
其中R1、R2、R3和n與前述相同;R13是氫原子、甲基或可被取代的羥基;R14是氫原子、甲基或可被取代的羥基、或可被取代的羧基。
中間體(Ⅵ)可由吡啶酮衍生物(Ⅴ)與通式(Ⅸ)的化合物反應(yīng)制得。
其中R1、R2和R3與前述相同，Y是Li或MgBr。
這種縮合反應(yīng)可在無(wú)水乙醚或無(wú)水四氫呋喃中，在氮?dú)饣驓鍤庵泻?80℃～20℃下進(jìn)行。若使上述中間體(Ⅵ)在酸催化劑(例如濃硫酸、對(duì)甲苯磺酸)存在下，于有機(jī)溶劑(例如乙酸、二氯甲烷、1.2-二氯乙烷)中10～100℃下反應(yīng)1～3小時(shí)，即可脫水得到烯烴化合物(Ⅶ)。所述的烯烴化合物(Ⅶ)在有機(jī)溶劑(例如乙酸、乙醇、乙酸乙酯)中，在催化劑(例如鈀-碳、鈀黑)存在下進(jìn)行催化還原反應(yīng)，得到化合物(Ⅷ)?；衔?Ⅷ)用常規(guī)方法可轉(zhuǎn)變成羧酸衍生物(Ⅱc)。
在通式(Ⅱ)化合物中，下式(Ⅱd和Ⅱe)化合物可用下述方法制得。
其中，R1和R2與前述相同。
溴化衍生物(Ⅹ)與2-、3-或4-吡啶基鋰在無(wú)水溶劑(例如四氫呋喃、乙醚)中，在惰性氣氛(例如氮?dú)?、氬氣、氦?里反應(yīng)，得到化合物(Ⅱd)。咪唑基衍生物(Ⅱe)是由溴化衍生物(Ⅹ)與咪唑在酸結(jié)合劑(例如三乙胺、氫化鈉)存在下，在二甲基甲酰胺或二甲亞砜中反應(yīng)而制備的。
本發(fā)明的新型醌衍生物可有效地改進(jìn)聚不飽和脂肪酸的代謝作用，特別是控制花生四烯酸酯逐級(jí)產(chǎn)物的生物合成(5-脂氧合酶的抑制作用，TXA2合成酶的抑制作用、TXA2受體的對(duì)抗作用)和活性氧類的消除，以及用做改進(jìn)心、腦、肺和腎的功能障礙和循環(huán)體系的藥物，用作抗哮喘劑和抗過敏劑等。
實(shí)例1(化合物1)向4.0g(32.5mmol)的1-(3-吡啶基)乙醇在25ml二氯乙烷中的溶液中加入4.96g(32.6mmol)2，3，5-三甲基氫醌和4.5ml(50.9mmol)的三氟甲磺酸，并在氬氣中加熱回流20小時(shí)。冷卻后，加入冰水，用乙酸乙酯洗滌以除去中性物質(zhì)，并用飽和碳酸氫鈉溶液弱堿化。所得物質(zhì)用乙酸乙酯提取，提取物用水洗滌，干燥，用空氣氧化并在減壓下濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法純化(異丙醚-乙酸乙酯(1∶2)作洗脫液)，得到5.1g的3，5，6-三甲基-2-〔1-(3-吡啶基)乙基〕-1，4-苯醌(收率61%)。此化合物的物理數(shù)據(jù)列于表1。
實(shí)例2(化合物2)向1.0g(5.4mmol)的苯基-(3-吡啶基)甲醇和823mg(5.4mmol)的2，3，5-三甲基氫醌在15ml二氯乙烷中的溶液中加入0.5ml(9.4mmol)的濃硫酸，并在加熱下回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液弱堿化，分離出有機(jī)相，用氯仿提取水相，提取液與有機(jī)相合并。將有機(jī)相用水洗滌，干燥，并用空氣氧化，將溶劑蒸發(fā)掉。殘余物用硅膠柱色譜法純化(異丙醚-乙酸乙酯(1∶1)為洗脫液)，得到1.25g(收率72.7%)的3，5，6-三甲基-2-〔苯基-(3-吡啶基)甲基〕-1，4-苯醌。物理數(shù)據(jù)列于表1。
實(shí)例3(化合物3)向含有1.0g(3.36mmol)4-〔羥基-(3-吡啶基)〕甲基-α-甲基肉桂酸乙酯的10ml二氯乙烷溶液中加入514mg(3.38mmol)2，3，5-三甲基-氫醌和0.28ml(5.26mmol)的濃硫酸，并加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉飽和溶液弱堿化，分離有機(jī)相，而水相用氯仿提取，提取液與有機(jī)相合并。有機(jī)相用氯化鐵氧化，用水洗滌，干燥并濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法純化(異丙醚-乙酸酯(1∶1)為洗脫液)，得到1.2g(收率82.7%)4-〔3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基(3-吡啶基)甲基〕-α-甲基肉桂酸乙酯。物理數(shù)據(jù)見表1。
實(shí)例4(化合物4)0.7g(1.75mmol)的4-〔3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基(3-吡啶基)甲基〕-α-甲基肉桂酸在6ml乙酸中用0.2克5%的鈀-碳進(jìn)行氫化(反應(yīng)約2小時(shí)完成)。濾去催化劑，將濾液濃縮，加入水并用碳酸氫鈉飽和水溶液中和。所得物質(zhì)用乙酸乙酯提取，再同氯化鐵水溶液一起搖動(dòng)而氧化。有機(jī)相用水洗滌并干燥后，將溶劑蒸發(fā)掉，并用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-乙醇(9∶1)為洗脫液)和用乙酸乙酯重結(jié)晶純化殘留物，得到0.3克(收率44.2%)的3-(4-〔3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基-(3-吡啶基)甲基〕苯基)丙酸。物質(zhì)數(shù)據(jù)列于表1。
使用相似方法，可制備化合物13和化合物16。其物理數(shù)據(jù)列于表2-1。
實(shí)例5(化合物5)將1.2g(2.8mmol)4-〔3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基-(3-吡啶基)甲基-α-甲基肉桂酸乙酯溶于20ml的濃鹽酸中，并加熱回流2小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉飽和水溶液中和，所得物質(zhì)用乙酸乙酯提取。提取物用水洗滌并干燥，蒸發(fā)掉溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-乙醇(9∶1)為洗脫液)純化，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到0.96g(收率85.6%)的4-〔3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基-(3-吡啶基)甲基〕-α-甲基肉桂酸。其物理數(shù)據(jù)列于表1。
