專利名稱:控釋眼丸特別是氯霉素控釋眼丸及制備方法
本發(fā)明屬眼科用控釋藥物。
眼科常規(guī)用的劑型是滴眼液和眼膏。滴眼液滴入眼內(nèi)后，由于淚液不斷分泌與排除，2.3分鐘后濃度就下降一半，藥效不能持久，不能充分發(fā)揮藥效。眼膏停留時間稍長，但有不適感，并影響視力，白天使用不方便。改進眼科用藥劑型，發(fā)明長效控釋劑很有必要。七十年代中期美國生產(chǎn)了毛果蕓香堿控釋眼用膜劑，能平穩(wěn)地維持藥物的有效濃度7天，提高了療效但也存在不足之處，如形狀較大，直徑13.4mm與5.7mm的橢圓，面積為60mm2，致使從眼部放入，取出都不方便，也易脫落，有不適感。制法復雜，在兩張控釋膜間放上貯藥庫及白色導圈后再封合，成本高，易漏藥。
氯霉素滴眼液為國內(nèi)外眼科常用藥，用于治療沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎、眼臉炎等。氯霉素滴眼液滴眼后，由于淚液不斷分泌與排除，2.3分鐘后濃度就下降一半，21.5分鐘后下降至口服時最低治療的血藥濃度以下，每天滴3～5次，因此藥效就不能持久。
本發(fā)明的目的是提供恒速釋藥7～10天，使用安全可靠，從眼部放入取出方便，制備工藝簡便，成本低，易于貯存的長效控釋眼丸。
本發(fā)明的另一目的是提供使氯霉素能在眼內(nèi)恒速釋放7～10天，使用方便安全的氯霉素控釋眼丸。
本發(fā)明的又一目的是，提供一種氯霉素控釋眼丸的制備方法。
本發(fā)明是一種眼科用控釋藥物，其特征在于由不溶于水的基質(zhì)和可溶于水的主藥組成，結(jié)構(gòu)為中心有一小孔的園片。
對眼無刺激，不溶于水的物質(zhì)，如固體石臘、三硬脂酸甘油脂，硬脂酸、無味氯霉素等作為控釋眼丸的基質(zhì)，使控釋眼丸在眼內(nèi)可維持一定形狀。主藥是水溶性的如氯霉素、卡那霉素、慶大霉素、托吡卡胺等，在眼內(nèi)這些水溶性藥物可逐漸從基質(zhì)中釋放出來而達到控釋的目的，并且主藥與基質(zhì)在150℃以下能互溶，整個物料呈溶液，而加工成型。
美國生產(chǎn)的毛果蕓香堿控釋眼用膜劑，是利用膜的通透性達到控釋藥物的目的。本發(fā)明的控釋眼丸，是調(diào)整眼丸結(jié)構(gòu)、控制淚液與眼丸藥物的接觸面來達到控釋藥物，維持長效的目的。眼丸如采用珠狀對眼有梗的感覺，以園片狀為宜。當采用園片狀時，釋藥速度隨外層藥物的逐漸溶出，淚液通過釋藥后在基質(zhì)中生成的空隙與藥物接觸，接觸面積逐漸縮小，致使溶出速度愈來愈慢，而這達不到恒速控釋的目的。本發(fā)明在園片上鉆一孔，由于孔內(nèi)淚液與藥物的接觸面積會逐漸增加，可抵消外層接觸面逐漸縮小的影響，而達到速控釋藥物的目的。
當園片狀眼丸的外徑為3.3～3.7mm，孔徑為1.4～1.5mm，厚度為1.2～1.5mm時，能達到恒速控釋的目的，在眼內(nèi)恒速釋藥時間8天以上。其最佳的眼丸尺寸是外徑3.5～3.6mm，孔徑1.45～1.5mm，厚度1.2～1.35mm。
制備方法將基質(zhì)和主藥混合，加熱下不斷攪拌成溶液，在恒溫箱內(nèi)滴入冷凝液中凝成園片狀的滴丸。用熱不銹鋼鉆于中心穿一小孔，收集、滅菌、封裝。制備方法簡便，易行、成本低。
一種眼科用氯霉素，其特征在于由不溶于水的無味氯霉素作基質(zhì)中心有一小孔的園片而成的控釋眼丸。
氯霉素在眼科主要用于治療沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎、眼臉緣炎等。氯霉素濃度高了對眼有刺激，以20～30%為宜，以25%為最佳。無味氯霉素與氯霉素在結(jié)構(gòu)上相似，容易互溶，而且無味氯霉素不溶于水，放入眼內(nèi)不溶解，無治療作用，對眼無刺激故采用無味氯霉素作基質(zhì)為最佳。
