專(zhuān)利名稱(chēng)：氟化4-氨基雄甾二烯酮衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的氟化4-氨基雄甾二烯酮衍生物、它們制備方法、含有它們的藥物組合物、及它們作為治療用藥的用途，特別是用于治療脯乳動(dòng)物的激素相關(guān)疾病。
基礎(chǔ)和臨床數(shù)據(jù)顯示雄激素代謝物(即雌激素)是參與病原性細(xì)胞變化的激素，這種變化與一些激素相關(guān)癌如乳腺、子宮內(nèi)膜及卵巢癌的生長(zhǎng)相關(guān)。
雌激素還參與良性前列腺增生的發(fā)病機(jī)理。
內(nèi)原性雌激素最終是從瞬時(shí)前體雄烯二酮或睪酮形成的。
最重要的反應(yīng)是甾A的芳構(gòu)化，它是由芳構(gòu)化酶完成。因?yàn)榉紭?gòu)化是一獨(dú)特反應(yīng)并且是雌激素生物合成系列步驟中的最后反應(yīng)，可以設(shè)想用能夠作用于芳構(gòu)化步驟的化合物有效地抑制芳構(gòu)化酶，可能對(duì)控制循環(huán)雌激素的量、在繁殖中雌激素相關(guān)過(guò)程及雌激素相關(guān)腫瘤有益。已報(bào)導(dǎo)具有芳構(gòu)化酶抑制作用的已知甾體物質(zhì)例如有△1-睪內(nèi)酯(testololactone)(美國(guó)專(zhuān)利2，744，120)、4-羥基雄甾-4-烯-3，17-二酮及其酯(見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利4，235，893)、10-(1，2-丙二烯基)-雌甾-4-烯-3，17-二酮(美國(guó)專(zhuān)利4，289，762)、10-(2-丙炔基)雌甾-4-烯-3，17-二酮(J，Amer.Chem.Soc，103，3221(1981)和美國(guó)專(zhuān)利4，322，416)、19-硫代雄烯衍生物(歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)100，566)、雄甾-4、6-二烯-3，17-二酮、雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮(英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)2，100，601A)、雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(CancerRes，Csuppl.)42，3327(1982))、6-亞鏈烯基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(美國(guó)專(zhuān)利4，808，816和美國(guó)專(zhuān)利4，904，650)和6-亞鏈烯基-雄甾-1，4-二烯-17-醇-3-酮衍生物(美國(guó)專(zhuān)利4，873，233)。在美國(guó)專(zhuān)利4，757，061中公開(kāi)了非氟化的4-氨基雄甾二烯酮衍生物。
本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物及共藥用鹽 其中(x)和(y)為單鍵或雙鍵;
A為 C＝O 或 CH～OR3;
每個(gè)R和R3獨(dú)立地為氫或?；?
R1為氫或氟;
及其中當(dāng)(y)為單鍵時(shí)，R2為氫、氟、甲基或三氟甲基;
當(dāng)(y)為雙鍵時(shí)，R2為亞甲基;
條件是當(dāng)(x)或(y)一個(gè)為雙鍵時(shí)，另一個(gè)為單鍵，并且R1和R2中至少一個(gè)為氟，或R2為三氟甲基。
本發(fā)明的范圍包括式(Ⅰ)所有可能異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和它們的混合物，及代謝產(chǎn)物和代謝前體或生物前體。在本說(shuō)明書(shū)的結(jié)構(gòu)式中實(shí)粗線(xiàn)( )示取代基為β-構(gòu)型，即在環(huán)平面的上方，相反虛線(xiàn)(……)表示取代基為α-構(gòu)型，即在環(huán)平面的下方，波形線(xiàn)(～)表示取代基或?yàn)棣?構(gòu)型或?yàn)棣?構(gòu)型或兩者都有，即兩者的混合物。
具體說(shuō)，當(dāng)式(Ⅰ)化合物中A為 CH～OR3時(shí)，OR3取代基可為α-構(gòu)型或β-構(gòu)型或兩者都有;即兩者的混合物。類(lèi)似地當(dāng)(x)和(y)都為單鍵時(shí)，R2取代基可為α-或β-構(gòu)型或兩者兼?zhèn)洹?br> 本發(fā)明包括式(Ⅰ)化合物的所有可能的異構(gòu)體，例如單一的6α，17α;6α，17β;6β，17α和6β，17β異構(gòu)體，以及它們的所有可能的混合物，例如6(α，β)，17α;6(α，β)，17β;6α，(17α，β);6β，(17α，β)和6(α，β)，17(α，β)異構(gòu)體。固此在此特別提及的本發(fā)明化合物，在沒(méi)有指明其立體化學(xué)時(shí)，應(yīng)理解為代表所有可能的異構(gòu)體和其混合物。
?；蔀槿魏紊砜赡褪芩岬臍埢?。所述酸的優(yōu)選例為C1-4烷酸，特別是乙酸、丙酸和丁酸。因此，?；鶅?yōu)選C1-4烷?；?，更優(yōu)選C2-4烷?；?，如乙?；?、丙酰或丁?；?。
本發(fā)明化合物的藥用鹽包括與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸或與有機(jī)酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、消石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸和水楊酸的加成鹽。
如上所述，本發(fā)明還包括式(Ⅰ)化合物的藥用生物前體(即所謂前藥)，即結(jié)構(gòu)式與上述(Ⅰ)不同，但給人體給藥后，在體內(nèi)直接或間接地轉(zhuǎn)化為式(Ⅰ)化合物的化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為其中A為 C＝O，R為氫的式(Ⅰ)化合物及其藥用鹽。
本發(fā)明具體化合物的舉例如下4-氨基-2-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-6α-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-6β-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-6-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6-甲基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6-亞甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-6α-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-6β-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-6-三氟甲基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6α-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6β-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-2，6-二氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-2，6α-二氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-2，6β-二氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
及其藥用鹽本發(fā)明化合物可用包括下列的方法步驟得到a)式(Ⅱ)化合物用氟化氫進(jìn)行環(huán)氧開(kāi)裂 其中(x)為單鍵或雙鍵，R為?；?，R2為氫、甲基或三氟甲基，這樣就得到其中A為 C＝O，(x)為單鍵或雙鍵，(y)為單鍵，R為?；琑1為氟，R2為氫、甲基或三氟甲基的式(Ⅰ)化合物;或b)式(Ⅲ)化合物用氟化氫進(jìn)行環(huán)氧開(kāi)裂
其中R為?；?，R1為氫或氟，這樣就得到其中A為 C＝O，(x)為雙鍵，(y)為單鍵，R為?；?，R1為氫或氟及R2為氟的式(Ⅰ)化合物;或c)式(Ⅳ)化合物的氟化 其中R為?；琑1為氫或氟，這樣就得到其中A為 C＝O，(x)和(y)為單鍵，R為酰基，R1為氫或氟及R2為氟的式(Ⅰ)化合物;或d)式(Ⅴ)的疊氮化合物的選擇性還原 得到其中A為 C＝O，(x)為單鍵，(y)為雙鍵，R為氫、R1為氟及R2為亞甲基的式(Ⅰ)化合物;或
e)式(Ⅵ)化合物的胺化作用 得到其中A為 C＝O，(x)和(y)為單鍵，R和R1為氫及R2為三氟甲基的式(Ⅰ)化合物;或f)式(Ⅶ)化合物的胺化作用 得到其中A為 C＝O，(x)為雙鍵，(y)為單鍵，R和R1為氫及R2為三氟甲基的式(Ⅰ)化合物;和/或g)式(Ⅰa)化合物的N-脫?；?