實(shí)例6(化合物6)將400mg(1.12mmol)的5-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-5-(3-吡啶基)戊酸在8ml乙腈-水(1∶1)中的溶液冷卻至0℃，邊攪拌邊向此溶液中加入溶有1.55g(2.82mmol)硝酸鈰銨的6ml乙腈-水(1∶1)溶液。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，用碳酸氫鈉中和，并用乙酸乙酯提取。提取物用水洗滌并干燥，將溶劑蒸發(fā)掉。殘留物用硅膠柱(乙酸乙酯為洗脫液)純化，用乙醇重結(jié)晶，得到200mg(收率54.3%)的5-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)-5-(3-吡啶基)戊酸。
按照本實(shí)例所述方法，可制備化合物7至15，化合物19和21。這些化合物的數(shù)據(jù)列于表2-1或表2-2中。
實(shí)例7(化合物16)在0℃下，向含有1.1g(3.09mmol)的1-(3，6-二甲氧基-2，4，5-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)庚烷的20ml乙腈-水(1∶1)溶液邊攪拌邊滴入含有4.5g(8.2mmol)硝酸鈰銨(CAN)的15ml乙腈-水溶液，加完后再攪拌30分鐘。反應(yīng)產(chǎn)物用常規(guī)方法離析出來，得到635mg(收率63%)的1-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)-1-(3-吡啶基)庚烷。其物理數(shù)據(jù)列于表2-1。
實(shí)例8(化合物17)3，5，6-三甲基-2-〔1-(3-吡啶基)乙基〕-1，4-苯醌鹽酸鹽。
向含有5.4g(21.2mmol)3，5，6-三甲基-2-〔1-(3-吡啶基)乙基〕-1，4-苯醌的30ml乙醇溶液中加入1.8ml濃鹽酸，并在減壓下濃縮所得的溶液。向此殘余物中加入乙酸乙酯，經(jīng)過濾收集所得的結(jié)晶物，用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到5.6g(收率91%)的3，5，6-三甲基-2-〔1-(3-吡啶基)乙基〕-1，4-苯醌鹽酸鹽。
按照本實(shí)例所述方法，可由化合物14和化合物23相應(yīng)地制得化合物18和化合物24。
物理數(shù)據(jù)列于表2-1。
實(shí)例9(化合物13)2.5g的7-(3-吡啶基)-7-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)-6-庚烯酸在20ml乙酸中在0.5g5%鈀-碳存在下進(jìn)行氫化(反應(yīng)完成約需2小時(shí))。除去催化劑，將溶劑濃縮，并加入10ml的水和40ml甲醇。向比溶液加入碳酸氫鈉飽和溶液進(jìn)行中和，向該氫醌衍生物通氣進(jìn)行氧化。氧化完成后，混合物在減壓下濃縮，產(chǎn)物用氯仿提取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。將殘留物溶在乙酸乙酯中，并用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-乙醇(9∶1)為洗脫液)純化，用乙酸乙酯-異丙醚的混合物重結(jié)晶，得到2.1g的7-(3-吡啶基)-7-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)庚酸。
按照實(shí)例9所述的方法，由1-(3-吡啶基)-1-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)-1-庚烯合成化合物16。物理性質(zhì)和核磁共振譜列于表2-1。
實(shí)例10(化合物22)將含有0.6g(2.3mmol)1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲基)咪唑的8ml乙腈-水(1∶1)溶液冷卻至0℃，邊攪拌加入含有3.1g(5.64mmol)硝酸鈰銨的5ml乙腈-水(1∶1)溶液。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，用碳酸氫鈉水溶液弱堿化，并用乙酸乙酯提取。提取物用水洗并干燥，蒸發(fā)掉溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯為洗脫液)純化。將柱的洗脫物進(jìn)行濃縮，并向濃縮物中加入乙醇，然后再加入0.2ml濃鹽酸。濃縮此溶液，并過濾收集所得結(jié)晶物，得到0.3g(收集48.9%)的2-〔(1-咪唑基)甲基〕-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌鹽酸鹽。
此化合物的物理性質(zhì)和核磁共振譜列于表2-3。
實(shí)例11(化合物23)將含有3.6g(17.9mmol)(3-吡啶基)-(2-噻吩基)甲醇、2.74g(18.0mmol)2，3，5-三甲基氫醌、2.3ml甲磺酸、和45ml二氯乙烷的混合物在60℃下攪拌2小時(shí)。
冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，分離有機(jī)相，并將水相用氯仿提取。提取液加到有機(jī)相中，與含有5.8g(21.5mmol)氯化鐵的50ml水溶液搖動(dòng)，用碳酸氫鈉水溶液弱堿化，分離出有機(jī)相。有機(jī)相用水洗，干燥，濃縮并用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯為洗脫液)純化，得到6.0g(收率92.3%)的2-〔(3-吡啶基)(2-噻吩基)甲基〕-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌。
上述化合物的物理性質(zhì)和核磁共振譜列于表2-3。
