專利名稱：：親脂性肽類激素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有更長的作用的新型肽類激素衍生物及其類似物，還涉及其制備方法和應(yīng)用。肽類激素被廣泛用于醫(yī)療應(yīng)用中，而且由于它們可通過重組DNA技術(shù)來制備，所以可預(yù)測在將來它們的重要性也將與日俱增。如果將天然肽類激素或其類似物用于治療，通常發(fā)現(xiàn)它們具有高的清除率。治療劑的清除率高在某些場合中如需要長時期維持其高血液含量時較為不便，因為需要多次給藥。具有高清除率的肽類激素的實例有ACTH、促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子、血管緊張素、降鈣素、胰島素及其片段和類似物、高血糖素、高血糖素樣肽及其類似物和片段、IGF-1、IGF-2、腸抑胃素(enterogastrin)、生長抑素、生長激素、生長調(diào)節(jié)素、甲狀旁腺素、血小板生成素、促紅細胞生成素、下丘腦釋放因子、催乳素、促甲狀腺激素、內(nèi)啡肽、腦啡肽、加壓素、催產(chǎn)素、鴉片樣物質(zhì)(opiods)及其類似物、超氧化物歧化酶、干擾素、天冬酰胺酶、精氨酸酶、精氨酸脫氨酶、腺苷脫氨酶和核糖核酸酶。雖然在某些場合中可通過采用合適的藥物組合物來影響肽類激素的釋放，但該方法有多種缺點且通常不適用。因此，在施用肽類激素的領(lǐng)域中仍然需要進行改進。在本文中，術(shù)語“肽”既指小分子的肽和多肽也指蛋白質(zhì)。術(shù)語“肽”和“肽類激素”包括天然生成的和合成的肽類激素及其片段和類似物?！邦愃莆铩笔侵高@種肽即親代肽中的一個或多個氨基酸被缺失或被另一個氨基酸取代，或者其上添加一個或多個氨基酸，且它仍具有與親代肽在性質(zhì)上-但不一定要求在量上-相同的藥理效果。本發(fā)明大體涉及具有更長的作用的新型肽類激素衍生物。因此，在其最主要的方面，本發(fā)明涉及有藥理活性的肽類激素或其類似物，它通過往天然肽類激素的N端或C端氨基酸中引入包含8～40個碳原子的親脂性取代基而得以修飾，條件是如果親脂性取代基連接在N端氨基上，則該取代基包括可帶負電荷的基團；進一步的條件是所述肽類激素不是胰島素或其類似物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，含于親脂基W中的羧基與親代肽的N端氨基酸的α-氨基一起形成酰胺鍵。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，含于親脂基W中的羧基與N端賴氨酸的ε-氨基一起形成酰胺鍵。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，親脂基W由間隔基和大的親脂性取代基構(gòu)成。間隔基優(yōu)選是琥珀酸、Glu或Asp。大的親脂性取代基優(yōu)選是選擇性地帶有氨基的直鏈脂肪酸。如果將琥珀酸用作間隔基，則它的一個羧基與親代肽的N端氨基酸中的氨基形成酰胺鍵，而另一個羧基則與大的親脂基中所含的氨基形成酰胺鍵。如果將Glu或Asp用作間隔基，則羧基之一與親代肽的N端氨基酸中的氨基形成酰胺鍵，而大的親脂性取代基優(yōu)選是直鏈脂肪酸的?；蚴前糠只蛉繗浠沫h(huán)戊并菲主鏈的酸的酰基，該?；c間隔基的氨基相連。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，含于親脂基Z中的氨基與親代肽的C端氨基酸的羧基形成酰胺鍵。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，Z表示含有一個氨基的直鏈脂肪酸。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，Z具有可帶負電荷的基團。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，Z具有游離的羧酸基。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，親脂基Z由間隔基和大的親脂性取代基構(gòu)成。間隔基優(yōu)選是Lys、Giu或Asp。如果將Lys用作間隔基，則大的親脂性取代基在一個優(yōu)選的實施方案中表示直鏈脂肪酸的?；蚴前ú糠只蛉繗浠沫h(huán)戊并菲主鏈的酸的?；?，該?；c間隔基的氨基相連。在一個進一步優(yōu)選的實施方案中，如果將Lys用作間隔基，則在Lys的ε-氨基和大的親脂性取代基之間插入另一個間隔基。在一個優(yōu)選的實施方案中，該另一個間隔基是指琥珀酸，它與Lys的ε-氨基形成酰胺鍵，且大的親脂性取代基中存在有氨基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，該另一個間隔基表示Glu或Asp，它與Lys的ε-氨基形成酰胺鍵并與存在于大的親脂性取代基中的羧基形成另一個酰胺鍵，該大的親脂性取代基優(yōu)選表示直鏈脂肪酸或是包括部分或全部氫化的環(huán)戊并菲主鏈的酸。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及將本發(fā)明的肽衍生物用作藥物。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及含本發(fā)明的肽衍生物的藥物。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療需要這種療法的病人骨質(zhì)疏松癥的藥用組合物，它包括治療上有效量的依本發(fā)明的IGF-1衍生物和藥物上可接受的載體。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及治療需要這種療法的病人骨質(zhì)疏松癥的方法，它包括對病人給藥治療上有效量的、依本發(fā)明的IGF-1衍生物和藥物上可接受的載體。與本發(fā)明相關(guān)的重要親代肽類激素的實例有ACTH、促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子、血管緊張素、降鈣素、高血糖素、高血糖素樣肽及其類似物和片段如GLP-1和GLP-2及其類似物和片段、IGF-1、IGF-2、腸抑胃素、生長抑素、生長激素、生長調(diào)節(jié)素、甲狀旁腺素、血小板生成素、促紅細胞生成素、下丘腦釋放因子、促乳素、促甲狀腺激素、內(nèi)啡肽、腦啡肽、加壓素、催產(chǎn)素、雅片樣物質(zhì)及其類似物、超氧化物歧化酶、干擾素、天冬酰胺酶、精氨酸酶、精氨酸脫氨酶、腺苷脫氨酶和核糖核酸酶。特別優(yōu)選的IGF-1的衍生物和IFG-1類似物的實例有Lys68(Nε-十四烷酰)des(69，70)人IGF-1；Lys68[Nε-γ-Glu(Nα-十六烷酰)-OH]-OHdes(69，70)人IGF-1；Lys69(Nε-十四烷酰)des(70)人IGF-1；Ser69-NH(CH2)nCOOHdes(70)人IGF-1，其中n表示12～24的整數(shù)；Ser69-NH(CH2)nCH3des(70)人IGF-1，其中n表示12～24的整數(shù)；Lys71(Nε-十四烷酰)人IGF-1；Ala70-NH(CH2)nCOOH人IGF-1，其中n表示12～24的整數(shù)；和Ala70-NH(CH2)nCH3人IGF-1，其中n表示12～24的整數(shù)。優(yōu)選的生長抑素衍生物是Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Tyr-Thr-Ser-Cys-Lys[Nε-γ-Glu(Nα-十四烷酰)-OH]-OH(兩個Cys殘基通過一個二硫鍵相連接)。優(yōu)選的GLP-1衍生物是His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys[Nε-γ-Glu(Nα-十四烷酰)-OH]-OH。優(yōu)選的ANP類似物是Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-Lys[Nε-γ-Glu(Nα-十四烷酰)-OH]-OH。優(yōu)選的強啡肽類似物的衍生物類型是Tyr-Gly-Gly-Phe-Cys-Arg-Arg-D-Ala-Arg-Pro-Cys-NH-(CH2)n-COOH，其中n表示8～24的整數(shù)。優(yōu)選的腸抑胃素衍生物是H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg-Lys(Nε-十四烷酰)-OH。藥用組合物含有依本發(fā)明的肽衍生物的藥用組合物可被非腸道地給需要這種療法的病人給藥。非腸道給藥可利用注射器、選擇性地用筆狀注射器由皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射而進行。非腸道給藥也可利用輸注泵來進行。進一步的選擇方式可以是粉狀或液態(tài)組合物用于以鼻腔噴霧劑的形式給藥。作為更進一步的選擇方式，也可以經(jīng)皮給藥該肽衍生物。含本發(fā)明的化合物的藥用組合物可用慣常技術(shù)制備，如Remington′sPharmaceuticalScience，1985中所述的那樣。于是，可采用制藥工業(yè)上慣常的技術(shù)來制備本發(fā)明的肽衍生物的可注射組合物，這類技術(shù)包括溶解并混合適于生成所需終產(chǎn)物的組分。因此，依一種方法，將肽衍生物溶于略少于將要制備的組合物終體積的、一定量的水中。再加入所需的等滲壓劑、防腐劑和緩沖劑，如果需要的話，還用依所需的酸如鹽酸或堿如氫氧化鈉水溶液來調(diào)節(jié)溶液的pH值。最后，用水調(diào)節(jié)此溶液的體積至所要求的組分濃度。等滲壓劑的實例有氯化鈉、甘露醇和甘油。防腐劑的實例有苯酚、間甲酚、對-羥基苯甲酸甲酯和苯甲醇。合適的緩沖劑實例有乙酸鈉和磷酸鈉。一種用于鼻腔給藥的某些肽類激素組合物例如可按歐洲專利No.272097(NovoNordiskA/S)中所述的方法制備。本發(fā)明的肽衍生物可用于治療多種疾病。所用的特定的肽衍生物和對于任意病人的最適劑量將取決于待治療的病情和包括采用的特定肽衍生物的效能、病人的年齡、體重、身體活力和飲食在內(nèi)的多種因素，取決于同其它藥物的可能結(jié)合，還取決于病情的嚴(yán)重性。建議根據(jù)用于已知肽類激素的類似方法由本領(lǐng)域中的技術(shù)人員來決定本發(fā)明的肽衍生物用于各位病人時的劑量。本發(fā)明通過下述實施例而得以進一步闡述，但是，不能認為這些實施例是限制保護范圍。以上說明書中和下述實施例中的特征既可以單獨地又可以其任意的組合而成為以其多種形式實現(xiàn)本發(fā)明的材料。實施例縮寫詞Fmoc9-芴基甲氧基羰基For甲?；鵇de1-(4，4-二甲基-2，6-二氧雜亞環(huán)己基(dioxocyclohexylidine))-乙基DMFN，N-二甲基甲酰胺Tbu叔丁基Acm乙酰氨基甲基DICN，N′-二異丙基碳化二亞胺HOBT1-羥基苯并三唑TFA三氟乙酸分析方法制備的產(chǎn)物分子量是由等離子體解吸質(zhì)譜法(PDMS)利用Bio-Ion20儀(Bio-IonNordicAB，Uppsala，Sweden)測定的。親脂性的測定肽類和肽衍生物相對于人胰島素的親脂性k′rel，是在40℃時的LiChrosorbRP18(5μm，4×250mm)HPLC柱上通過恒溶劑成分洗脫而測定的，其中采用如下混合物，即A)0.1M磷酸鈉緩沖液，pH7.3，含10％乙腈和B)作為洗脫劑的50％乙腈水溶液。通過在214nm處跟蹤洗出液的UV吸收來監(jiān)測該洗脫過程?？諘r間(voidtime)t0，通過注入0.1mM硝酸鈉而測得。關(guān)于人胰島素的保留時間t胰島素，通過改變A和B溶液的比率而被調(diào)至至少為2t0。k′rel＝(t衍生物-t0)/(t胰島素-t0)。實施例1For-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys(Nε-十四烷酰)-OH的合成For-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys-OH購自BachemFeinchemikalienAG，Switzerland。此肽是一種有效的人體嗜中性白細胞的化學(xué)吸引物。標(biāo)題化合物是這樣制備的先將17mgFor-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys-OH溶于5mlDMF，然后依次加入35μl三乙胺、20mg固體十四烷酸琥珀酰亞胺基-N-羥基酯于該溶液中。利用填充有反相C18二氧化硅材料的柱由RP-HPLC法監(jiān)測該反應(yīng)。運用30％～80％乙醇于0.1％TFA水溶液中的梯度進行洗脫。產(chǎn)物在填充有C18二氧化硅反相材料的柱(長250mm，直徑20mm)上純化。將該化合物溶于74％乙醇/0.1％TFA水溶液，接著注入柱上并于40℃下采用恒溶劑成分洗脫法以6ml/小時的流速在相同的緩沖液中純化。產(chǎn)量為20mg。該化合物的特性由PDMS證實。分子量，PDMS測定值1034，理論值1034。測得標(biāo)題化合物相對于人胰島素的親脂性為8.2×103。參比參比化合物For-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys-OH購自BachemFeinchemikalienAG，Switzerland，直接使用。測得該參比化合物相對于人胰島素的親脂性為2.3。實施例2H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys(Nε-十四烷酰)-OH的合成從Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys-OH(A-2435BachemFeinchemikalienAG，Switzerland)制得腦啡肽衍生物H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys(Nε-十四烷酰)-OH。如實施例1中所述，用十四烷酸琥珀酰亞胺基-N-羥基酯來?；疊oc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys-OH。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，而殘余物被溶于TFA后蒸發(fā)至干，再溶于乙醇/水/0.1％，且利用實施例1中所述的RP-HPLC法純化。產(chǎn)量為15mg。分子量，依PDMS的實測值909，理論值907。測得標(biāo)題化合物相對于人胰島素的親脂性為2.3×103。參比參比化合物H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys-OH是依下述方法從Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys-OH合成的將20mg此化合物溶于200μlTFA后蒸發(fā)至干。殘余物溶于5％乙酸后冷凍干燥。測得該參比化合物相對于人胰島素的親脂性為3.0×10-3。實施例3H-Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr-Lys(Nε-十四烷酰)-OH的合成將腎素的有效抑制劑Fmoc-Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr-Lys-OH(得自BachemFeinchemikalienAG，Switzerland)與實施例1中所述的十四烷酸琥珀酰亞胺基-N-羥基酯反應(yīng)。該?；磻?yīng)之后，往反應(yīng)混合物中加入哌啶至最終濃度為20％以除去Fmoc基。依實施例1中所述用RP-HPLC分離標(biāo)題化合物。產(chǎn)量為23mg。分子量，依PDMS的實測值1529.6，理論值1529。測得相對于人胰島素的親脂性為5.3×103。參比參比化合物H-Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr-Lys-OH由Fmoc-Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr-Lys-OH(得自BachemFeinchemikalienAG，Switzerland)合成。這樣，將20mgFmoc-Pro-His-PFo-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr-Lys-OH溶于500μl20％哌啶的DMF溶液后放置20分鐘。用實施例1中所述的RP-HPLC純化該參比化合物。測得該參比化合物相對于人胰島素的親脂性為2.3×102。實施例4Arg4，Arg9，Lys15(Nε-十四烷酰)生長抑素的合成用得自SaxonBiochemicalsGMBH，Hannover，Germany的Fmoc-Arg4，Arg9，Lys15生長抑素合成標(biāo)題化合物。將50mgFmoc-Arg4，Arg9，Lys15生長抑素溶于346μlDMF和53.9μl4-甲基嗎啉的混合物。將混合物冷卻至15℃，再加入15.9mg十四烷酸琥珀酰亞胺基-N-羥基酯溶于100μlDMF的溶液。使反應(yīng)進行3小時20分，然后加入4140μl5％乙酸的DMF溶液而停止反應(yīng)。用RP-HPLC依如下方法純化標(biāo)題化合物將試樣注入LichrosorbRP-18(7μm)Merck，Germany，Art.9394的柱(10×250mm)上。用90％緩沖劑A(50mMtris，75mM(NH4)2SO4，以H2SO4調(diào)至pH7.0，20％CH3CN)和10％緩沖劑B(80％CH3CN)的混合液平衡柱子。將試樣注入柱中后用10％～90％緩沖劑B于緩沖劑A中的線性梯度于40℃下以4ml/小時的流速洗脫柱子。含標(biāo)題化合物的級分被蒸發(fā)至干，再溶于50％乙酸，于4℃下采用BIOGELP2(BIORAD，California，USA)柱(16×150mm)通過凝膠過濾法脫鹽。用水稀釋含所需產(chǎn)物的級分后冷凍干燥。產(chǎn)量為2mg。由PDMS確認該化合物的特性。分子量，PDMS實測值2033，理論值2032。測定在豬體內(nèi)的持久性將實施例4的標(biāo)題肽衍生物依下述方法用Boulton&amp;Hunters試劑(Bolton，A.E.andHunter，W.M.(1973)Biochem.J.133.529-539)進行125I-標(biāo)記將50nmol肽溶于1mlDMSO，接著加入400μlDMF和2μlN-乙基異丙胺。將此溶液加入含500μCi放射性的、一定量的Boulton&amp;Hunters試劑中。使反應(yīng)進行20分鐘，再加入10μl乙醇胺的DMF溶液。如前所述，通過RP-HPLC采用柱(4×250mm)以1ml/min的流速純化并分離該多肽。測定持久性時，研究在豬體內(nèi)的消失速率并測定T50％。T50％是指50％的125I-標(biāo)記肽從注射部位消失的時間，這可用表面γ-計數(shù)器(externalγ-counter)測定(Ribel，Uetal.，ThePigasaModelforSubcutaneousAbsorptioninMan，InM.Serrano-RiosandP.J.Lefebre(Eds)Diabetes1985；Proceedingsofthe12thCongressoftheInternationalDiabetesFederation，Madrid，Spain，1985(ExcerptaMedica，Amsterdam，(1986)891-96)。在豬皮下注射125I-標(biāo)記的肽衍生物表明T50％為1.7±0.5h(n＝4)，而未經(jīng)十四烷?；?25I-標(biāo)記參比肽顯示T50％為0.7±0.1h。參比125I-標(biāo)記的參比肽從Fmoc-Arg4，Arg9，Lys15生長抑素合成。將20mgFmoc-Arg4，Arg9，Lys15生長抑素溶于1000μl20％哌啶/DMF。20分鐘后用RP-HPLC純化產(chǎn)物，脫鹽并冷凍干燥，最后如實施例4中所述用Boulton&amp;Hunters試劑標(biāo)記產(chǎn)物。實施例5Lys15(Nε-十四烷酰)心房鈉尿肽的合成用標(biāo)準(zhǔn)的Fmoc固相肽合成法(MethodsinMolecularBiology，Vol35PeptideSynthesisProtocols)合成人(H-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-Lys(Nε-十四烷酰)-COOH)。用十四烷酸琥珀酰亞胺基-N-羥基酯依如下方法?；揅端賴氨酸的ε-氨基。在聚丙烯注射管內(nèi)的樹脂上手工操作進行合成，該樹脂基于接枝聚氧乙烯、低度交聯(lián)的聚苯乙烯主鏈(TentaGelResin)。方法在1克樹脂上加入3當(dāng)量酸不穩(wěn)定連接劑4-羥甲基苯氧基乙酸(HMPA)。將作為第一個氨基酸的3當(dāng)量的Fmoc-Lys(Dde)-OH與0.5當(dāng)量的作為活化劑的4-二甲氨基吡啶偶聯(lián)。用20％哌啶/DMF反應(yīng)30分鐘切斷該Fmoc保護基。所有其它氨基酸均以Nα-Fmoc保護的氨基酸形式與作為活化劑的DIC/HOBT(1∶1eq)在DMF中的混合物偶聯(lián)。氨基酸Cys以Fmoc-Cys(Acm)-OH形式被偶聯(lián)。半胱氨酸被脫保護并用10Mm碘的DMF溶液處理2分鐘而被氧化。當(dāng)最后的Fmoc保護基被脫去后，最后偶聯(lián)的氨基酸的Nα基通過與5當(dāng)量的二叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyl-dicarbonate)偶聯(lián)而受到Boc基保護。與2％肼/DMF反應(yīng)20分鐘使Nε-Lys的Dde保護基斷裂，而游離的Nε基則用5當(dāng)量的十四烷酸琥珀酰亞胺基-N-羥基酯?；?。與95％TFA/5％H2O反應(yīng)1.5小時而使Boc-、tBu-保護基和HMPA-連接物斷裂。減壓蒸去TFA/H2O，肽以HCl鹽形式從乙醚中析出，再從10mM碳酸氫銨(pH8.8)中冷凍干燥?？偖a(chǎn)量為35mg。由N端測序證實該產(chǎn)物具有正確的序列。分子量，PDMS測定值3417，它相應(yīng)于計算值加上鈉的原子量。實施例6Lys30(Nε-癸?；?高血糖素標(biāo)題化合物購自SaxonBiochemicalsGMBH，Hannover，Germany，如慣常合成。將4.32mgLys30(Nε-癸?；?，高血糖素(等于4mg高血糖素)溶于加有0.9％氯化鈉的4ml1.8mM鹽酸，測得此溶液的pH為2.7。將所得溶液過濾除菌后轉(zhuǎn)入小瓶中。在時間為-60min時對兩組兔子(每組n＝6)注射2IU/只的InsulinActrapid。在時間t＝0時對1組皮下注射摩爾當(dāng)量為0.54mg的Lys30(Nε-癸?；?高血糖素/只，對2組皮下注射0.5mg高血糖素/只。在時間為-60、0、15、30、60、120、180和240min時抽取血樣，利用己糖激酶法測定葡萄糖濃度。測得的血液葡萄糖濃度以mg葡萄糖/100ml表示列于下表</tables>從表中可看出，Lys30(Nε-癸?；?高血糖素保持了高血糖素的血液葡萄糖增高效果并具有更長作用。權(quán)利要求1.一種有藥理活性的肽類激素衍生物或其類似物，其中通過往親代肽類激素的N端氨基酸中引入親脂性取代基W或者往其C端氨基酸中引入親脂性取代基Z而對親代肽類激素進行修飾，所述親脂性取代基具有8～40個碳原子，條件是如果親脂性取代基連接在N端氨基上，則該取代基包括可帶負電荷的基團；進一步的條件是所述肽類激素不是胰島素或其類似物。2.權(quán)利要求1的肽類激素衍生物，其中存在親脂基W。3.權(quán)利要求2的肽類激素衍生物，其中的W具有12～35個碳原子。4.權(quán)利要求1的肽類激素衍生物，其中存在親脂基Z。5.權(quán)利要求4的肽類激素衍生物，其中的Z具有12～35個碳原子。6.權(quán)利要求1的肽類激素衍生物，其中的親代肽類激素選自ACTH、促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子、血管緊張素、降鈣素、高血糖素、高血糖素樣肽及其類似物和片段、IGF-1、IGF-2、腸抑胃素、生長抑素、生長激素、生長調(diào)節(jié)素、甲狀旁腺素、血小板生成素、促紅細胞生成素、下丘腦釋放因子、催乳素、促甲狀腺激素、內(nèi)啡肽、腦啡肽、加壓素、催產(chǎn)素、鴉片樣物質(zhì)及其類似物、超氧化物歧化酶、干擾素、天冬酰胺酶、精氨酸酶、精氨酸脫氨酶、腺苷脫氨酶和核糖核酸酶。7.權(quán)利要求2的肽類激素衍生物，其中含于W中的羧基與N端氨基酸的α-氨基形成酰胺鍵。8.權(quán)利要求2的肽類激素衍生物，其中含于W中的羧基與N端賴氨酸的ε-氨基形成酰胺鍵。9.權(quán)利要求2的肽類激素衍生物，其中W是CH3(CH2)n((CH2)mCOOH)CHNH-CO(CH2)2CO-，此處n和m都是整數(shù)且W具有8～40個、優(yōu)選有12～35個碳原子。10.權(quán)利要求2的肽類激素衍生物，其中W是通式CH3(CH2)rCONHCH(COOH)(CH2)2CO-的一種基團，其中r是10～24的整數(shù)。11.權(quán)利要求2的肽類激素衍生物，其中W是通式CH3(CH2)sCONHCH((CH2)2COOH)CO-的一種基團，其中s是8～24的整數(shù)。12.權(quán)利要求4的肽類激素衍生物，其中含于Z中的氨基與C端氨基酸的羧基形成酰胺鍵。13.權(quán)利要求4的肽類激素衍生物，其中Z是通式-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO(CH2)mCH3的一種基團，其中m是8～18的整數(shù)，即Z表示Nε-?；馁嚢彼釟埢?。14.權(quán)利要求4的肽類激素衍生物，其中Z是通式-NHCH(COOH)(CH2)4NHCOCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)pCH3的一種基團，其中p是10～16的整數(shù)。15.權(quán)利要求4的肽類激素衍生物，其中Z是通式-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)qCH3的一種基團，其中q是10～16的整數(shù)。16.權(quán)利要求4的肽類激素衍生物，其中Z是通式-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)tCH3的一種基團，其中t是0或1～22的整數(shù)。17.權(quán)利要求4的肽類激素衍生物，其中間隔基以二肽Gly-Lys的形式被插入親脂基Z和親代肽類激素之間。18.權(quán)利要求4的肽類激素衍生物，其中Z包括部分或全部氫化的環(huán)戊并菲主鏈。19.一種提供有藥理活性的、相對于親代肽類激素具有更長作用的肽類激素衍生物的方法，該方法包括通過往親代肽類激素的N端氨基酸中引入親脂性取代基W或者往其C端氨基酸中引入親脂性取代基Z而對親代肽類激素進行修飾，所述親脂性取代基具有8～40個碳原子，條件是，如果親脂性取代基連接在N端氨基上，則該取代基包括可帶負電荷的基團；進一步的條件是，所述肽類激素不是胰島素或其類似物。全文摘要一種有藥理活性的肽類激素衍生物,其中通過往親代肽類激素或其類似物的N端氨基酸中引入親脂性取代基W或者往其C端氨基酸中引入親脂性取代基Z而對親代肽類激素進行修飾,所述的親脂性取代基含8～40個碳原子,它具有更長的作用。文檔編號A61K38/00GK1181760SQ9619335公開日1998年5月13日申請日期1996年3月18日優(yōu)先權(quán)日1995年3月17日發(fā)明者I·約納森,S·哈維盧德,P·H·漢森,P·庫滋哈爾斯,J·B·哈爾斯特洛姆申請人:諾沃挪第克公司