其中R為酰基及(x)(y)、R1和R2如上所定義，得到其中A為 C＝O，R為氫及x、y、R1和R2如上所定義的式(Ⅰ)化合物;和/或h)式(Ⅰb)化合物的選擇性還原 其中R、R1、R2、(x)、和(y)如上所定義，這樣得到其中A為 CH～OH及(x)、(y)、R、R1和R2如上述定義的式(Ⅰ)化合物;和/或i)式(Ⅰc)化合物的?；?
其中R為酰基及(x)、(y)、R1和R2如上所定義，得到其中R為?；?，(x)、(y)、R、R1、R2如上所定義，A為 CH～OR3，R3為酰基的式(Ⅰ)化合物;和/或j)式(Ⅰd)化合物的?；?其中(x)、(y)、R1和R2如上所定義，得到其中(x)、(y)、R1和R2如上所定義，A為 C＝O及R為?；氖?Ⅰ)化合物;和/或k)式(Ⅰe)化合物的選擇性氧?；?其中(x)、(y)、R1各R2如上所定義，
得到其中(x)、(y)、R1和R2如上所定義，A為 CH-OR3，R3，R3為?；氖?Ⅰ)化合物;和/或必要時(shí)，將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(Ⅰ)化合物;和/或，必要時(shí)，將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為其鹽;和/或，必要時(shí)，將其鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離化合物;和/或，必要時(shí)，將式(Ⅰ)化合物的異構(gòu)體混合物分離成單一異構(gòu)體。
方法步驟a)和b)中，化合物(Ⅱ)或(Ⅲ)用氟化氫環(huán)氧開(kāi)裂可按已知步驟進(jìn)行，以得到不穩(wěn)定的氟醇中間體，后者在酸性條件下脫水分別得到目標(biāo)化合物2-氟-△1-或6-氟-△6-化合物。優(yōu)選與無(wú)水氫氟酸在惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃、氯仿或其混合物中在約-78℃到室溫的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)。
根據(jù)方法步驟c)的氟化是溴氟交換反應(yīng)，可按已知方法如J.Chem.Soc.PerkinTrans.I，2681(1983)中描述的方法進(jìn)行。溴化合物在氧化汞(Ⅱ)存在下在約0℃到約80℃的溫度范圍內(nèi)與吡啶-多氟化氫反應(yīng)。
根據(jù)方法步驟d)的疊氮還原可用下列已知方法進(jìn)行，如，使用各種還原劑，例如Tetr.Lett.39，3633(1978)中描述的在三乙胺中的丙烷-1，3-二硫醇;二硫赤蘚糖醇水溶液;如Bull，Soc.Chem.Fr.1985，815中描述的巰基乙酸和三乙胺或如在四氫呋喃水中的三苯基膦。
根據(jù)方法步驟e)和f)的胺化反應(yīng)可按已知方法進(jìn)行，如美國(guó)專(zhuān)利4，865，766所述。優(yōu)選化合物(Ⅵ)或(Ⅶ)與濃氨水溶液在由水和與水混溶的有機(jī)溶劑，如二惡烷或四氫呋喃的混合物(優(yōu)選水和二惡烷的混合物)組合成的溶劑中反應(yīng)。這種混合物的特別優(yōu)選的比例為2份30%的氨水和1份二惡烷。反應(yīng)溫度可為約20℃到約120℃。
根據(jù)方法步驟g)的N-脫?；砂匆阎椒ㄟM(jìn)行。優(yōu)選通過(guò)用氫氯酸醇溶液在約0℃到回流溫度范圍內(nèi)處理來(lái)進(jìn)行。更優(yōu)選用濃鹽酸在沸騰乙醇溶液中進(jìn)行。
方法步驟h)中的17-羰基還原可用熟知的方法進(jìn)行，例如Djerassi在SteroidReacfions(1963)中所述方法或Fried在“OrganicReactionsinSteroidchemistry”(1972)中所述方法。優(yōu)選用金屬氫復(fù)合物，特別是用硼氫化鈉在惰性有機(jī)溶劑(優(yōu)選在乙醇溶液)中，在約0℃到約50℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行還原。
根據(jù)方法步驟i)的17-羥基?；案鶕?jù)方法步驟j)的4-氨基的?；赏ㄟ^(guò)例如，與適當(dāng)羧酸的反應(yīng)活性衍生物，如酸酐或酰鹵在堿性試劑存在下，在約0℃到約50℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。?；瘍?yōu)選通過(guò)與相應(yīng)酸酐在有機(jī)堿如吡啶存在下反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。
根據(jù)方法步驟k)的選擇性氧?；赏ㄟ^(guò)將式(Ⅰe)化合物的鹽，如與HCl、H2SO4或?qū)妆交撬?PTSA)的鹽，與適當(dāng)?shù)氖絉3OH(其中R3為酰基)的羧酸在惰性有機(jī)溶劑如CHCl3中，在相應(yīng)酸催化劑即HCl、H2SO4或PTSA存在下，在20-100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。優(yōu)選通過(guò)式(Ⅰe)化合物的PTSA鹽與適當(dāng)羧酸在回流的HCCL3溶液中反應(yīng)、并同時(shí)除去共沸水來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)。
可用已知方法進(jìn)行式(Ⅰ)化合物的任選成鹽作用以及將鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離化合物，和將異構(gòu)體混合物分離成單一異構(gòu)體，及將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(Ⅰ)化合物。