實(shí)例12(制備化合物7的另一種方法)含有1.2g(3.7mmol)2-〔(3-吡啶基)(2-噻吩基)甲基〕-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌的20ml乙醇溶液，在24g阮內(nèi)鎳(W-6)存在下加熱回流5小時(shí)。冷卻后，濾去催化劑，將濾液濃縮并再溶于乙酸乙酯中，與含有1.2g氯化鐵的10ml水溶液一起搖動(dòng)?；旌衔镉锰妓釟溻c弱堿化，分離出有機(jī)層，用水洗、干燥并濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-異丙醚(1∶1)為洗脫液)純化，得到0.8g(收率72.5%)的z-〔1-(3-吡啶基)戊基〕-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌(化合物7)實(shí)例13將在參考例11制備的1.0g(2.6mmol)7-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基-7-(3-吡啶基)庚酸溶解在5ml47%溴化氫水溶液中，并將此溶液在回流溫度下加熱2小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻。此溶液用碳酸氫鈉堿化，產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗、干燥并在真空下蒸發(fā)。所得氫醌用空氣氧化，將溶劑蒸發(fā)掉，用乙酸乙酯重結(jié)晶后得到0.8g(收率86.8%)7-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)-7-(3-吡啶基)庚酸，熔點(diǎn)為126～127℃。
用上述實(shí)例相似方法，由8-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-8-(3-吡啶基)辛酸可制得8-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)-8-(3-吡啶基)辛酸，熔點(diǎn)為113～114℃。
實(shí)例14藥劑組合物的實(shí)例A)膠囊劑(1)化合物1 50mg(2)非常細(xì)的纖維素粉 30mg(3)乳糖 37mg(4)硬脂酸鎂 3mg總計(jì)120mg將(1)，(2)，(3)和(4)混合并裝入明膠膠囊中。
B)軟膠囊劑(1)化合物17 50mg(2)玉米油 100mg總計(jì)150mg按照常規(guī)方法，將(1)和(2)混合并裝入軟膠囊中。
C)片劑(1)化合物18 50mg(2)乳糖 34mg(3)玉米淀粉 10.6mg(4)玉米淀粉(糊狀) 5mg(5)硬脂酸鎂 0.4mg(6)羧甲基纖維素鈣 20mg總計(jì)120mg按照常規(guī)方法將其混合并用制片機(jī)壓成片劑。
實(shí)驗(yàn)1 5-脂氧合酶的抑制作用將107RBL-1細(xì)胞(大鼠嗜堿細(xì)胞性白血病細(xì)胞)懸浮于0.5ml MCM(嗜堿細(xì)胞性介質(zhì))中。接著向懸浮液中加入由0.5ml MCM、50μg花生酸、10μgA-23187(鈣離子載體，Eli Lilly)組成的溶液，以及醌化合物的乙醇溶液，使其最終濃度為1μM、0.1μM、0.01μM、或0.001μM，并使反應(yīng)在37℃下進(jìn)行20分鐘。反應(yīng)后，加入作為內(nèi)標(biāo)的含有1，4-二甲氧基-2-甲基-3-(3-甲氧基丙基)萘的4ml乙醇溶液，搖動(dòng)使之充分混合，在室溫下放置10分鐘。然后將此混合物離心10分鐘(2000rpm)，并分離上層清液。在減壓下將上層清液濃縮至干。向濃縮物中加入0.5ml60%的甲醇水溶液。將100μl的此溶液用高性能液相色譜法對(duì)5-HETE(5-羥基二十碳四烯酸)做定量分析。使用紫外吸收檢測(cè)器在273nm處測(cè)出吸收值，以分析5-HETE的含量。
抑制5-HETE的產(chǎn)生的效應(yīng)(IE)用(1-b/a)×100來表示，其中a是當(dāng)沒有醌化合物時(shí)，用內(nèi)標(biāo)的峰進(jìn)行修正的峰高或峰面積;b是在有醌化合物時(shí)，用內(nèi)標(biāo)的峰進(jìn)行修正的峰高或峰面積。
如表3所示，結(jié)果證明對(duì)5-HETE的產(chǎn)生具有有效的抑制作用。
實(shí)驗(yàn)2 凝血噁烷A2(TXA2)合成酶的抑制作用按照Needleman等人(Science 193 163，1979)使用的方法，將馬(血)小板微粒體用消炎痛處理(消炎痛處理馬血小板微粒體IPM)，用于T×A2合成酶的制備。向含有IPM的60ul50mM三羥甲基氨基甲烷緩沖液(PH7.5)(含有140μg的蛋白質(zhì)基底)加入60μl含有不同濃度藥劑的溶液，并在室溫下放置5分鐘。取100μl的該混合物，并向其中加入用冰冷卻的含30g前列腺素H2(PGH2)的20μl緩沖劑，并在0℃保持5分鐘，以產(chǎn)生凝血噁烷A2(TXA2)。加入500μl三羥基甲基氨基甲烷緩沖液使反應(yīng)停止，將50μl所得溶液進(jìn)行凝血噁烷B2(TXB2)的放射免疫測(cè)定，它是TXA2的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物〔Shibouta等人著Biochem.Pharmacol.28 3601，1979〕。TXA2合成酶的抑制率(%)用對(duì)照組和處理組間產(chǎn)生TXB2的差值來確定。
用某些代表性化合物所得到的試驗(yàn)結(jié)果列于表3中。
實(shí)驗(yàn)3 在大鼠腦勻漿中對(duì)產(chǎn)生脂類過氧化物的抑制作用過程將用戊巴比妥麻醉(50mg/kg，腹膜內(nèi)給藥)的Sprague-Dawley大鼠(雄性，9～15周齡)切開靜脈，并將腦組織取出。將此組織在磷酸鹽緩沖劑(PH7.4)中勻漿化，并用作5%(重量)勻漿。腦勻漿在37℃下反應(yīng)1小時(shí)，產(chǎn)生的脂類過氧化物的量按照Kawa等人(Analytical Biochem95 551，1979)提出的方法用硫代巴比土酸法測(cè)定。將藥物在反應(yīng)(37℃下進(jìn)行1小時(shí))之前加到5%勻漿中使最終濃度為5×107或106M。對(duì)產(chǎn)生脂類過氧化物的抑制作用以在溶劑(DMSO)一處理組產(chǎn)生量的抑制率(%)來表示。
結(jié)果見表3。
實(shí)驗(yàn)4 對(duì)大鼠的由于局部缺血-再灌注產(chǎn)生室性心律失常的效應(yīng)過程本實(shí)驗(yàn)是按照A.S.Manning(Circ.Res.55，545，1984)報(bào)道的方法在Sprague-Dawley大鼠(雄性，11-12周齡)進(jìn)行的。以5ml/kg的劑量給大鼠口服用藥或水，1小時(shí)后用戊巴比妥麻醉(50mg/kg腹腔內(nèi)注射給藥)。大鼠在人工呼吸下開胸，并將左前降冠狀動(dòng)脈結(jié)扎5分鐘，然后再灌注10分鐘。由于10分鐘的再灌注產(chǎn)生了室性心動(dòng)過速、心室纖維性顫動(dòng)和心臟停搏。