劑型如采用園片狀，外層氯霉素逐漸溶出釋放，淚液穿過溶出氯霉素留下的空隙而與里層的氯霉素接觸再溶出釋放，后一過程必然較前一過程的淚液與氯霉素的接觸面小，致使溶出速度愈來愈小而達不到恒速釋藥的目的。當在園片上鉆一小孔，由于孔內(nèi)淚液與氯霉素的接觸面會逐漸增強，以抵消外層接觸面逐漸縮小的影響，而達到恒速控釋氯霉素的目的。控釋眼丸剛放入眼內(nèi)時，由于內(nèi)外表面上氯霉素直接與淚液接觸。故將產(chǎn)生“爆發(fā)效應(yīng)”，即初放入時濃度較高，在淚液中產(chǎn)生高濃度，隨后維持適當有效濃度，這正是有利治療，人們所希望的。
氯霉素控釋眼丸采用帶孔的園片，其外徑以3.3～3.7mm為宜，以3.6為最佳;孔徑以1.4～1.5mm為宜。以1.5mm為最佳;厚度以1.2～1.5mm為宜，以1.3mm為最佳。
氯霉素控釋眼丸的最佳配方是氯霉素25%，無味氯霉素75%，結(jié)構(gòu)為外徑3.6mm，孔徑1.5mm，厚度1.3mm的淡黃色光滑表面的小園環(huán)。每粒重10mg，含氯霉素25mg。
在人體眼球表面的淚液膜的液量為7μl，淚液的產(chǎn)生與流動量為1μl/分鐘，氯霉素控釋眼丸一粒在眼內(nèi)每小時釋藥量為13.35μg，則在1ml淚液中應(yīng)含1000×13.35/7+60＝199.25μg氯霉素口服首次劑量1000，2小時后的血藥濃度達10μg/ml，隨后每6小時服500mg，血藥濃度維持在4μg/ml以上，該濃度為常規(guī)口服的最低有效濃度。照此計算1粒眼丸在淚液中10天內(nèi)平均的釋放濃度為口服時最高血藥濃度的20倍。
采用體內(nèi)外溶出試驗，可證明氯霉素控釋眼丸在1～10天，是恒速釋藥的。
體內(nèi)溶出試驗因直接測淚液中的氯霉素含量有困難，因而采用眼丸的剩余氯霉素的含量來推算溶出量的方法。體外也采用測剩余含量的方法來測溶出量剩余含量測定方法按時取出的眼丸置50ml燒杯中，加入乙醚3ml使溶解，再加水5ml，用玻棒強力攪拌至存白色沉淀析出，在通風處使乙醚完全揮散，過濾，轉(zhuǎn)入100ml容量瓶中，用水稀釋至刻度，用1ml比色皿，在278nm處測定吸收度，按E1%為298計算。
1Cm體內(nèi)外溶出試驗結(jié)果如下表一，眼丸體外、體內(nèi)累積釋藥量與時間
將表1的累積釋藥量作縱座標，以時間為橫座標得到氯霉素控釋眼丸體內(nèi)體外累積釋藥量與時間曲線圖1。圖中虛線代表體外，實踐代表體內(nèi)。以1～10天的累積釋藥量y和時間X的數(shù)據(jù)進行回歸分析，得回歸方程y＝1116+83X，其相關(guān)系數(shù)r＝0.9904，回歸系數(shù)的T檢驗P＜0.01，有非常顯著意義，表明體內(nèi)體外累積釋藥與時間成線性關(guān)系，是恒速釋藥。
表2眼丸體外體內(nèi)釋藥速度μg/小時與時間
將表二的釋藥速度作縱座標，時間作橫座標，得到氯霉素控釋眼丸體內(nèi)體外釋藥速度與時間曲線圖2。圖中虛線代表體外，實線代表體內(nèi)。由圖2看出6小時的釋藥速度較快，1～10天是恒速釋藥。初速快稱為“爆發(fā)效應(yīng)”。
氯霉素控釋眼丸1～10天的釋放速度是平穩(wěn)恒速的，眼內(nèi)平均釋藥速度為13.35μg/小時在淚液中釋藥濃度為199.26μg/ml，為口服時最高血藥濃度的20倍，相當于氯霉素滴眼液每8.4分鐘滴1次后的淚液濃度。本品使用方便，不適感減少經(jīng)臨床300例證實使用安全，療效可靠，為眼科用速效、高效、長效的新劑型。
一種氯霉素控釋眼丸的制備方法，其特征在于用無味氯霉素作基質(zhì)，將無味氯霉素加熱后加入氯霉素成溶液，保溫滴入冷凝液中冷凝成園片，于園片中心鉆一小孔。
無味氯霉素對眼無刺激，水中不溶，結(jié)構(gòu)與氯霉素類似易于互溶，故為最佳基質(zhì)。氯霉素含量高了對眼有刺激，含量以20%～30%為宜，25%為最佳，無味氯霉素以70～80%為宜，以75%為最佳。冷凝液為液體石臘、水。將無味氯霉素加熱至140～160℃，加入氯霉素，不斷攪拌成溶液。在80～100℃恒溫箱中滴入冷凝液，冷凝成園片狀，園片外徑以3.3～3.7mm為宜，以3.6mm為最佳，于園片中心鉆一孔，孔徑以1.4～1.5mm為宜，以1.5mm為最佳，厚度以1.2～1.5mm為宜，以1.3mm為最佳。