例如式(Ⅰ)的17β-羥基化合物到相應(yīng)的17α-羥基化合物的轉(zhuǎn)化可用堿催化劑，如用0.1N氫氧化鈉在脂肪醇如乙醇中進(jìn)行。另一示例是將式(Ⅰ)的6β-氟化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的6α-氟化合物。此異構(gòu)化反應(yīng)可用酸催化劑，如用在乙酸中的氫氯酸來(lái)進(jìn)行。再一例子是式(Ⅰ)的6β-甲基或6β-三氟甲基化合物異構(gòu)化為相應(yīng)的6α-化合物。此異構(gòu)化反應(yīng)可用酸催化劑如乙醇溶液中的氫氯酸，或用堿催化劑如醇溶液中的氫氧化鈉進(jìn)行。再一例子是式(Ⅰ)的17-酮化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(Ⅰ)的17-羥基化合物。此反應(yīng)可用上述提到的方法進(jìn)行。最后在步驟g)中描述的N-脫?；筒襟Ei)中提及的氧?；菍⑹?Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為另一式(Ⅰ)化合物的又一示例。
式(Ⅱ)化合物可通過(guò)式(Ⅷ)化合物的堿環(huán)氧化作用得到
其中R為?；?、R1為氫、R2為氫、三氟甲基或甲基、(x)為單鍵或雙鍵。堿環(huán)氧化作用可通過(guò)適當(dāng)氧化劑如36%H2O2在堿金屬氫氧化物的含氫醇溶液中，優(yōu)選在甲醇中的KOH或NaOH溶液，在約0℃至約30℃反應(yīng)持續(xù)2小時(shí)到幾天。其中R2為氫或甲基的式(Ⅷ)化合物是已知的，或可通過(guò)已知方法從已知化合物得到，如美國(guó)專(zhuān)利4，757，061中所述。其中R2為三氟甲基的式(Ⅷ)化合物可按方法步驟(e)和(f)中所述方法得到。
式(Ⅲ)化合物可通過(guò)式(Ⅸ)化合物的酸環(huán)氧化得到 其中R為?；?，R1為氫或氟、R2為氫。酸環(huán)氧化可用已知方法進(jìn)行，例如用適當(dāng)有機(jī)過(guò)酸如過(guò)鄰苯二甲酸、過(guò)苯甲酸或間氯過(guò)苯甲酸、優(yōu)選間氯過(guò)苯甲酸，在惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷、氯仿或苯、優(yōu)選二氯甲烷中，在約0℃到約50℃溫度范圍內(nèi)處理。
其中R為?；?、R1和R2為氫的式(Ⅸ)化合物為已知，并可按美國(guó)專(zhuān)利4，757，061的方法得到。其中R為?；1為氟和R2為氫的式(Ⅸ)化合物可用方法步驟a)中例舉的方法得到。
式(Ⅳ)化合物可通過(guò)式(Ⅹ)化合物烯丙位溴化得到 其中R為酰基，R1為氫或氟。烯丙位溴化可用溴化劑如N-溴琥珀酰亞胺，在惰性有機(jī)溶劑如四氯化碳中，在本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
其中R為?；?、R1為氫的式(Ⅹ)化合物為已知化合物，并描述在美國(guó)專(zhuān)利4，757，061中。其中R為?；?，R1為氟的式(Ⅹ)化合物可用步驟a)中所述方法得到。
式(Ⅴ)化合物可通過(guò)式(Ⅺ)化合物 與疊氮化堿金屬或銨或三烷基甲硅烷基疊氮反應(yīng)得到，優(yōu)選與疊氮化鈉反應(yīng)。反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑如二甲基酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亞砜中進(jìn)行，可加入一些水或甲醇或乙醇的水溶液以增加疊氮鹽的溶解度。還加入無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鋰。反應(yīng)在溫和條件下進(jìn)行，即溫度較低，約0℃到約60℃下，反應(yīng)時(shí)間短，如從幾分鐘到約1小時(shí)。在更劇烈條件下得到相應(yīng)的氨基化合物。
式(Ⅺ)化合物可通過(guò)式(Ⅻ)化合物的溴化得到。
這可用已知方法在溫和條件下進(jìn)行，如在有機(jī)溶劑或其混合物如乙醚或乙酸中，在約-50℃到0℃溫度范圍內(nèi)用溴處理。優(yōu)選用1摩爾當(dāng)量的溴。
式(Ⅻ)化合物可用氟化氫對(duì)式(ⅩⅢ)化合物進(jìn)行環(huán)氧開(kāi)裂而得到。

開(kāi)裂可用已知步驟進(jìn)行。優(yōu)選通過(guò)與無(wú)水氫氟酸在惰性有機(jī)溶劑如THF、CHCl3或其混合物中在約-78℃到室溫下反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。
式(ⅩⅢ)化合物可通過(guò)式(ⅩⅣ)化合物環(huán)氧化得到。
可通過(guò)用適當(dāng)氧化劑如36%H2O2在堿金屬氫氧化物的含氫醇溶液中，在約0℃到30℃下處理來(lái)進(jìn)行環(huán)氧化。
化合物(ⅩⅣ)為已知化合物，并可按如美國(guó)專(zhuān)利4，808，816得到。
化合物(Ⅵ)可通過(guò)式(ⅩⅤ)化合物氯化得到 例如使用磺酰氯，并在如吡啶中在約0℃到60℃溫度下操作。
式(ⅩⅤ)化合物可從式(ⅩⅥ)化合物
通過(guò)用適當(dāng)脫氫試劑如二氯二氰基苯醌(DDQ)、二氧化硒或四氯苯醌脫氫得到。此反應(yīng)優(yōu)選通過(guò)用DDQ在惰性溶劑如二噁烷、苯或甲苯中，在約40℃到110℃處理來(lái)進(jìn)行。式(ⅩⅥ)化合物為已知化合物并可按英國(guó)專(zhuān)利905，694得到。
式(Ⅶ)化合物可以上述得到的式(ⅩⅤ)化合物來(lái)制備，通過(guò)用溴化劑如N-溴琥珀酰亞胺在惰性溶劑如四氯化碳中在熟知的反應(yīng)條件下進(jìn)行烯丙位溴化，得到6-溴衍生物。后者用已知方法脫溴化氫，例如使用有機(jī)堿，優(yōu)選吡啶或可力丁，在約20℃到130℃溫度范圍內(nèi)操作，或使用無(wú)機(jī)堿，優(yōu)選在DMF中的碳酸鋰和氯化鋰，并在約60℃到120℃溫度范圍內(nèi)操作。
當(dāng)在本發(fā)明新化合物和其中間產(chǎn)物中存在進(jìn)行上述說(shuō)明的反應(yīng)前需要保護(hù)的基團(tuán)時(shí)，按照有機(jī)化學(xué)中熟知的方法，在反應(yīng)發(fā)生前將它們保護(hù)，然后在反應(yīng)結(jié)束后再脫保護(hù)。
本發(fā)明化合物為雄激素生物轉(zhuǎn)化為雌激素的抑制劑，即它們?yōu)殓摅w芳構(gòu)化酶抑制劑。
本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物，或其藥用鹽，用于治療人體或動(dòng)物的方法中，特別是用作芳構(gòu)化酶抑制劑。
本發(fā)明還提供式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽在制備用作芳構(gòu)化酶抑制劑的藥物中的用途。
這些化合物的芳構(gòu)化酶抑制活性用Thompson和Siiteri(E.A.Thompson和P.K.Siiteri，J.BiolChem.249，5364(1974))描述的體外試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證，其中使用人胎盤(pán)微粒體碎片作為酶源。在些試驗(yàn)中，將(1β-3H)雄烯二酮(50nM)在NADPH存在下用酶制劑孵育，并測(cè)量在37℃孵育20分鐘所生成的3H2O的量，來(lái)評(píng)價(jià)雄烯二酮芳構(gòu)化為雌酮的速度。以不同濃度孵育這些化合物，顯示出相關(guān)的芳構(gòu)化酶抑制活性。由于它們抑制芳構(gòu)化酶的能力和由此產(chǎn)生的減低雌激素水平的能力，本發(fā)明化合物可用于在脯乳動(dòng)物包括人體中，治療和預(yù)防各種雌激素相關(guān)性疾病，如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和胰腺癌、男子女性型乳房、良性乳腺疾病、子宮內(nèi)膜異位、多囊卵巢病和青春期早熟。本發(fā)明化合物的另一應(yīng)用是用于前列腺增生(一種雌激素相關(guān)的基質(zhì)組織疾病)的治療和/或預(yù)防。
由于其抑制排卵和卵子前床的能力，本發(fā)明化合物還可用于治療與精子缺少相關(guān)的男性不育，以及用于女性的生育控制。
由于它們的毒性低，本發(fā)明化合物可以安全地用于藥物。例如，發(fā)現(xiàn)由一次服用遞增劑量并在服用后第七天測(cè)量的方法測(cè)定的，本發(fā)明化合物在鼠中的大約急性毒性(LD50)是可忽略的。
本發(fā)明化合物可以各種劑型給藥，例如，以片劑、膠囊、糖衣或膜衣片劑、流體溶液或懸浮液形式口服;以栓劑形式直腸給藥;非腸道途徑如肌內(nèi)注射，或靜脈注射或滴注。劑量取決于年齡、體重、病人狀況和給藥途徑;例如口服給藥所采用的劑量對(duì)成年人為約10到約150-200mg每劑量，每日1-5次。
本發(fā)明包括含有本發(fā)明化合物以及藥用賦形劑(其可為載體或稀釋劑)的藥物組合物。含有本發(fā)明化合物的藥物組合物一般用傳統(tǒng)方法制備，并以適當(dāng)?shù)乃幬飫┬徒o藥。例如固體口服劑型可與活性化合物一起含有稀釋劑，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉;潤(rùn)滑劑如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣，和/或聚亞乙基二醇;結(jié)合劑如淀粉、阿拉伯樹(shù)膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡烷酮;崩解劑如淀粉、藻酸、藻酸鹽或淀粉甘醇酸鈉;泡騰混合物;染料、甜味劑;潤(rùn)濕劑如卵磷脂、聚乙氧基醚、硫酸月桂酯;及一般用于藥物配方中的無(wú)毒性非藥理活性物質(zhì)。所述藥物制劑可用已知方法制備，例如用混合、造粒、壓片、糖衣或膜衣等工藝?？诜后w分散劑可為如糖漿、乳化液和懸溶液。糖漿可含有載體，如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇的混合物。懸浮液和乳化液可含有的載體有如天然樹(shù)膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。肌內(nèi)注射的懸浮液或溶液可與活性化合物一起含有藥用載體，如無(wú)菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇如丙二醇，及適當(dāng)時(shí)還有適量的利多卡因鹽酸鹽。用于靜脈注射或滴注的溶液可含有載體，例如無(wú)菌水，它們優(yōu)選為無(wú)菌水溶液、等滲鹽水溶液。栓劑可與活性化合物一起含有藥用載體，如可可脂、聚乙二醇、聚氧亞乙基山梨醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
下列實(shí)施例非限定性地說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例14-氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二醇(I，A＝ C＝O，R＝R2＝H，R1＝F，x＝雙鍵)在一有螺絲蓋的聚乙烯瓶中含有無(wú)水氟化氫(6g)在四氫呋喃(11.8g)和氯仿(6ml)中的溶液，并冷卻至約-60℃，向此溶液中加入同樣冷卻至約-60℃的4-乙酰氨基-1，2α-環(huán)氧-雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮(3.554g，10mmol)在氯仿(30ml)中的溶液當(dāng)中的溶液。當(dāng)加入甾體時(shí)，氟化氫-四氫呋喃試劑浸在丙酮-干冰浴中。另外加入6ml氯仿以幫助環(huán)氧化物的轉(zhuǎn)移。形成的反應(yīng)混合物在-30℃保持4小時(shí)，然后逐步加入充分?jǐn)嚢韬蟮奶妓徕浰芤?、氯仿和冰的混合物。分離有機(jī)層，堿性水層用氯仿萃取兩次，機(jī)層合并后蒸發(fā)至干。殘余物用乙酸-乙醇進(jìn)行快速層析，得到純4-乙酰氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮，收率為70%(2.502g)。
將后一化合物(2.502g，7mmol)溶解在乙醇(140ml)和36%鹽酸(14mol)的混合物中，加熱回流4小時(shí)。用水稀釋后減壓濃縮此溶液，然后用乙酸乙酯萃取2次。水相分離后在冷卻下用碳酸鈉堿化，沉淀出幾乎純的標(biāo)題化合物，收率的為65%(1.433g)。
C19H22FNO2理論值: C 72.35 H 7.03 F 6.02 N 4.44實(shí)測(cè)值:C72.10H6.95F6.05N4.30MSm/z315IR cm-13450，3350(NH2)，1745(CO)，1640(CO)，1615，1560(C＝C).
按照以上描述的步驟，從適當(dāng)?shù)氖?Ⅱ)化合物開(kāi)始，可以制備下列化合物4-氨基-2-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6α-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6β-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6-甲基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮。
實(shí)施例24-氨基-6-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮(I，A＝ C＝O，R＝R1＝H，R2＝F，x＝雙鍵)在一有螺絲蓋的聚乙烯瓶中含有無(wú)水氟化氫(6g)在四氫呋喃(11.8g)和氯仿(6ml)中的溶液，并冷卻至約-60℃，向此溶液中加入同樣冷卻至約-60℃的4-乙酰氨其-6，7α-環(huán)氧-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(3.554g，10mmol)在氯仿(30ml)中的溶液。當(dāng)加入甾體時(shí)，氟化氫-四氫呋喃試劑浸在丙酮-干冰浴中。另外加入6ml氯仿以和助環(huán)氧化物的轉(zhuǎn)移。形成的反應(yīng)混合物在-30℃保持4小時(shí)，然后逐步加入充分?jǐn)嚢韬蟮奶妓徕浰芤骸⒙确潞捅幕旌衔?。分離有機(jī)層，堿性水層用氯仿萃取兩次，在機(jī)層合并后蒸發(fā)至干，得到粗品4-乙酰氨基-6β-氟-7α-羥基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
將殘余物溶解在乙醇(100ml)和36%鹽酸(10ml)的混合物中，加熱回流4小時(shí)。用水稀釋后減壓濃縮此溶液，然后用乙酸乙酯萃取2次。酸性水相分離后在冷卻下用碳酸鈉堿化，沉淀出粗品，其用EtOAC-EtOH進(jìn)行快速層析，得到純的標(biāo)題化合物，收率約為50%(1.577g)。
C19H22FNO2理論值: C 72.35 H 7.03 F 6.02 N 4.44實(shí)測(cè)值:C72.10H6.80F5.85N4.35MSm/z315IR cm-13450，3300(NH2)，1740(CO)，1635(CO)，1610，1570(C＝C).
按照以上描述的步驟從適當(dāng)?shù)氖?Ⅲ)化合物開(kāi)始，可以制備下列化合物4-氨基-2，6-二氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
實(shí)施例34-氨基-6α-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮和4-氨基-6β-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(I，A＝ C＝O，R＝R1＝H，R2＝F，x＝雙鍵)在室溫下將6α-和6β-溴-4-乙酰氨基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮的粗混合物(3.78g，9mmol)加入到劇烈攪拌過(guò)的黃色HgO(3.906g，18mmol)在多氟化氫吡啶鎓(25ml)中的懸浮液中。3小時(shí)后，將混合物傾在碾碎的冰中，并用CH2Cl2萃取。萃取液合并后洗滌、干燥及蒸發(fā)。殘余物用EtOAC進(jìn)行快速層析，得到6α-和6β-氟-4-乙酰氨基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮的混合物，收率為約60%(1.941g)。
將該產(chǎn)品混合物(1.941g，514mmol)溶解在EtOH(100ml)和36%HCl(10ml)中，加熱回流此溶液4小時(shí)。用水稀釋后真空濃縮此溶液，然后用EtoAc萃取兩次、水相在冷卻下用Na2CO3堿化，沉淀出6α-和6β-異構(gòu)體混合物，在硅膠上用EtOAc/EtOH%進(jìn)快速層析將其分離。得到約20%收率的4-氨基-6α-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
C19H24FNO2理論值: C 71.90 H 7.62 F 5.99 N 4.41實(shí)測(cè)值:C71.81H7.51F5.85N4.35MSm/z317IR cm-13400，3300(NH2)，1745(CO)，1635(CO)，1610，1570(C＝C).
30%收率的4-氨基-6β-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
C19H24FNO2理論值: C 71.90 H 7.62 F 5.99 N 4.41實(shí)測(cè)值:C71.85H7.55F5.80N4.30MSm/z317IR cm-13450，3350(NH2)，1740(CO)，1640(CO)，1610，1570(C＝C).
按上述步驟，從適當(dāng)?shù)氖?Ⅲ)化合物開(kāi)始，可制備列化合物4-氨基-2，6α-二氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;和4-氨基-2，6β-二氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
實(shí)施例44-氨基-2-氟-6-亞甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(I，A＝ C＝O，R＝H，R1＝F，R2為＝CH2)向4-疊氮-2-氟-6-亞甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(3.554g，10mmol)在THF(20ml)中的溶液中分批加入三苯基膦(2，623g)。此反應(yīng)為放熱反應(yīng)(溫度升至約35℃)并觀察到氮?dú)夥懦觥＜s2.5小時(shí)后反應(yīng)終止(TLC監(jiān)測(cè))。然后加入二噁烷(100ml)和H2O(10ml)將混合物加熱回流10小時(shí)。最后將混合物傾入水中，用EtOAc萃取。有機(jī)相用2NHCl萃取4次，水相分離后用NaOH中和，沉淀出幾乎純的標(biāo)題化合物。收率40%。
C20H24FNO2實(shí)測(cè)值: C 72.92 H 7.34 F 5.77 N 4.25理論值:C72.85H7.35F5.68N4.15MSm/z329IR cm-13400(NH2)，3070(C＝CH2)，1725 (17-keto)，51650(3-keto)，1610(C＝C).
實(shí)施例54-氨基-6α-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(I，A＝ C＝O，R＝R1＝H，R2＝CF3，x＝y(tǒng)＝單鍵)4-氨基-6α-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(1.161g，3mmol)、二惡烷(30ml)和30%NH4OH(60ml)的混合物75℃下在加壓容器中攪拌18小時(shí)。冷卻至室溫后，真空蒸去溶劑和過(guò)量的氨，殘余物加入濃HCl酸化至pH1。水溶液用EtOAc洗滌2次，小心加入濃NaOH調(diào)pH至11。濾出生成的沉淀，用水洗，40℃下真空干燥。得到收率約為30%的幾乎純的標(biāo)題化合物。
C20H24F3NO2理論值: C 65.38 H 6.58 F 15.51 N3.81實(shí)測(cè)值:C65.25H6.45F15.45N3.75MSm/z367IR cm-13450，3300(NH2)，1745(CO)，1645(CO)，1610，1570(C＝C).
按照前述類(lèi)似的方法，從式(Ⅵ)的6β-三氟甲基異構(gòu)體開(kāi)始制備了下列化合物4-氨基-6β-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮實(shí)施例64-氨基-6-三氟甲基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮(I，A＝ C＝O，R＝R1＝H，R2＝CF3，x＝雙鍵)4-氯-6-三氟甲基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮(1.924g，5mmol)、二噁烷(50ml)和30%NH4OH(100ml)的混合物90℃下在加壓容器中攪拌24小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物按實(shí)施例5中描述的方法處理。得到0.457g(收率25%)的黃色固體，即標(biāo)題化合物。
C20H22F3NO2理論值: C 65.74 H 6.07 F 15.60 N3.83實(shí)測(cè)值:C65.65H6.03F15.55N3.75MSm/z365IR cm-13350(NH2)，1740(CO)，1635(CO)，1605，1570(C＝C).
實(shí)施例74-氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮(I，R＝R2＝H，R1＝F，A＝ C＝O，x＝雙鍵)將4-乙酰氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮(2.502g，7mmol)溶解在EtOH(140ml)和36%HCl(14ml)的混合物中，加熱回流4小時(shí)。用水稀釋后，溶液在真空下濃縮，然后用EtOAc萃取。水相分離后在冷卻下加入Na2CO3堿化，沉淀出幾乎純的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為約65%(1.433g)。
按上述類(lèi)似方法，從適當(dāng)?shù)氖?Ⅰ)乙酰氨基化合物開(kāi)始，可制備下列化合物4-氨基-2-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6α-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6β-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6-甲基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-6-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-2，6-二氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-6α-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-6β-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2，6α-二氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;和4-氨基-2，6β-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
實(shí)施例84-氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-17β-醇-3-酮(I，A＝ CH-OH，R＝R2＝H，R1＝F，x＝雙鍵)0-5℃下，20分鐘內(nèi)攪拌下向4-氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮(3.154g，10mmol)在甲醇(100ml)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.570g，15mmol)，并繼續(xù)在0-5℃下再攪拌1小時(shí)。加入幾滴乙酸后，在真空下濃縮混合物，用水稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ポ腿?。有機(jī)相合并后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空干燥。殘余物在硅膠上進(jìn)行柱層析。用乙酸乙酯-乙醇混合物梯度洗脫，得到純的標(biāo)題化合物，收率80%。
C19H24FNO2理論值: C 71.90 H 7.62 F 5.99 N 4.41實(shí)測(cè)值:C71.65H7.45F6.01N4.50MSm/z317IR cm-13400，3300(NH2，OH)，1640(CO)，1610，1570(C＝C).
實(shí)施例94-乙酰氨基-17β-乙酰氧基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3-酮(I，A＝ CH-OAC，R＝Ac，R1＝F，R2＝H，x＝雙鍵)向4-乙酰氨基-17β-羥基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3-酮(3.594g，10mmol)在干燥吡啶(5ml)中的冷溶液中加入乙酸酐(4.84g，40mmol)，混合物在0-5℃保持過(guò)夜。真空除去溶劑，殘余物溶解在CH2Cl2中，有機(jī)層用水洗滌，然后減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)品在苯中結(jié)晶，得到純的標(biāo)題化合物，收率80%(3.212g)。
C23H25FNO4理論值: C 68.81 H 7.03 F 4.73 N 3.49實(shí)測(cè)值:C68.75H7.05F4.65N3.35MSm/z401IR cm-13400，3200(NH)，1740(OCOCH3)，1680(-NHCOCH3)，1630(3-keto).
實(shí)施例104-氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮鹽酸鹽(I，A＝ C＝O，R＝R2＝H，R1＝F，x＝雙鍵)4-氯基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮(3.154g，10mmol)在乙醇(100ml)中的溶液用0.1N鹽酸(100ml，10mmol)處理。該黃色溶液用0.1g碳處理，過(guò)濾、減壓蒸去醇。將得到的水溶液冷凍干燥，得到純標(biāo)題化合物，收率100%(3.518g)。
C19H23ClFNO2理論值: C 64.86 H 6.59 Cl 10.08 N3.98實(shí)測(cè)值:C64.75H6.55Cl10.01N3.90MSm/z351.
實(shí)施例114-乙酰氨基-1，2α-環(huán)氧-雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮(Ⅱ，R＝COCH3，R2＝H，x＝雙鍵)向4-乙酰氨基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮(3.384g，10mmol)在甲醇(50ml)和CH2Cl2(25ml)中的冰冷溶液中逐步加入35%H2O2(4.5ml)和2N NaOH(1ml)。將混合物在0-5℃下靜置5天。然后加入冰水，將混合物真空濃縮至小體積，濾出沉淀。這樣得到了幾乎純的標(biāo)題化合物(1.998)。從母液中回收到1.020g起始物。因此考慮到回收率，產(chǎn)率為約80%。
C21H25NO4理論值: C 70.96 H 7.09 H 3.94實(shí)測(cè)值:C70.88H7.05N3.95MSm/z355.
根據(jù)上述步驟，從適當(dāng)?shù)氖?Ⅷ)化合物開(kāi)始，可以制備下列化合物4-乙酰氨基-1，2α-環(huán)氧-雄甾-4-烯-3，17-二酮;
4-乙酰氨基-1，2α-環(huán)氧-6-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;和4-乙酰氨基-1，2α-環(huán)氧-6-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮。
實(shí)施例124-乙酰氨基-6，7α-環(huán)氧-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(Ⅲ，R＝COCH3，R1＝H)向4-乙酰氨基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮(3.384g，10mmol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液中加入pH8的硼酸鹽緩沖液(50ml)，然后在冷卻下逐漸加入50%間氯過(guò)苯甲酸(6.9g，20mmol)。在室溫下攪拌混合物6小時(shí)，直到完全轉(zhuǎn)化(TLC監(jiān)測(cè))。然后在室溫下與20%焦亞硫酸氫鈉一起攪拌1小時(shí)。最后分離有機(jī)層、干燥并真空蒸發(fā)。殘條物用EtOAc在硅膠上進(jìn)行快速層析，得到50%收率的純標(biāo)題化合物(1.772g)。
C21H25NO4理論值: C 70.96 H 7.09 N 3.94實(shí)測(cè)值:C70.71H6.99N3.85MSm/z355.
根據(jù)上述步驟，從適當(dāng)?shù)氖?Ⅸ)化合物開(kāi)始可制備如下化合物4-乙酰氨基-6，7α-環(huán)氧-2-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮實(shí)施例136α-和6β-溴-4-乙酰氨基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(Ⅳ，R1＝H)向4-乙酰氨基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(3.404g，10mmol)CCl4(250ml)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(2.850g，16mmol)和過(guò)苯甲酸(0.121g，0.5mmol)。將此溶液加熱回流1小時(shí)，然過(guò)濾除出任何不溶物。濾液用5%。NaHCO3溶液和水洗滌，將有機(jī)相減壓蒸發(fā)至干。殘余物用少量95%EtOH研制，得到粗6α-和6β-溴乙酰氨基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮的混合物，收率90%(3.780g)，它不進(jìn)行進(jìn)一步純化用于下面的氟化反應(yīng)。
按上述類(lèi)似地制備下列化合物6α-溴-4-乙酰氨基-2-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;和6β-溴-4-乙酰氨基-2-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
實(shí)施例144-疊氮-2-氟-6-亞甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(Ⅴ)。
向6β-溴-6α-溴甲基-2-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(4.74g，10mmol)在DMF(100ml)中的溶液中加入Li2CO3(0.74g，10mmol)。15分鐘內(nèi)向形成的混合物中滴加NaN3(0.650g，10mmol)在水(10ml)中的溶液，不必冷卻，再攪拌混合物2小時(shí)。開(kāi)始時(shí)溫度升至約35℃，然后降至室溫。然后加入水(400ml)以沉淀出產(chǎn)品，過(guò)濾、洗滌、真空干燥。得到收率為80%的幾乎純的標(biāo)題化合物(2.84g)。
C20H22FN3O2理論值: C 67.59 H 6.24 F 5.35 N11.82實(shí)測(cè)值:C67.51H6.15F5.25N11.75MSm/z355.
實(shí)施例156β-溴-6α-溴甲基-2-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(Ⅺ)向冷卻至約-5℃的2-氟-6-亞甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(3.144g，10mmol)在無(wú)水乙醚(100ml)中的懸浮液中20分鐘內(nèi)滴加約-5℃乙酸(10ml)中的1摩爾溴溶液。在約0℃下再攪拌1/2小時(shí)(TLC監(jiān)測(cè))。然后加入乙醇(50ml)，減壓蒸發(fā)乙醚，加入水沉淀出粗產(chǎn)品，后者進(jìn)行快速層析。用己烷/乙酸乙酯20%洗脫，得到四溴化合物，用己烷/乙酸乙酯30%洗脫得到約60%收率的標(biāo)題化合物(2.845g)。
C20H23Br2FO2理論值: C 50.66 H 4.89 Br 33.70 F4.01實(shí)測(cè)值:C50.61H4.75Br33.72F4.05MSm/z474.
實(shí)施例162-氟-6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(Ⅻ)。
在一有螺絲蓋的聚乙烯瓶中含有無(wú)水氟化氫(7.00g，350mmol)在四氫呋喃(15ml)和氯仿(5ml)中的溶液，并冷卻至約-60℃。向此溶液中加入同樣冷卻至約-60℃的1，2α-環(huán)氧-6-亞甲基-雄甾-4-烯-3.17-二酮(3.124g，10mmol)在氯仿(25ml)中的溶液。當(dāng)加入甾體時(shí)，氟化氫-四氫呋喃試劑浸在丙酮-干冰浴中。另外加入5ml氯仿以幫助環(huán)氧化物轉(zhuǎn)移。反應(yīng)混合物從丙酮-干冰浴中取出，然后在-30℃保持4小時(shí)，然后以適當(dāng)速度加入充用攪拌的碳酸鉀水溶液、氯仿和冰的混合物。分離出弱堿性水層，用氯仿回提兩次。合并有機(jī)相，用水洗滌、干燥、蒸發(fā)至干。殘余物用乙酸乙酯/乙醇1-2%進(jìn)行快速層析，得到純的標(biāo)題化合物，收率為75%。
C20H23O2理論值: C 81.32 H 7.85 F 6.04實(shí)測(cè)值:C81.21H7.75F6.01MSm/z295IR cm-13070(C＝CH2)，1725(17-keto)，1650(3-keto)，1610(C＝C).
根據(jù)上述步驟，可制備下列化合物2-氟-6-亞甲基-雄甾-1，4-二烯-17β-醇-3-酮;17β-乙酰氧基-2-氟-6-亞甲基-雄甾-1，4-二烯-3-酮。
實(shí)施例171，2α-環(huán)氧-6-亞甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(ⅩⅢ)將6-亞甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(2.964g，10mmol)溶解在甲醇(200ml)中，將形成的溶液冷卻至0℃。向其中加入冰冷的36%過(guò)氧化氫(20ml)和2%氫氧化鈉。在0℃下攪拌混合物約24小時(shí)，然后傾入冰水中。將產(chǎn)品過(guò)濾、用水洗，然后干燥，得到幾乎純的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率約為50%(15.560g)C20H24O3理論值: C 76.89 H 7.74實(shí)測(cè)值:C76.85H7.65MSm/z312IR cm-13060(C＝CH2)，1740(17-酮)，1715(3-酮)，1250環(huán)氧化物.
實(shí)施例184-氯-6α-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(Ⅵ)在約+5℃下20分鐘內(nèi)向6α-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(3.524g，10mmol)在吡啶(35ml)中的溶液中滴加磺酰氯(2.699g，20mmol)。反應(yīng)混合物在+5℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后傾入水中。濾出沉淀，殘余物在乙酸乙酯和二氯甲烷中研制純化。得到幾乎純的標(biāo)題化合物，收率約為60%(2.32g)。
C20H22ClF3O2理論值: C 62.10 H 5.73 Cl 9.16 F14.73實(shí)測(cè)值:C62.05H5.65Cl9.05F14.65MSm/z386.