結(jié)果列于表4。當(dāng)化合物1以30mg/kg的劑量口服給藥，可對(duì)于室性心動(dòng)過速、心室纖維性顫動(dòng)和心臟停搏的發(fā)生有明顯的抑制作用。
表4 對(duì)大鼠由于局部缺血-再灌注產(chǎn)生室性心律失常的效應(yīng)
表注分母是所用鼠的數(shù)量，而分子是心臟功能不正常的鼠的數(shù)量。
顯著性試驗(yàn)X2試驗(yàn)＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。
實(shí)驗(yàn)5 對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠大腦局部缺血性發(fā)作的效應(yīng)過程自發(fā)性高血壓大鼠(雄性，20～23周齡)以5ml/kg劑量口服化合物或水，1小時(shí)后用戊巴比妥麻醉。結(jié)扎兩側(cè)總頸動(dòng)脈，測(cè)定從結(jié)扎后到發(fā)作出現(xiàn)(痛性痙攣，跳躍等)的間期。
結(jié)果列于表5。以30mg/kg口服化合物1可顯著地延長(zhǎng)大腦局部缺血性發(fā)作發(fā)生的間期。所述化合物具有抗大腦局部缺血的保護(hù)作用。
表5 對(duì)大鼠大腦局部缺血性發(fā)作的效應(yīng)
每組包括5例。用Student′st-試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)＊＊P＜0.01。
實(shí)驗(yàn)6在大鼠中由亞德里亞霉素引起腎病的蛋白尿改善效應(yīng)過程本實(shí)驗(yàn)是按照下Bertani等人〔(Laboratory Invest.46，16，(1982)〕提出的方法，用Sprague-Dawley大鼠進(jìn)行的。亞德里亞霉素以7.5mg/kg的劑量靜脈注射，兩周后給鼠以10ml/kg口服水，并收集24小時(shí)的尿。測(cè)定排泄在尿中的總尿蛋白和白蛋白的量;選取總尿蛋白等于或大于20mg/100g/24小時(shí)的大鼠來做實(shí)驗(yàn)。用僅給以10ml/kg/天的水(賦形劑)的鼠作為對(duì)照組，而化合物18的組則給以50mg/kg/天(10ml/kg，水)的化合物，每天一次，共用2周。用藥物處理1周或2周后，收集24小時(shí)的尿，以測(cè)定總尿蛋白和白蛋白。兩周后，鼠在戊巴比妥麻醉下(50mg/kg腹膜內(nèi)注射)從胸主動(dòng)脈取出血液，以測(cè)定血膽固醇含量。
結(jié)果列于表6中。在對(duì)照組中，尿蛋白總量處理兩周后與處理前的值相比增加了，并且尿白蛋白在處理一周和兩周后比起處理前都增加了。在化合物18組中，無(wú)論是總尿蛋白量還是尿白蛋白與相應(yīng)的處理前值都沒有什么不同。此外，由于用化合物18處理，兩周后血清膽固醇明顯降低。這些結(jié)果說明，化合物18改善了亞德里亞霉素引起的腎病。
表6 對(duì)大鼠由亞德里亞霉素引起腎病的改善效應(yīng)
對(duì)處理前值的配對(duì)t試驗(yàn)＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，對(duì)對(duì)照組值的Student′st-試驗(yàn)＊＊P＜0.05，實(shí)驗(yàn)7 對(duì)大鼠腎小球性腎炎的改善效應(yīng)過程按照Matsunaga等人〔Folia Pharmacd.japon.78，491，(1981)〕提出的方法，用Sprague-Dawley大鼠(雄性，5周齡)提供患腎病的鼠。也就是，向大鼠皮下注射3mg兔血清白蛋白(RSA)和等體積弗氏完全佐劑的混合物，使其初步免疫，兩周以后，以1mg/鼠劑量靜脈注射RSA，每周三次共8周。然后收集24小時(shí)的尿，以測(cè)定總尿蛋白和尿白蛋白。選出尿蛋白總量等于或大于20mg/100g/24小時(shí)的大鼠來做實(shí)驗(yàn)。對(duì)照組僅給以10ml/kg/天的水(賦形劑)，化合物18組給以50mg/kg/天(10ml/kg，水)的化合物每天1次，共2周。處理1周或2周后，收集24小時(shí)尿以測(cè)定總的尿蛋白和尿白蛋白。
結(jié)果列于表7。與對(duì)照組相比，化合物18組的總尿蛋白和尿白蛋白減少了。這些結(jié)果說明化合物18可改善腎炎。
表7 對(duì)大鼠腎小球性腎炎改善作用
對(duì)處理前值的配對(duì)t-試驗(yàn)＊P＜0.05實(shí)驗(yàn)8 凝血噁烷A2(TXA2)受體的對(duì)抗作用過程將1條兔主動(dòng)脈螺旋條(2～3mm寬，約3cm長(zhǎng))負(fù)荷2g懸浮在Krebs-Henseleit溶液中。Krebs-Henseleit溶液用95%O2-5%CO2的混合氣體飽和，并熱至37℃。先用化合物13預(yù)處理30分鐘，以便研究對(duì)TXA2模擬物質(zhì)u-44619＊(107M)引起的血管條收縮的抑制作用。
結(jié)果列有表8。
化合物13在10-6M濃度下可抑制由u-46619引起血管收縮的14%，在10-5M濃度下抑制血管收縮的86%，這說明對(duì)TXA2受體有顯著對(duì)抗作用。
表8 凝血噁烷A2受體對(duì)抗作用
均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差＊u-46619(5z，9α，11α，13E，15s)-15-羥基-9，11-(環(huán)氧基亞甲基)前列腺-5，13-二烯-1-酸(美國(guó)upjohn公司生產(chǎn))實(shí)驗(yàn)9 對(duì)大鼠上進(jìn)行的毒理學(xué)研究過程使用5周齡的雄性Wistar大鼠。口服化合物18，每日一次共14天，劑量為100和300mg/kg/10ml水用5%阿拉伯膠做懸浮劑。對(duì)照組鼠僅服用賦形劑(10ml/kg，水)。經(jīng)兩周處理的最后一次用藥后，禁食一夜。用乙醚將鼠麻醉，用肝素化的注射器從鼠腹部主動(dòng)脈取血，分出血漿用來做血液化學(xué)測(cè)試。使用自動(dòng)分析儀(Hitachi716型)分析血液參數(shù)，例如總蛋白量、葡萄糖、鈣、脲氮、肌酸酐、總膽固醇、總膽紅素、堿性磷酸(酯)酶(ALP)、亮氨酸氨(基)肽酶(LAP)、乳酸脫氫酶(LDH)、谷(氨酸)草(酰乙酸)轉(zhuǎn)氨酶(GOT)、谷(氨酸)丙(酮酸)轉(zhuǎn)氨酶(GPT)、肌酸磷酸激酶(CPK)、白蛋白和A/G比。將下列器官取出并稱重肝、腎、心、肺、脾、腎上腺、胸腺、睪丸、腦和垂體。有些器官(肝、腎、心、肺、脾)放在10%中性福爾馬林液中固定以進(jìn)行組織學(xué)檢查。骨骼也固定但不稱重。固定的器官用蘇木精-依紅染色以便進(jìn)行組織學(xué)檢查。
結(jié)果服用了化合物18(300mg/kg)的大鼠體重趨于降低，但是變化不顯著(表9)。兩種劑量(100和300mg/kg)對(duì)任何器官重量沒有產(chǎn)生明顯變化(表9)，并且對(duì)血液化學(xué)沒有產(chǎn)生變化(表10)。在服用化合物18 300mg/kg組的大鼠中，5只鼠中有1只顯示輕度脾腫大，并且髓外的血細(xì)胞生成增加，其它器官?zèng)]有變化(表11)。
表9 用化合物18處理兩周鼠的體重和器官重
參考例1將含有10.0g(63.3mmol)3-溴吡啶的100ml乙醚溶液冷卻至-78℃，邊攪拌邊向其內(nèi)滴加入40ml(64mmol)1.6M正丁基鋰己烷溶液。加完后，混合物再攪拌15分鐘，并向其中滴入含有5.45g(63.3mmol)γ-丁內(nèi)酯的15ml乙醚溶液，并在-78℃至室溫下再攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入氯化銨水溶液，所得物質(zhì)用乙酸乙酯提取。提取物用水洗滌，干燥，并蒸掉溶劑，殘留物用硅膠柱色譜(CHCl3-MeOH(9∶1))純化，并用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶，得到8.09(收率77%)4-(3-吡啶基)-4-氧丁醇。熔點(diǎn)為36-37℃。
用相似方法，可由δ-戊內(nèi)酯和ε-己內(nèi)酯分別制得5-(3-吡啶基)-5-氧戊醇(收率71%)和6-(3-吡啶基)-6-氧己醇(收率57%)。
參考例2將12.5g(69.8mmol)由參考例1制備的醇衍生物和12.6ml(90.7mmol)三乙胺溶于100ml二甲基甲酰胺中并用冰冷卻，邊攪拌邊慢慢地滴入9.1g(83.8mmol)三甲基氯硅烷。滴加完后將混合物攪拌30分鐘，并用水稀釋，用乙酸乙酯提取所得產(chǎn)物。提取液用水洗，干燥，并蒸發(fā)掉溶劑。殘留物在減壓下蒸餾，得到13.4g(收率76.4%)1-(3-吡啶基)-4-三甲基甲硅氧丁酮-1-(b.P.(1mm)126-130℃)。
用相似方法，可制得1-(3-吡啶基)-5-三甲基用硅氧戊酮-1(b.p.(1mm)134-138℃)和1-(3-吡啶基)-6-三甲基甲硅氧己酮-1-(b.p.(1mm)140-143℃)。
參考例3由7.73g(29.8mmol)1-溴-2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲氧基苯、700mg(28.8mmol)鎂、和50ml四氫呋喃在65℃下制備格利雅試劑，所得溶液冷至0℃，邊攪拌邊向此溶液滴入由參考例2制備的6.0g(23.9mmol)甲硅烷基醚衍生物在10ml四氫呋喃中的溶液。加完后，在室溫下混合1小時(shí)，向此混合物中加水，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)掉溶劑。向殘余物加入乙醇(50ml)和2N鹽酸(10ml)，并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并用碳酸氫鈉中和，所得產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗并干燥，并蒸發(fā)掉溶劑。殘余物溶解在80ml乙酸中，向其中加入15ml硫酸，在80℃下攪拌30分鐘。冷卻后，小心地加入60g碳酸氫鈉，用水稀釋混合物，所得產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。提取液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)掉溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(CHCl3-EtOAc(1∶1))純化，得到4.09g(收率43.8%)1-乙酸基-4-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯(油狀物)。
用類似方法，可得到1-乙酸基-5-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-5-(3-吡啶基)-4-戊烯和1-乙酸基-6-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-6-(3-吡啶基)-5-己烯。
參考例4將1.0g(2.7mmol)由參考例3制備的丁烯衍生物溶于10ml乙酸溶液中，在80℃下有0.4g5%鈀-碳催化劑存在時(shí)，進(jìn)行催化還原。反應(yīng)完成后，濾去催化劑，濾液在減壓下濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，先用碳酸氫鈉水溶液、后用水洗滌，干燥，蒸發(fā)掉溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯為洗脫液)，得到750mg(收率74.6%)1-乙酸基-4-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-丁烷(油狀物)。
用相似方法制得1-乙酸基-6-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-6-(3-吡啶基)己烷和1-乙酸基-5-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-5-(3-吡啶基)戊烷。
參考例5向含有0.7g(1.88mmol)由參考例4制備的丁烷衍生物的3ml甲醇溶液中加入含0.3g(7.50mmol)氫氧化鈉的3ml水溶液，并在室溫下攪拌30分鐘，向其中加入水。產(chǎn)物用乙酸乙酯提取，提取液用水洗，干燥并濃縮。殘留物用硅膠短柱(乙酸乙酯)純化，得到0.5g(收率80.5%)4-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-1-丁醇(油狀物)。
用相似方法制得5-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-5-(3-吡啶基)-1-戊醇(m.p.99-100℃)和6-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-6-(3-吡啶基)-1-己醇(m.p.90-91℃)。
參考例6將含有10.0g(63.3mmol)3-溴吡啶的100ml乙醚溶液冷至-78℃，向其中滴入40ml1.6M(64mmol)正丁基鋰己烷溶液。加完后，混合物攪拌15分鐘，滴入含7.52g(67.7mmol)庚腈的15ml乙醚溶液，并在-78℃至室溫下再攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入氯化銨水溶液，所得產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗、干燥，并蒸發(fā)掉溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法純化(用異丙醚洗脫)，得到3.9g(收率36%)3-庚酰吡啶(油狀物)。
用類似方法用丙腈和戊腈反應(yīng)制得相應(yīng)的3-丙酰吡啶和3-戊酰吡啶。
參考例7由693mg(28.3克原子)鎂、7.6g(29.3mmol)1-溴-2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯和四氫呋喃在65℃下制得格利雅試劑，并冷至0℃，向其中滴入含3.75g(21.9mmol)3-庚酰吡啶的10ml四氫呋喃溶液。加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，向其中加入水，并用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥并濃縮，殘留物用硅膠柱色譜法純化(異丙醚為洗脫液)，并用己烷重結(jié)晶，得到3.2g(收率39%)1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)庚醇。m.p.109-110℃。
用相似方法制得1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)丙醇和1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)戊醇。
參考例8向含有2.5g(6.74mmol)由參考例7制備的醇衍生物的20ml乙酸溶液加入2.5ml濃硫酸，并在80℃加熱1小時(shí)。冷卻后，小心地加入6.8g碳酸鉀，用水稀釋，并用乙酸乙酯提取。提取液用水和用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，蒸發(fā)掉溶劑。用硅膠短柱純化(異丙醚)，得到2.2g(收率92.5%)1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)-1-庚烯。
參考例9將1.2g(3.4mmol)由參考例8制備的庚烯衍生物在80℃，并有0.6g5%鈀-碳存在下在12ml乙酸中進(jìn)行氫化。反應(yīng)混合物用TLC分析。反應(yīng)完成后，濾去催化劑，將濾液濃縮，加入乙酸乙酯，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗。將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)掉溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法純化(異丙醚-己烷(2∶1)為洗脫液)，得到1.1g(收率91.2%)1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)庚烷(油狀物)。
用相似方法制得1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)丙烷和1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)戊烷。
參考例10將525mg(1.6mmol)由參考例5制備的丁醇衍生物和0.33ml(2.4mmol)三乙胺溶在3.5ml二氯甲烷中并冷卻至0℃，邊攪拌邊加入0.15ml(1.94mmol)甲磺酰氯。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，加入水，分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷提取，提取液與上述有機(jī)層合并。所得有機(jī)層用水洗，干燥并濃縮。殘留物溶解在5ml二甲基亞砜中，加入148mg(2.9mmol氰化鈉，在80℃下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水，所得產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥，蒸發(fā)掉溶劑。殘留物用硅膠柱色譜純化，得到445mg(收率82.5%)4-氰基-1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)丁烷(油狀物)。
用類似方法可制得5-氰基-1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)戊烷(油狀物)，6-氰基-1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)己烷(油狀物)和7-氰基-1-12，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-1-(3-吡啶基)庚烷(油狀物)。
參考例11向含有445mg(1.32mmol)由參考例10制備的氰基衍生物的3ml甲醇溶液中加入含有1.5g(37.5mmol)氫氧化鈉的5ml水溶液，并加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用水稀釋，用2N鹽酸中和，并用乙酸乙酯提取。提取液用水洗、干燥并濃縮。殘留物用硅膠柱色譜純化(CHCl3∶MeOH(9∶1)為洗脫液)，得到400mg(收率85.1%)的5-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-5-(3-吡啶基)戊酸。m.p.82-84℃。
用相似的方法可制得6-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-6-(3-吡啶基)己酸(m.p.183-184℃)，7-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-7-(3-吡啶基)庚酸(油狀物)和8-(2，5-二甲基-3，4，6-三甲基苯基)-8-(3-吡啶基)辛酸(油狀物)。