實施例于下將無味氯霉素在油溶上加熱至150℃，不斷攪拌下加入氯霉素成溶液，過濾，在約85～95℃的恒溫箱內(nèi)滴入液體石臘中，冷凝成園片狀滴丸。收集用紙或布擦干。用90℃～110℃不銹鋼鉆于中心穿一孔，即得。
最佳實施例于下稱取氯霉素12.5g，無味氯霉素37.5g。設(shè)備見圖3。將無味氯霉素置于100ml燒杯中于油浴上加熱至150℃，加入氯霉素，不斷攪拌成溶液，保溫過。在89～91℃的恒溫箱內(nèi)，將溶液置于分液漏斗(2)中，紅外燈(1)維持溫度，利用分液漏斗(3)(5)，活塞(4)(6)調(diào)節(jié)滴速為每分鐘60粒，溶液經(jīng)橡皮管(7)滴頭(8)滴入冷凝液中，冷凝成園片狀滴丸。滴丸由接丸筒(11)收集，(9)為冷凝柱。溶液滴完后，提升細鉛絲(10)收集滴丸，吸干水。用100℃不銹鋼鉆于中心穿一直徑為15mm的孔，用鈷-60輻射滅菌。得成品約2500～3000粒。成品為淡黃色表面光滑的小園環(huán)，外徑為3.6mm，孔徑1.5mm，厚1.3mm，丸重10mg，每粒含氯霉素2.5mg，標示溶出量2.0mg。含量按照中國藥典1985年版二部附錄20頁測定。
本制備方法較之美國毛果蕓香堿控釋眼用膜劑的制備方法，在工藝上簡便、易行。易形成工業(yè)生產(chǎn)能力成本低。制得的控釋眼丸，便用方便、安全，能恒速釋藥10天以上。
本發(fā)明說明書中所說控釋即恒速釋藥，因控釋的目的即是達到恒速釋藥。
權(quán)利要求
1.一種氯霉素控釋眼丸的制備方法，其特征在于以無味氯霉素作基質(zhì)，將無味氯霉素加熱后加入氯霉素成溶液，保溫滴入冷凝液中冷凝成園片狀，于園片中心鉆一小孔。
2.按照權(quán)利要求
1所述的氯霉素控釋眼丸的制備方法，其特征是氯霉素的含量為20～30%，無味氯霉素70～80%，園片狀氯霉素控釋眼丸的外徑為3.3～3.7mm，孔徑為1.4～1.5mm，厚度為1.2～1.5mm。
3.按照權(quán)利要求
1和2所述的氯霉素控釋眼丸的制備方法，其特征是氯霉素的含量為25%，基質(zhì)無味氯霉素為75%，園片狀氯霉素控釋眼丸的外徑為3.6mm，孔徑為1.5mm，厚度為1.3mm。
4.按照權(quán)利要求
1所述氯霉素控釋眼丸的制備方法，其特征在于所說的冷凝液為水，液體石臘。
5.按照權(quán)利要求
1所述氯霉素控釋眼丸的制備方法，其特征是無味氯霉素加熱至140～160℃時加入氯霉素，以150℃加入為最佳。
6.按權(quán)利要求
1所述氯霉素控釋眼丸的制備方法其特征是所說的溶液保溫滴入冷凝液的溫度為80～100℃，以90℃為最佳。
7.按照權(quán)利要求
1所述氯霉素控釋眼丸的制備方法，其特征是采用90～110℃的不銹鋼鉆于園片中心鉆孔，以100℃為最佳。
專利摘要
本發(fā)明為眼科給藥提供了一種長效恒速控釋藥物的新劑型，氯霉素控釋眼丸以氯霉素為主藥，無味氯霉素作基質(zhì)，制成外徑為3.3～3.7mm，孔徑為1.4～1.5mm，厚充為1.2～1.5mm的淡黃色表面光滑的小圓環(huán)，本品在眼內(nèi)能恒速釋藥10天相當于氯霉素滴眼液每8.4分鐘滴1次的淚液濃度經(jīng)臨床300例證實使用方便，療效可靠，為眼科速效、高效、長效的控釋藥物。制備工藝簡便，易行、易形成工業(yè)生產(chǎn)能力，成本低。
文檔編號A61K9/30GK87100573SQ87100573
公開日1988年8月10日 申請日期1987年1月27日
發(fā)明者曾德惠 申請人:西南制藥三廠導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan