專利名稱：具有改進(jìn)的存留性和穩(wěn)定性的氟化亞錫凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氟化亞錫牙用凝膠，它對空氣和水分具有改進(jìn)的化妝穩(wěn)定性。
現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)報(bào)道了氟化亞錫(SnF2)是一種用于治療各種口腔疾病的有效成分。氟化亞錫取得的牙用有益效果中包括減輕齲齒?？过x齒效果是由氟化亞錫鹽中的氟離子達(dá)到的。
氟化亞錫在臨床中還表現(xiàn)出有效減輕牙本質(zhì)過敏的作用。一般認(rèn)為后一療效在很大程度上是由氟化亞錫鹽中的亞錫離子(Sn2+)達(dá)到的。
為使亞錫離子有效，它應(yīng)是穩(wěn)定的，并可被自由利用，不與其它成分發(fā)生化學(xué)結(jié)合。最常述及的可治療齲齒和牙本質(zhì)過敏的選用濃度是占氟化亞錫制劑為0.4％(重量)的氟化亞錫的濃度。
由于氟化亞錫在水溶液中的化學(xué)不穩(wěn)定性，該氟鹽一般以無水凝膠的形式用于牙齒，其中無水甘油是用于氟化亞錫鹽的載體。近來在牙科診所中將氟化亞錫的無水甘油溶液形式用于局部治療。專業(yè)人員將該組合物用含水溶液稀釋后立即涂敷在牙齒上。
牙科診所中常進(jìn)行的局部涂敷還需經(jīng)隨后的日常應(yīng)用，并由患者來應(yīng)用。因此亟需“家用護(hù)理”或“患者護(hù)理”的存在。為此，需要一種可銷售的具有適于用牙刷涂刷的必要物理特性的凝膠。發(fā)現(xiàn)將氟化亞錫溶于無水甘油的形式最利于保持氟化亞錫的化學(xué)穩(wěn)定性，可惜的是該形式不適于采用牙刷進(jìn)行涂刷。例如美國專利4418057和美國專利4533544中公開了0.40％氟化亞錫的局部用制劑，氟化亞錫懸浮于經(jīng)羥乙基纖維素增稠的無水甘油時(shí)是化學(xué)穩(wěn)定的。該凝膠制劑的缺點(diǎn)在于其呈半液體稠度，分散在牙刷刷毛上時(shí)，該凝膠會(huì)立即塌入刷毛內(nèi)部并從牙刷上流失，因此分散后的產(chǎn)品只有較小量存留在牙刷上。因此，發(fā)現(xiàn)懸浮于經(jīng)羥乙基纖維素增稠的無水甘油中的氟化亞錫不適用作家用護(hù)理產(chǎn)品，因?yàn)闊o法確保該半液體凝膠組合物存留在牙刷刷毛表面上，并且涂刷在牙齒上時(shí)確實(shí)能提供用于齲齒或牙本質(zhì)過敏的治療的氟化亞錫。
為避免由現(xiàn)有技術(shù)中的氟化亞錫半液體凝膠帶來的氟化亞錫應(yīng)用的不穩(wěn)定性和不合理性，在共同待審申請08/200034中公開了一種氟化亞錫凝膠制劑，它由平均分子量為1000的聚乙二醇(“聚乙二醇1000”)制成，從而具有改進(jìn)的“存留”特性，即該凝膠具有可擠出的稠度，所擠出凝膠膏條分散在牙刷刷毛上時(shí)能在刷毛頂部存留足夠長的時(shí)間以便完全涂刷在牙齒上，這段時(shí)間例如至少為0.5-1.0分鐘。
08/200034申請中公開的氟化亞錫凝膠的缺點(diǎn)在于由于用于增進(jìn)存留性的聚乙二醇1000本身的吸濕特性，凝膠在貯存或使用過程中會(huì)因接觸含水分的空氣而發(fā)生潮解，從而基本上破壞其存留性，凝膠發(fā)生軟化，呈半液體稠度，因此該凝膠不適用于家用護(hù)理。
發(fā)現(xiàn)08/200034申請中凝膠產(chǎn)品與含水的空氣接觸一段時(shí)間(哪怕僅1分鐘)就會(huì)發(fā)生液化現(xiàn)象。當(dāng)使用者將盛裝有凝膠的管或唧筒的管口套蓋一直打開時(shí)，液化現(xiàn)象成為一個(gè)嚴(yán)重問題，會(huì)造成凝膠的成分發(fā)生不適用于化妝品的液化現(xiàn)象，結(jié)果會(huì)使凝膠產(chǎn)品在使用前就從管或唧筒中流出。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種化學(xué)穩(wěn)定和在化妝品中穩(wěn)定的氟化亞錫凝膠，它具有適于經(jīng)牙刷涂刷的存留特性，并且與含水的空氣接觸時(shí)不會(huì)發(fā)生液化，該組合物中含有氟化亞錫、無水甘油、平均分子量為1000的聚乙二醇增稠劑及少量用于有效抑制凝膠液化的黃原膠。
優(yōu)選實(shí)施方案說明本發(fā)明的氟化亞錫凝膠的組合物一般含有0.30-1.0％(重量)、優(yōu)選約0.35-0.90％(重量)的氟化亞錫；約87-99％(重量)、優(yōu)選約90-95％(重量)的無水甘油，以及約3.0-10.0％(重量)、優(yōu)選約5.0-8.0％(重量)的平均分子量為1000的聚乙二醇增稠劑，和約0.01-0.5％(重量)、優(yōu)選約0.2-0.4％(重量)的黃原膠。
適用于本發(fā)明的聚乙二醇是平均分子量為1000的環(huán)氧乙烷的非離子聚合物，其通式為
HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH其中n為氧亞乙基的平均數(shù)，下文中出現(xiàn)的聚乙二醇是指聚乙二醇1000，1000代表平均分子量。
加入黃原膠防止氟化亞錫凝膠液化對本發(fā)明來說是必不可少的。黃原膠是本領(lǐng)域已知的，并且在美國專利4401648中被用于牙用組合物。黃原膠是由黃單胞菌屬以碳水化合物為基質(zhì)發(fā)生作用得到的發(fā)酵產(chǎn)物。根據(jù)文獻(xiàn)的報(bào)道，四種黃單胞菌屬的細(xì)菌(即田野黃單胞菌、菜豆殼針孢、錦葵黃單胞菌、胡蘿卜單胞菌)是最有效的黃原膠產(chǎn)生原。雖然還不能確定其確切結(jié)構(gòu)，但一般認(rèn)為黃原膠是分子量為幾百萬的雜多糖，其中含有摩爾比為2.8∶3∶2.0的D-葡萄糖、D-甘露糖和D-葡糖酸(glucoronic acid)。分子中含有4.7％乙酰和約3％丙酮酸鹽。所提出的化學(xué)構(gòu)型見Mc Neely和Kang著的《工業(yè)用膠》(Industrial gum)(R.L.Whistler編，Ch,ⅩⅪ,第二版，紐約1973年)。黃原膠的生成、分離和純化過程見《制造業(yè)化學(xué)》(Manufacturing Chemist)1960年5月206-208頁(包括208頁描述的膠類用于配制牙膏的潛在用途)。
本發(fā)明的氟化亞錫凝膠組合物中黃原膠的用量約為0.01-0.5％(重量)，優(yōu)選約為0.2-0.4％(重量)。采用黃原膠作為液化抑制劑十分必要，以便提供穩(wěn)定的半固態(tài)可擠出的牙用制品，該制品與含有水分的空氣接觸較長時(shí)間后基本不會(huì)發(fā)生液化。如下文所述，發(fā)現(xiàn)其它常用于牙用組合物的膠如羥乙基纖維素、角叉菜膠、羧甲基纖維素和卡波普、交聯(lián)丙烯酸共聚物對防止由聚乙二醇1000增稠劑配制成的氟化亞錫牙用凝膠與含水分的空氣接觸時(shí)發(fā)生的液化現(xiàn)象無效，結(jié)果產(chǎn)生的是不適用于美容的產(chǎn)品，缺乏穩(wěn)定牙用制品所需的流變學(xué)特性。
本發(fā)明組合物中還包含加香有效量的香料，它應(yīng)與氟化亞錫鹽相容并且對氟化亞錫鹽是穩(wěn)定的。香料組分約占凝膠組合物的0.05-1％(重量)，優(yōu)選約為0.1-0.9％(重量)。適用的香料組分是香精油，例如留蘭香精油、薄荷油、冬青油、丁子香油、水楊酸甲酯和薄荷醇。
制備本發(fā)明的氟化亞錫凝膠可將氟化亞錫預(yù)溶解于無水甘油中，并將香料、聚乙二醇1000和黃原膠懸浮于該無水甘油中，在適用的混合裝置(例如Lightening混合裝置)混合下加熱至35-140℃，約經(jīng)30分鐘直至形成均質(zhì)溶液。經(jīng)冷卻得到基本為硬質(zhì)的非液體凝膠產(chǎn)品?？蓪⒔K產(chǎn)物盛裝在與氟化亞錫凝膠相容的適用的容器中，例如塑料或膠合管或膠合瓶中。
本發(fā)明的氟化亞錫凝膠產(chǎn)品與含水分的空氣接觸較長時(shí)間后基本不會(huì)出現(xiàn)液化現(xiàn)象，并且具有可擠出的稠度，當(dāng)將膏條擠到牙刷刷毛上時(shí)，膏條能以可存留狀態(tài)存留在牙刷上，至少在兩分鐘內(nèi)基本不會(huì)塌入刷毛內(nèi)部。
將通過下列實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但應(yīng)理解的是本發(fā)明并非僅限于此。本說明書和權(quán)利要求書中提及的用量和百分比均以重量計(jì)。
實(shí)施例采用以下成分制備本發(fā)明的氟化亞錫凝膠成分 濃度(重量％)甘油92.800聚乙二醇10006.00氟化亞錫0.4000黃原膠 0.300香料0.5000100℃下將甘油、香料、黃原膠和聚乙二醇1000預(yù)混合，經(jīng)30分鐘形成均質(zhì)溶液。然后將該溶液與預(yù)溶于甘油的氟化亞錫相混合，采用Lightening混合裝置以800轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速混合30分鐘。冷卻時(shí)所得的凝膠具有可擠出的稠度，適用于化妝品，將其充入塑料膠合管內(nèi)。將凝膠膏條擠到牙刷刷毛上，膏條仍保持原狀，并且至少在2分鐘內(nèi)不會(huì)明顯塌入刷毛內(nèi)部。
為測定凝膠對水分的穩(wěn)定性，將10克凝膠置于經(jīng)預(yù)先稱重的兩盎司油膏瓶中，向其中加入0.4毫升水。用螺口蓋密封該瓶，在23下貯存4天。4天貯存期結(jié)束后開瓶，倒置1分鐘使瓶內(nèi)液體流出。然后再對瓶進(jìn)行稱重，測定凝膠損失的克數(shù)，該損失克數(shù)代表凝膠液化度。對液化現(xiàn)象的研究結(jié)果列于下表中。
采用與該實(shí)施例相同的方法制備凝膠，制備時(shí)用其它膠替代黃原膠以資對照。對照凝膠的液化結(jié)果也列于下表中。
表牙用膠膠的PEG1000甘油 SnF2香料 重量損失 凝膠損失凝膠 重量％ (重量％) (重量％) (重量％) (重量％) (克) (％)A 黃原膠 0.36 92.80 0.40.50.00 0.00B HEC*0.31 6 92.80 0.40.52.80 28.0C HEC0.41 6 92.80 0.40.51.68 16.8D CMC**0.56 92.80 0.40.51.96 19.6E卡波普 0.25 6 92.80 0.40.52.52 25.2F 無 0 7 92.10 0.40.55.33 53.3*HEC-羥乙基纖維素**CMC-羧甲基纖維素上表中凝膠損失％結(jié)果表明僅有實(shí)施例組合物(含黃原膠的牙用凝膠A)具有適宜的穩(wěn)定性，與水分接觸4周未出現(xiàn)凝膠損失，而含有非黃原膠的其它膠的對照組合物發(fā)生的凝膠損失達(dá)16.8-53.3％。
權(quán)利要求
1．一種氟化亞錫凝膠組合物，當(dāng)它與含水分的空氣接觸時(shí)具有改進(jìn)的存留性和穩(wěn)定性，該組合物中含有氟化亞錫、無水甘油、平均分子量約為1000的聚乙二醇和黃原膠。
2．權(quán)利要求1的組合物，該組合物中氟化亞錫所用濃度約為0.30-1.8％(重量)。
3．權(quán)利要求1的組合物，該組合物中無水甘油所用濃度約為87-97％(重量)。
4．權(quán)利要求1的組合物，該組合物中聚乙二醇所用濃度約為3.0-10％(重量)。
5．權(quán)利要求1的組合物，該組合物中黃原膠所用濃度約為0.01-0.5％(重量)。
6．一種制備穩(wěn)定凝膠的方法，該凝膠由氟化亞錫、無水甘油、和聚乙二醇1000制成，該方法的改進(jìn)之處在于在組合物中加入了約0.01-0.5％(重量)黃原膠，用于抑制凝膠與含水分的空氣接觸時(shí)發(fā)生的液化現(xiàn)象。
7．權(quán)利要求6的方法，其中該組合物中黃原膠所用濃度約為0.2-0.4％(重量)。
8．權(quán)利要求6的方法，其中該組合物中氟化亞錫所用濃度約為0.30-1.8％(重量)。
9．權(quán)利要求6的方法，其中該組合物中無水甘油所用濃度約為87-97％(重量)。
10．權(quán)利要求6的方法，其中該組合物中聚乙二醇所用濃度約為3.0-10％(重量)。
全文摘要
一種與含水分的空氣接觸時(shí)具有改進(jìn)的存留性和穩(wěn)定性的氟化亞錫凝膠組合物,該組合物中含有氟化亞錫、無水甘油、平均分子量為1000的聚乙二醇和黃原膠。
文檔編號A61K8/86GK1212616SQ97192785
公開日1999年3月31日 申請日期1997年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月7日
發(fā)明者S·W·菲舍, S·K·卡姆比爾, E·A·塔威斯, M·T·喬滋卡 申請人:科爾加特·帕爾莫利弗公司