參考例12將含有5.0g(17.8mmol)2-溴-1，4-二甲氧基-3-甲基萘的30ml四氫呋喃溶液冷至-78℃，滴入11.2ml(17.9mmol)1.6M正丁基鋰己烷溶液，加完后在-78℃攪拌10分鐘。然后將1.3g(17.8mmol)二甲基甲酰胺滴加到反應(yīng)混合物中，加完后在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥并濃縮。殘留物用硅膠柱色譜法純化(己烷-異丙醚(8∶2)為洗脫液)，并用己烷-異丙醚結(jié)晶，得到2.0g(收率48.9%)2-甲?；?1，4-二甲氧基-3-甲基萘。m.p.95-96℃。
參考例13將1.0g(2.82mmol)由參考例8制備的庚烯衍生物溶在20ml乙腈-水(1∶1)的溶液中，用冰冷卻，邊攪拌邊滴入含有4.1g(7.48mmol)硝酸銨的15ml乙腈-水(1∶1)的溶液。加完后，在同樣溫度下攪拌混合物30分鐘，用碳酸氫鈉水溶液弱堿化，并用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥，并蒸發(fā)掉溶劑。殘留物用硅膠柱色譜(異丙醚洗脫)分離首先洗脫出313mg(E)-1-(3，5，6-三甲基苯醌-2-基)-1-(3-吡啶基)庚烯，然后洗脫出395mg(Z)-1-(3，5，6-三甲基苯醌-2-基)-1-(3-吡啶基)庚烯。
用類似方法可制得(E)，(Z)-7-(3，5，6-三甲基苯醌-2-基)-7-(3-吡啶基)-庚酸。
上述化合物的物理參數(shù)列于表12
＊E表示的是在一個(gè)碳原子上吡啶核和在另一個(gè)碳原子上的氫原子在三取代烯鍵的同一方向的異構(gòu)體。
＊＊Z表示它們是在相反方向的異構(gòu)體。
＊＊＊E+Z表示是Z和E的混合物。
參考例149.00g(50mmol)1，4-二甲氧基-2，3，5-三甲基苯溶解在60ml二氯甲烷中，并在冰冷卻下攪拌。加入14.4g(50×2.5mmol)二氯甲基甲基醚后，在15分鐘內(nèi)滴入溶有13.8ml(50×2.5mmol)四氯化鈦的30毫升二氯甲烷溶液。在冰冷卻下再攪拌15分鐘后，除去冰浴，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒在碎冰(約200g)上并劇烈攪拌30分鐘。二氯甲烷層用水洗(3次)，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去二氯甲烷。殘留物用異丙醚/己烷(1∶1)重結(jié)晶，得到6.18g2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲醛。濃縮母液，殘余物用硅膠(60克)柱色譜純化(異丙醚為洗脫液)，得到3.70g2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲醛。總得9.88g(收率95%)，m.p.85～86℃。
向含有20g(96mmol)2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲醛的200ml乙醇溶液中加入1.8g(47.6mmol)硼氫化鈉，并攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物加入鹽水，產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗并干燥減壓下蒸發(fā)掉溶劑。殘留物用異丙醚結(jié)晶，得到18.6g(92.1%)2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲醇。m.p.121-122℃。
將含有16.5g(78.5mmol)2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲醇的90ml四氫呋喃溶液冷至0℃，邊攪拌邊加入14.2g(52.5mmol)三溴化磷。在同樣溫度攪拌30分鐘后，用水稀釋反應(yīng)混合物，并用等丙醚提取。提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并干燥，蒸發(fā)掉溶劑。殘留物用甲醇結(jié)晶，得到17.2g(收率80.0%)2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲基溴。m.p.71～72℃。
含15.5g(98.1mmol)3-溴吡啶的200ml乙醚溶液冷卻至-78℃，向其中滴入61.3ml(98.1mmol)正丁基鋰(1.6M己烷溶液)。加完后，反應(yīng)混合物在同樣溫度下攪拌20分鐘，然后滴加入含有26.8g(98.1mmol)2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲基溴的100ml乙醚溶液。在-78℃至室溫下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯提取。然后提取液用2N鹽酸反提取，水層用飽和碳酸氫鈉水溶液弱堿化，用乙酸乙酯提取。將提取液用水洗滌，干燥并濃縮。殘留物用硅膠柱色譜(乙酸乙酯為洗脫液)純化，得到22.8g(收率85.8%)3-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲基)吡啶。
用類似方法，使用2-甲?；?1，4-二甲氧基-3-甲基萘為原料，經(jīng)由〔2-(1，4-二甲氧基-3-甲基萘基)甲醇(m.p.122-123℃)和〔2-(1，4-二甲氧基-3-甲基萘基)〕甲基溴。(m.p.79～80℃)合成3-｛〔2-(1，4-二甲氧基-3-甲基萘基)〕甲基｝吡啶。
參考例15向含有499mg(7.33mmol)咪唑和2.0g(7.33mmol)2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲基溴的12ml二甲基甲酰胺溶液中加入1.2ml三乙胺，并在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥，蒸發(fā)掉溶劑。殘留物用硅膠柱色譜純化(氯仿-甲醇(1∶1)為洗脫液)，用異丙醚重結(jié)晶，得到0.9g(收率47.3%)1-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯甲基)咪唑。m.p.82～83℃。