實(shí)施例196α-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮(ⅩⅤ)6α-三氟甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮(3.544g，10mmol)和二氯二氰基苯醌(DDQ，3.4g，15mmol)在無(wú)水二惡烷(150ml)中回流約10小時(shí)。將懸浮液通過(guò)礬土過(guò)濾，除去DDQ。蒸發(fā)溶劑后，殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。將粗品進(jìn)行柱層析，用己烷/乙酸乙酯40%洗脫，得到純的標(biāo)題化合物，收率為50%(1.763g)。
C20H23F3O2理論值: C 68.17 H 6.58 F 16.17實(shí)測(cè)值:C68.11H6.51F16.05MSm/z352.
實(shí)施例20每片重0.15g含25mg活性物質(zhì)的片劑按如下方法制備組成(10，000片)4-氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮250g乳糖800g玉米淀粉415g滑石粉30g硬脂酸鎂5g混合4-氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮、乳糖和一半玉米淀粉;然后將混合物過(guò)0.5mm篩同大小的篩。將玉米淀粉(10g)懸浮在熱水(90ml)中，形成的漿液用于將粉末制粒。干燥此粒，在1.4mm篩目大小的篩上粉碎，然后加入其余的淀粉、滑石和硬脂酸鎂，仔細(xì)混合，制成片劑。
實(shí)施例21制備每粒用量0.200g含20mg活性物質(zhì)的膠囊。
組成(500個(gè)膠囊)4-氨基-6-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3-17-二酮10g乳糖80g玉米淀粉5g硬脂酸鎂5g將此配合物裝入兩片硬明膠組成的膠囊中，每膠囊中用量為0.200g
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其藥用鹽 其中(x)和(y)為單鍵或雙鍵； 每個(gè)R和R3獨(dú)立地為氫或?；?；R1為氫或氟；及其中當(dāng)(y)為單鍵時(shí)，R2為氫、氟、甲基或三氟甲基；當(dāng)(y)為雙鍵時(shí)，R2為亞甲基；條件是當(dāng)(x)或(y)一個(gè)為雙鍵時(shí)，另一個(gè)為單鍵，并且R1和R2中至少一個(gè)為氟，或R2為三氟甲基。
2.權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物及其藥用鹽，其中A為 C＝O;R為氫。
3.權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，它們選自下列化合物4-氨基-2-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;4-氨基-6α-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;4-氨基-6β-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;4-氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;4-氨基-6-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;4-氨基-2-氟-6-甲基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;4-氨基-2-氟-6-亞甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;4-氨基-6α-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;4-氨基-6β-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;4-氨基-6-三氟甲基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;4-氨基-2-氟-6α-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;4-氨基-2-氟-6β-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;4-氨基-2，6-二氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;4-氨基-2，6α-二氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;4-氨基-2，6β-二氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;及適當(dāng)時(shí)上述6α，6β-差向異構(gòu)體的α、β-混合物;以及它們的藥用鹽。
4.權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽制備方法，該方法包括a)式(Ⅱ)化合物用氟化氫進(jìn)行環(huán)氧開(kāi)裂 其中(x)為單鍵或雙鍵，R為酰基，R2為氫、甲基或三氟甲基，得到其中A為 C＝O，(x)為單鍵或雙鍵，(y)為單鍵，R為?；?，R1為氟，R2為氫、甲基或三氟甲基的式(Ⅰ)化合物;或b)式(Ⅲ)化合物用氟化氫進(jìn)行環(huán)氧開(kāi)裂 其中R為?；?，R1為氫或氟，這樣就得到其中A為 C＝O，(x)為雙鍵，(y)為單鍵，R為?；?，R1為氫或氟及R2為氟的式(Ⅰ)化合物;或c)式(Ⅳ)化合物的氟化 其中R為?；?，R1為氫或氟，這樣就得到其中A為 C＝O，(x)和(y)為單鍵，R為酰基，R1為氫或氟及R2為氟的式(Ⅰ)化合物;或d)式(Ⅴ)的疊氮化合物的選擇性還原 得到其中A為 C＝O，(x)為單鍵，(y)為雙鍵，R為氫、R1為氟及R2為亞甲基的式(Ⅰ)化合物;或e)式(Ⅵ)化合物的胺化作用 得到其中A為 C＝O，(x)和(y)為單鍵，R和R1為氫及R2為三氟甲基的式(Ⅰ)化合物;或f)式(Ⅶ)化合物的胺化作用 得到其中A為 C＝O，(x)為雙鍵，(y)為單鍵，R和R1為氫及R2為三氟甲基的式(Ⅰ)化合物;和/或g)式(Ⅰa)化合物的N-脫?；?其中R為酰基及(x)、(y)、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，得到其中A為 C＝O，R為氫及x、y、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅰ)化合物;和/或h)式(Ⅰb)化合物的選擇性還原 其中R、R1、R2、(x)、和(y)和權(quán)利要求1中所定義，這樣得到其中A為 CH～OH及(x)、(y)、R、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義的式(Ⅰ)化合物;和/或i)式(Ⅰd)化合物的?；?其中R為酰基及(x)、(y)、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，得到其中R為?；?，(x)、(y)、R1、R2如權(quán)利要求1中所定義，A為 CH～OR3，R3為?；氖?Ⅰ)化合物;和/或j)或(Ⅰd)化合物的?；?其中(x)、(y)、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，得到其中(x)、(y)、R1和R2權(quán)利要求1中所定義，A為 C＝O及R為酰基的式(Ⅰ)化合物;和/或k)或(Ⅰe)化合物的選擇性氧?；?其中(x)、(y)、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義得到其中(x)、(y)、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，A為 CH-OR3，R3為酰基的式(Ⅰ)化合物;和/或必要時(shí)，將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(Ⅰ)化合物，和/或，必要時(shí)，將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為其鹽;和/或，必要時(shí)，將其鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離化合物;和/或，必要時(shí)，將式(Ⅰ)化合物的異構(gòu)體混合物分離成單一異構(gòu)體。
5.含有適當(dāng)載體和/或稀釋劑和作為活性成分的權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽的藥物組合物。
6.權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽用作芳構(gòu)化酶抑制劑。
7.權(quán)利要求1定義的式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽在制備用作芳構(gòu)化酶抑制劑的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物及其藥用鹽。其中(x)和(y)為單鍵或雙鍵；A為>C=O或CH～OR
文檔編號(hào)A61K31/565GK1102529SQ94190069
公開(kāi)日1995年5月10日 申請(qǐng)日期1994年2月1日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月18日
發(fā)明者F·布澤逖, A·朗格, E·D·薩勒 申請(qǐng)人:法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責(zé)任公司