參考例16在冰冷凍下向攪拌著的含有3.0g(7.8mmol)由參考例11制備的7(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-7-13-吡啶基)庚酸的40ml四氫呋喃溶液中加入450mg(11.9mmol)氫化鋁鋰。反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物小心地加入水后，產(chǎn)物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥，并在真空下蒸發(fā)，粗產(chǎn)品在硅膠上色譜純化后，得到2.3g(收率79.6%)的7-(2，5-二甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)-7-(3-吡啶基)庚醇(油狀物)。
權(quán)利要求
1.具有式[Ⅰ]的化合物和它的氫醌衍生物
其中，R1和R2可相同或不同，代表氫原子、甲基或甲氧基，或R1和R2連接在一起形成-CH=CH-CH=CH-；R3是氫原子或甲基；R4是可被取代的含氮雜環(huán)基；R5是氫原子、甲基、可被取代的羥甲基；或可被酯化或酰胺化的羧基；Z是
，-CH=CH-、
、或
(其中，R1是氫原子或甲基)；n是0～12的整數(shù)，m是0～3的整數(shù)，k是0～7的整數(shù)，條件是當(dāng)m是2或3時(shí)，z和k可在[]中所表示的重復(fù)單位內(nèi)適當(dāng)變化。
2.權(quán)利要求
1所述化合物，其中m是0或1。
3.權(quán)利要求
1所述化合物，其中m是1和k是0～3的整數(shù)。
4.權(quán)利要求
1所述化合物，其中可被取代的含氮雜環(huán)基是含有至少1個(gè)氮原子為成環(huán)原子的5-或6-元雜環(huán)基，雜環(huán)基可不被取代或在環(huán)的給定位置由1～3個(gè)取代基取代，取代基選自有1～3個(gè)碳原子的烷基、苯基、對(duì)甲苯基、間甲苯基、吡啶基或3-吡啶基甲基。
5.權(quán)利要求
4所述化合物，其中含有至少1個(gè)氮原子為成環(huán)原子的5-或6-元雜環(huán)基是吡啶基、噻唑基或咪唑基。
6.權(quán)利要求
5所述化合物，其中含有至少1個(gè)氮原子為成環(huán)原子的5-或6-元雜環(huán)基是3-吡啶基。
7.權(quán)利要求
1所述化合物，其中R1和R2的分別都是甲基或R1和R2連接在一起形成-CH＝CH-CH＝CH-。
8.權(quán)利要求
1所述化合物，其中由R5代表的可被取代的羥甲基是羥甲基、甲氧基甲基、乙酰氧基甲基、硝?；谆虬被柞；跫谆?。
9.權(quán)利要求
1所述化合物，其中可被酯化或酰胺化的羧基是羧基、帶有2～5個(gè)碳原子的烷氧基羰基、氨基羰基、帶有2～5個(gè)碳原子的一或二烷氨基羰基、苯氨基羰基、對(duì)-羥苯基-氨基羰基、對(duì)甲氧基苯基氨基羰基、間-氯苯基氨基羰基、二苯氨基羰基、羥氨基羰基、N-羥基-N-甲氨基羰基、N-羥基-N-苯氨基羰基、嗎啉代羰基或哌啶子基羰基。
10.權(quán)利要求
1所述化合物，其中該化合物是3，5，6-三甲基-2-(3-吡啶基)甲基-1，4-苯醌鹽酸鹽。
11.權(quán)利要求
1所述化合物，其中該化合物是3，5，6-三甲基-2-〔1-(3-吡啶基)乙基〕-1，4-苯醌。
12.權(quán)利要求
1所述化合物，其中該化合物是3，5，6-三甲基-2-(3-吡啶基-2-噻吩基甲基)-1，4-苯醌鹽酸鹽。
13.權(quán)利要求
1所述化合物，其中該化合物是7-(3，5，6-三甲基-1，4-苯醌-2-基)-7-(3-吡啶基)庚酸。
14.具有通式(Ⅰ)的醌衍生物的制備方法，其特征是具有通式(Ⅱ)的化合物與氧化劑發(fā)生反應(yīng)
其中，R1和R2可相同或不同，代表氫原子、甲基或甲氧基、或R1和R2連接在一起形成-CH＝CH-CH＝CH;R3是氫原子或甲基;R4是可被取代的含氮雜環(huán)基;R5是氫原子、甲基、可被取代的羥甲基;或可被酯化或酰胺化的羧基;z是
、-CH＝CH-、
(其中，R′是氫原子或甲基);n是0～12的整數(shù)，m是0～3的整數(shù)，k是0～7的整數(shù)，條件是當(dāng)m是2或3時(shí)，z和k可在〔〕所表示的重復(fù)單位中適當(dāng)變化，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、z、n、m和k與上述相同;R6是氫原子、甲基、甲氧基甲基、苯甲基、或2-四氫吡喃基;R7是氫原子、羥基、甲氧基、甲氧基甲氧基、苯甲氧基、或2-四氫吡喃基氧基。
15.具有通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征是消去具有通式(Ⅱa)化合物的保護(hù)基團(tuán);
其中，R1和R2可相同或不同，代表氫原子、甲基或甲氧基，或R1和R2連接在一起形成-CH＝CH-CH＝CH-;R3是氫原子或甲基;R4是可被取代的含氮雜環(huán)基;R5是氫原子、甲基、可被取代的羥甲基;或可被酯化或酰胺化的羧基;z是
、-CH＝CH-、
(其中，R′是氫原子或甲基);n是0～12的整數(shù)，m是0～3的整數(shù)，k是0～7的整數(shù)，條件是當(dāng)m是2或3時(shí)，z和k可在〔〕中所表示的重復(fù)單位中適當(dāng)變化;
其中，R1、R2、R3、R4、R5、z、n、m和k與上述相同;R8是甲基、甲氧基、苯甲基或2-四氫吡喃基。
16.藥劑組合物，含有作為活性組分的具有通式(Ⅰ)的醌衍生物或它的氫醌衍生物
其中，R1和R2可相同或不同，代表氫原子、甲基或甲氧基，或R1和R2連接在一起形成-CH＝CH-CH＝CH-;R3是氫原子或甲基;R4是可被取代的含氮雜環(huán)基;R5是氫原子、甲基、可被取代的羥甲基;或可被酯化或酰胺化的羧基;z是
、-CH＝CH-
(其中，R′是氫原子或甲基);n是0～12的整數(shù)，m是0～3的整數(shù)，k是0～7的整數(shù)，條件是當(dāng)m是2或3時(shí)，z和k可在〔〕所表示的重復(fù)單位中適當(dāng)變化。
17.權(quán)利要求
16所述的藥劑組合物，其中該組合物可用于治療或改善由于心、腦、肺或腎的機(jī)能障礙引起的疾病。
專利摘要
具有通式(I)的醌衍生物和它的氫醌衍生物，這些化合物是新型化合物，可有效地改進(jìn)聚不飽和脂肪酸的代謝作用，特別是具有下述兩種以上作用對(duì)產(chǎn)生脂肪酸過氧化物的抑制作用、對(duì)產(chǎn)生5-脂氧合酶途徑代謝產(chǎn)物的抑制作用、凝血烷A
文檔編號(hào)A61P3/06GK87100723SQ87100723
公開日1987年9月16日 申請(qǐng)日期1987年1月30日
發(fā)明者寺尾秦次, 西川浩平 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan