專利名稱：喹啉-3-醋酸衍生物、其制造方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)異的抑制醛糖還原酶活性的新喹啉-3-醋酸衍生物及其醫(yī)藥上可允許的鹽、其制造方法以及含有此化合物的藥劑。
上述本發(fā)明化合物(指上述衍生物及醫(yī)藥上允許的鹽，以下相同)，作為醛糖還原酶抑制劑是非常有用的，進而，作為角膜損傷愈合缺陷、糖尿病性白內(nèi)障、視網(wǎng)膜癥、腎病、神經(jīng)癥等糖尿病合并癥的予防及/或治療劑是有效的。
背景技術(shù)：
以往，作為糖尿病的治療藥，一般使用胰島素及如降低合成血糖的血糖調(diào)節(jié)劑，但是糖尿病是往往要伴隨著各種并發(fā)癥的疾病，僅僅通過控制血糖值是難以防止這些并發(fā)癥發(fā)作的，因此希望有新的糖尿病并發(fā)癥的治療藥。近年來，認識到作為糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生的機理是由于慢性高血糖癥而引起的組織內(nèi)山梨糖醇及半乳糖醇的積累、增加而造成的。
另外，在文獻[參照J.H.Kinoshitaetal.，Biochem.Biophys.Acta，158，472(1968)、RichardPoulsonetal.，Biochem.Pharmacol.，32，1495(1983)和D.Dvorniketal.，Science，182，1145(1973)]中已提出可抑制醛糖還原酶活性的化合物對于治療角膜損傷愈合缺陷、白內(nèi)障、神經(jīng)癥、腎病、視網(wǎng)膜癥等的糖尿病并發(fā)癥是有效的，其中醛糖還原酶為可使葡萄糖和半乳糖類醛糖還原而轉(zhuǎn)化成山梨糖醇和半乳糖醇的酶。
從以上看出，通過抑制醛糖還原酶，可以抑制山梨糖醇、半乳糖醇等多元醇的積累，并成為預防和治療糖尿病并發(fā)癥的研究方向。
為了上述目的而合成的化合物中，在特開昭61-40264號公報及特開昭63-107970號公報上記載著各種1，4-苯并噻嗪-4-醋酸衍生物具有抑制醛糖還原酶的作用?？墒沁€希望開發(fā)具有更優(yōu)異的醛糖還原酶抑制作用的糖尿病并發(fā)癥的治療劑。
發(fā)明描述鑒于以上的實際情況，本發(fā)明人對于應(yīng)開發(fā)的具有醛糖還原酶抑制作用的糖尿病并發(fā)癥治療劑進行了不斷的銳意研究，發(fā)現(xiàn)了某種喹啉衍生物可達到上述目的，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供了用以下通式(Ⅰ)表示的喹啉-3-醋酸衍生物或其醫(yī)藥上可允許的鹽。
[式中，R1、R2及R3分別可以相同或不同，表示氫原子或鹵原子，R4表示氫原子，鹵原子或被取代或未被取代的低級烷基，R5表示可以酯化的羧基，虛線表示存在或不存在雙鍵]。同時，本發(fā)明還提供了用通式(Ⅱ)表示的化合物或其鹽， [式中，R4、R5及虛線分別表示與上述相同定義]與通式(Ⅲ) [式中R1、R2及R3分別表示與上述相同的定義]表示的化合物或其酸加成鹽反應(yīng)，進而需要時，加水分解為其特征的上述喹啉-3-醋酸衍生物或其醫(yī)藥上可允許的鹽的制備方法以及含有該化合物為有效成分的組合物。
上述用通式(Ⅰ)表示的本發(fā)明化合物為必須具有喹啉-3-醋酸部分作為基本結(jié)構(gòu)的新結(jié)構(gòu)化合物。
作為鹵原子，可舉出如氟原子、氯原子、溴原子及碘原子等。作為被取代或未被取代的低級烷基，優(yōu)選的是碳原子數(shù)為1-6個的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、己基、異己基、仲己基及叔己基等。進而，這些低級烷基也可以用芳基、氨基、鹵原子(與上述例舉的相同)、氰基、羥基取代。
另外，作為可以酯化的羧基可以舉出如羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、環(huán)己氧羰基及環(huán)戊氧羰基等烷氧羰基;或者苯環(huán)上具有鹵原子(與上述例舉的相同)、烷基、烷氧基、硝基等取代基的芳氧羰基、芐氧羰基等。
R1、R2及R3可以在苯并噻唑的4-7位的任意位置上，但優(yōu)選的是其中兩個基團結(jié)合在4，5位、5，7位或6，7位上。進而，優(yōu)選的是R1、R2及R3結(jié)合在4、5、7位上。另外，優(yōu)選的是R1、R2及R3同時是鹵原子，更優(yōu)選的是都是氟原子、溴原子或氯原子。
R4可以處于喹啉骨架的5-8上任意位置，但優(yōu)選的是結(jié)合在6位上。另外，R4優(yōu)選的是氫原子、低級烷基或鹵原子，更優(yōu)選的是氫原子、甲基、乙基、丁基、氯原子、溴原子或氟原子。而R5優(yōu)選的是羧基、甲氧羰基或乙氧羰基。
本發(fā)明化合物有不對稱碳原子，所以包括以立體異構(gòu)體存在的化合物，這些也都包括在本發(fā)明的化合物中。再者，根據(jù)需要，可將這些化合物按常規(guī)方法拆分成純異構(gòu)體。
用通式(Ⅰ)表示的喹啉-3-醋酸衍生物的醫(yī)藥上可允許的鹽可舉出如鋰、鈉、鉀等的堿金屬鹽、鈣、鎂、鋇等堿土金屬鹽，鋁鹽，三乙胺、吡啶等有機鹽類等。
用通式(Ⅰ)表示的上述本發(fā)明化合物的代表化合物可以舉出如下1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氧-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(6，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4-氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(5-氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(7-氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-(4-溴苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(5-溴苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、7-氯-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-氯-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-氟-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、7-氟-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、5-氟-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、5-氯-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-氯-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、7-氯-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、8-氯-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酸、5-氟-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-氟-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、7-氟-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、8-氟-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、5-溴-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-溴-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、7-溴-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、6-乙基-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、
7-乙基-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、5-乙基-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-乙基-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、7-乙基-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-丁基-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、7-丁基-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、6-溴-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、7-溴-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、6-氯-1-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、7-氯-1-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、5-氯-1-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-氯-1-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、7-氯-1-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-氟-1-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、7-氟-1-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-氯-1-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、7-氯-1-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、6-氟-1-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、6-氯-1-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、7-氟-1-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、
1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-氯-1-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、7-氯-1-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-氟-1-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、6-甲基-1-(4，5，7-三氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-氯-1-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、7-氯-1-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、7-氟-1-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、7-氯-1-(4-氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-氟-1-(4-氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-氟-1-(5-氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(5-氯苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、7-氯-1-(4-溴苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-氟-1-(4-溴苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-氯-1-(5-溴苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(5-溴苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，5-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、
1-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(6，7-二氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4-氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(7-氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4-氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(5-氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(7-氯苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4-溴苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(5-溴苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、7-氯-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-氯-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-氟-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、7-氟-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、5-氟-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-7-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、5-氯-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-氯-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、7-氯-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸、8-氯-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯。
以下，詳細說明用通式(Ⅰ)表示的本發(fā)明化合物的制造方法。
通過將通式(Ⅱ) 表示的化合物或其鹽(優(yōu)選的是用通式(Ⅰ)表示的喹啉-3-醋酸衍生物的醫(yī)藥上可允許的鹽)在適當?shù)娜軇┲信c通式(Ⅲ) [式中R1、R2及R3分別與上述定義相同]表示的化合物或其酸加成鹽反應(yīng)來制造。此反應(yīng)可在溶劑存在下或無溶劑條件下進行。另外，本發(fā)明反應(yīng)，根據(jù)需要最好在鹽酸、硫酸等強酸的存在下實施。
在反應(yīng)結(jié)束后，需要的話，可以在堿或酸的存在下進行加水分解反應(yīng)。
如上所述，上述反應(yīng)可以在溶劑的存在下或不存在溶劑情況下進行，在溶劑存在下進行反應(yīng)時所使用的適當溶劑是甲醇、乙醇、丙醇等醇。此時反應(yīng)的溫度是20-200℃，優(yōu)選是60℃-回流溫度。
另外，在不使用溶劑時，可將通式(Ⅱ)的化合物或其鹽(鉀鹽等)與通式(Ⅲ)的酸加成鹽(鹽酸鹽等)等一同在90-250℃、優(yōu)選的是130-180℃的溫度下熔融而進行反應(yīng)。
作為用于加水分解反應(yīng)的適宜的堿?？梢耘e出，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鈣等堿金屬碳酸鹽等。另外，作為適合的酸可舉出甲酸、醋酸、丙酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等有機酸及鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機酸。
加水分解反應(yīng)可以在水、丙酮、二噁烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等對反應(yīng)沒有壞影響的常用溶劑或其混合物中進行，此反應(yīng)所使用的堿或酸是液體時，也可以將其作為溶劑使用。
對于反應(yīng)溫度沒有特列的限制，可以從冷卻條件下到加熱的范圍內(nèi)進行反應(yīng)。
上述用通式(Ⅱ)表示的原料化合物可以通過將通式(Ⅳ) [式中R4、R5及虛線分別與上述定義相同]或其鹽[優(yōu)選是與通式(Ⅰ)表示的喹啉-3-醋酸衍生物的醫(yī)藥上可允許的鹽相同的鹽]與用通式(Ⅴ)表示的化合物進行反應(yīng)而得到 。此反應(yīng)可在適當?shù)膲A存在下，需要時可在惰性氣氛下進行反應(yīng)。
作為上述的堿可以舉出如氫化鈉等堿金屬氫化物;氫化鈣等堿土金屬氫化物;氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物;碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽;碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽;甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬醇鹽;醋酸鈉等鏈烷酸堿金屬鹽等無機鹽。
另外，這里使用的鹵原子，優(yōu)選是氯原子和溴原子。作為惰性氣體可使用氬氣、氮氣等。
上述反應(yīng)，通常在各種溶劑，例如二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜等對反應(yīng)不起壞影響的常用溶劑或其混合物中進行。特別優(yōu)選的溶劑可舉出N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜。對于反應(yīng)溫度沒有特殊限制，一般是0-150℃，優(yōu)選的是室溫-100℃。
用通式(Ⅲ)表示的化合物，是公知的或者可用公知的方法[參照醫(yī)藥化學雜志(JournalofMedicinalChemistry)，34卷，108-122，1991年]很容易地制造。
用通式(Ⅳ)表示的原料化合物，是公知的物質(zhì)或者可用公知的方法[參照美國化學會誌(JournalofAmericanChemicalSociety)，77卷，5932-5933，1955年或者Z.Natarfosch，TeilB，28卷，551-553，1973年]很容易地制造出來。
用上述制造方法得到的本發(fā)明化合物，一般可用常規(guī)方法如萃取、沉淀、分級層析、分餾、結(jié)晶化、重結(jié)晶等方法進行分離、精制。
這樣得到的本發(fā)明化合物，可根據(jù)需要，用常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成醫(yī)藥上可允許的鹽。
以下，對于用通式(Ⅰ)表示的本發(fā)明化合物所顯示的有效藥理試驗結(jié)果加以說明，但這里沒有提到的本發(fā)明化合物也應(yīng)被認為具有同樣的效果。
1)醛糖還原酶抑制作用(酶的配制)醛糖還原酶標準品的配制可從豬(ブタ)水晶體采用海曼(S.Hayman)等的方法[參照生物化學雜志(JournalofBiologicalChemistry)，240卷，877-882，1965年]進行配制。也就是將冷凍保存(-80℃)下保存的豬水晶體用蒸餾水均化，再以10000G離心操作15分鐘。其上層清液配成40%硫酸銨溶液，進而用10000G離心操作10分鐘，將其上層清液在0.05M氯化鈉溶液中透析一夜，得到的透析內(nèi)液作為酶標準樣品。
(活性測定)可按上述的海曼等的方法進行醛糖還原酶的活性測定。也就是在200ml最終濃度配制成含有0.4M硫酸鋰、0.1mM的NADPH(還原型nicotinamideadeninedinucleotidephosphate)及作為基質(zhì)的3mMdl-甘油醛的40mM磷酸鹽緩沖液(pH6.2)中，分別加入上述酶溶液25μl及溶解在1%DMSO的不同濃度的藥物溶液25μl。而后在25℃下反應(yīng)2分鐘，使用COBASFARAⅡ(羅希公司)測定340nm吸光度變化。
再者，用1%DMSO代替藥物溶液時的吸光度變化量作為100%，在表1中表示了藥物的50%抑制濃度(IC50)的結(jié)果。
表中的IC50(M)表示了可抑制醛糖還原酶活性50%的本發(fā)明化合物的濃度。另外，被檢測藥物的編號是以后實施例的編號，化合物A是特開昭63-107970號公報記載的3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-醋酸。
表1被檢測藥物 IC50值(M)實施例11 9.0×10-9實施例12 1.3×10-8實施例17 1.1×10-8實施例19 1.2×10-8實施例20 9.4×10-9化合物A 2.1×10-82)對于實驗的糖尿病鼠組織內(nèi)山梨糖醇積累的抑制作用將Sprague-Dawley系大鼠(雄性、6周齡、1組5-6只)絕食18小時，在乙醚麻醉下從尾靜脈注射鏈脲佐菌素(西格瑪公司)60mg/Kg，制作糖尿病鼠。
從注射鏈脲佐菌素的4、8及24小時后，從口投入分別以0.5%羧甲基纖維素懸浮液形式的化合物10mg/kg。此時，對鼠可以自由地喂食和喂水。在最終投藥3小時后，根據(jù)H.Y.Bergmeyer等的方法(參照MethodsofEnzymaticAnalysis，3卷，1323-1330，1974)，按照應(yīng)用SDH(山梨糖醇脫氫酶)和NAD(β-nicotinamiaeadeninedinucleotide)的酶法測定組織(紅血球、坐骨神經(jīng)、晶體)中山梨糖醇含量。測定結(jié)果以溶劑中0.5%羧甲基纖維素溶液代替化合物給與的對照組的值作為100%時的百分率(%)表示在表2中。
表2被檢測化合物山梨糖醇積累率(%)1)紅血球坐骨神經(jīng)晶體實施例11 15.6**0.0**50.7**實施例12 0.0**0.0**78.8實施例17 31.2**0.5**46.9**化合物A(30mg/kg) 53.7*54.9**87.31)將對象作為100%。
＊Tukey′SMultipleRangeTestP＜0.05＊＊Tukey′SMultipleRangeTestP＜0.01以下，用下列試驗確認本發(fā)明化合物的急性毒性。
將正常的ICR系小鼠(雄性、7周齡、1組5只)絕食18小時后，以0.5%羧甲基纖維素懸浮液形式從口投入實施例11及20的化合物300mg/kg。對照組只是從口投入0.5%羧甲基纖維素溶液，以后觀察14天，此期間鼠可自由地進食和飲水。
結(jié)果，投與實施例11及20的化合物的鼠未見死亡例，體重也與對照組的相當。
本發(fā)明化合物，如上所述，對于人、牛、馬、狗、小鼠、大鼠等哺乳動物具有優(yōu)良的抑制醛糖還原酶作用，而且安全性優(yōu)異，所以對于如角膜損傷愈合缺陷、糖尿病性神經(jīng)癥、腎病、視網(wǎng)膜癥、白內(nèi)障等糖尿病并發(fā)癥的預防及/或治療是有效的。本發(fā)明的化合物在以治療和/或預防上述疾病為目的進行給藥時，可以采用經(jīng)口或不經(jīng)口給藥方式。
含有本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物可以與適用于外用、內(nèi)服或局部給藥的有機或無機載體和/或賦形劑一起制成固形制劑、半固形制劑及液狀制劑。本發(fā)明的化合物可與無毒的且藥理上可允許的補助成份一起制成如片劑、丸劑、膠囊劑、坐劑、液劑、乳劑、懸浮劑等的適當用藥形式使用。這些輔助成分包括如水、葡萄糖、乳糖、明膠、甘露糖醇、淀粉糊、聚三硅酸鎂、玉米淀粉、角蛋白、膠體二氧化硅、馬鈴薯淀粉、尿素等對制造固形、半固形或液狀制劑有效果的物質(zhì)。而且，輔助成分還可包括穩(wěn)定劑，增量劑，著色劑和芳香劑等。另外，為了保持本發(fā)明化合物的活性也可含有保存劑，根據(jù)相關(guān)疾病的進展或病情，應(yīng)含有其量足以產(chǎn)生期望的治療效果的本發(fā)明化合物。
向人給藥時，可通過注射、點眼等不經(jīng)口或者經(jīng)口給與可抑制醛糖還原酶的有效量本發(fā)明化合物、或者對于預防和/或糖尿病并發(fā)癥的有效量本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物的有效量可依年齡、體重、癥狀、治療效果、投藥方法、給藥時間等而不同，但通常經(jīng)口給藥時，為1-2000mg/日，優(yōu)選的是10-600mg/日，每日給藥1-3次為好。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，由于含有本發(fā)明化合物，如上所述可作為醛糖還原酶抑制劑，對于預防和/或治療角膜損傷愈合缺陷、糖尿病性神經(jīng)癥、腎病、視網(wǎng)膜癥、白內(nèi)障等糖尿病并發(fā)癥等是有效的。
另外，將有效量本發(fā)明化合物投與人等哺乳動物時，可以抑制醛糖還原酶活性，用于預防和/或治療角膜損傷愈合缺陷、糖尿病性神經(jīng)癥、腎病、視網(wǎng)膜癥、白內(nèi)障等糖尿病并發(fā)癥。
以下，通過實施例及參考例進一步具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實施例、參考例的限制。
參考例11-氰甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯的制備向4ml二甲基甲酰胺中加入氫化鈉(礦物油中60%，240mg)，而后在冰冷下一邊攪拌一邊滴加含有1.17g2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。繼續(xù)攪拌30分鐘，滴加含有720mg溴代乙腈的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，在室溫下繼續(xù)攪拌3小時。將反應(yīng)混合物注入氯化銨水溶液，用醋酸乙酯萃取。
用食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥后蒸出溶劑。殘余物進行硅膠柱層析，用二氯甲烷洗脫，得到1.15g標題化合物。此化合物的結(jié)構(gòu)式和物性值如表3所示。
參考例2及3進行基本上與參考例1相同的反應(yīng)，得到表3所示化合物。
在表3中表示了按參考例1得到的化合物以及按這些參考例得的化合物的結(jié)構(gòu)式和物性值。
在下列表3-8中，“Ref.Ex.”和“Ex.No.”分別表示“參考例”和“實施例”。
表3
參考例41-氰甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸甲醋的制備在2ml二甲基甲酰胺中懸浮560mg的叔丁醇鉀并在冰冷下攪拌。而后向此化合物液中滴加含有868mg2-氧代-1，2-二氧-1H-喹啉-3-基醋酸甲酯的二甲基甲酰胺(8ml)溶液，繼續(xù)攪拌30分鐘后，滴加含有530mg溴代乙腈的二甲基甲酰胺(2ml)溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌3小時后，注入氯化銨水溶液，再用醋酸乙酯萃取。
用無水硫酸鎂干燥萃取液后，蒸出溶劑，用乙醇-醋酸乙酯重結(jié)晶殘余物，得到185mg的1-氰甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸甲酯。此化合物的結(jié)構(gòu)式和物性值表示在表4中。此外，在以下表中，特別是對于取代基，在沒有記載時，則表示氫原子。
表4 實施例11-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯的制備將參考例得到的544mg1-氰甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯及474mg2-氨基-3，4，6-三氟苯硫酚鹽酸鹽加入到4ml無水乙醇中，在氬氣氛下加熱回流。24小時后，蒸出溶劑，向殘余物中加水，再用醋酸乙酯萃取。
用無水硫酸鎂干燥萃取液后，蒸出溶劑。將殘余物進行硅膠柱層析，用二氯甲烷-甲醇洗脫，得到625mg標題化合物。此化合物的結(jié)構(gòu)式和物性值表示在表5中。

實施例2-10進行基本上與實施例1相同的反應(yīng)，得到表5及表6中所示的化合物。
在表5和表6中表示了實施例1得到的化合物并同時表示了由這些實施例得到的化合物的結(jié)構(gòu)式和物性值。
表6 實施例111-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸的制備將實施例1得到的710mg化合物加入到16.5ml的2N氫氧化鈉-乙醇(1∶10)混合液中，室溫下攪拌3小時后，加入1N鹽酸，使之成為酸性。用醋酸乙酯萃取此混合物，水洗醋酸乙酯層并干燥后蒸出溶劑。粗生成物用醋酸乙酯-異丙醇重結(jié)晶而得到580mg標題化合物。此化合物的結(jié)構(gòu)式和物性值表示在表7中。

實施例12-20進行基本上與實施例11相同的反應(yīng)，得到表7及表8所示的化合物。
在表7和表8中表示了實施例11得到的化合物和用這些實施例得到的化合物的結(jié)構(gòu)式和物性值。
表8 以下例舉含有本發(fā)明的喹啉-3-醋酸衍生物為有效成分的糖尿病并發(fā)癥治療劑的制劑例。
制劑例1實施例11的化合物20g乳糖315g
玉米淀粉125g結(jié)晶纖維素25g將上述成分均勻混合后，加入200ml7.5%羥丙基纖維素水溶液，使用直徑為0.5mm的螺桿擠壓造粒機作成顆粒后立即通過丸粒機加工成丸粒，并干燥。使用流動造粒機將1.9kg下述組成的涂層液涂在此干燥顆粒上，得到腸溶性顆粒劑。
涂層液組成(“w/w”指“重量”)鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素5.0(w/w)%硬脂酸0.25(w/w)%二氯甲烷50.0(w/w)%乙醇44.75(w/w)%制劑例2實施例20的化合物20g乳糖100g玉米淀粉36g結(jié)晶纖維素30g羧甲基纖維素鈣10g硬脂酸鎂4g將上述成分均勻混合，在單孔壓片機中用直徑為7.5mm的沖塞打出每片200mg的片劑。接著在此片劑上噴涂下述組成的涂層液，每片涂層10mg，制成腸溶性涂層片劑。
涂層液組成鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素8.0(w/w)%マィパセツト0.4(w/w)%二氯甲烷50.0(w/w)%白蠟0.1(w/w)%異丙醇41.5(w/w)%
制劑例3實施例1的化合物200gポリソルベ-ト8020gポナセ-ト8101780g將上述成分進行混合，完全溶解后，使用由100份明膠、30份濃甘油、0.4份對羥基苯甲酸乙酯及0.2份對羥基苯甲酸丙酯組成的軟膠囊用皮膜液，經(jīng)回轉(zhuǎn)法制成每粒膠囊含有200mg藥液的軟膠囊劑。
制劑例4實施例20的化合物100mg醋酸鈉2mg醋酸(調(diào)節(jié)pH為5.8)適量蒸餾水余量計10ml/管形瓶制劑例5實施例20的化合物0.05gボリソルベ-ト800.2g磷酸一鈉.2水合物0.2g磷酸二鈉.12水合物0.5g氯化鈉0.75g對羥基苯甲酸甲酯0.026g對羥基苯甲酸丙酯0.014g蒸餾水適量總量100ml
產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用可能性用通式(Ⅰ)表示的本發(fā)明新化合物喹啉-3-醋酸衍生物及其醫(yī)藥上可允許的鹽，對于人和哺乳動物具有抑制醛糖還原酶的活性，而且安全性優(yōu)異，所以作為角膜損傷愈合缺陷、白內(nèi)障、神經(jīng)癥、視網(wǎng)膜癥、腎病等糖尿病并發(fā)癥特別是白內(nèi)障和神經(jīng)癥的治療藥劑是有效的。
權(quán)利要求
[式中R1、R2及R3分別可以相同或不同，表示氫原子或鹵原子，R4表示氫原子、鹵原子或被取代或未被取代的低級烷基，R5表示可以酯化的羧基，虛線表示存在或不存在雙鍵]表示的喹啉-3-醋酸衍生物或其醫(yī)藥上可允許的鹽。1、根據(jù)權(quán)利要求1記載的喹啉-3-醋酸衍生物或其醫(yī)藥上可允許的鹽，其特征是R1、R2及R3中的至少1個基團是鹵原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1或2記載的喹啉-3-醋酸衍生物或其醫(yī)藥上可允許的鹽，其特征是鹵原子是氟原子、溴原子或氯原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2或3記載的喹啉-3-醋酸衍生物或其醫(yī)藥上可允許的鹽，其特征是R1、R2及R3中的2個基團結(jié)合在4，5位、5，7位或6，7位上。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3記載的喹啉-3-醋酸衍生物或其醫(yī)藥上可允許的鹽，其特征是R1、R2及R3結(jié)合在4，5，7位上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-5項中任何1項記載的喹啉-3-醋酸衍生物或其醫(yī)藥上可允許的鹽，其特征是R4結(jié)合在6位上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-6項中任何1項記載的喹啉-3-醋酸衍生物或其醫(yī)藥上可允許的鹽，其特征是R4是低級烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-7項中任何1項記載的喹啉-3-醋酸衍生物或其醫(yī)藥上可允許的鹽，其特征是R5是羧基、甲氧羰基或乙氧羰基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1記載的喹啉-3-醋酸衍生物或其醫(yī)藥上可允許的鹽，選自下列化合物1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、6-甲基-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、6-甲基-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、6-氟-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸乙酯、1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(6，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、1-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-甲基-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-甲基-1-(4，5-二氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸、6-氟-1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-1H-喹啉-3-基醋酸及1-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-2-氧代-1，2-二氫-1H-喹啉-3-基醋酸。
9.權(quán)利要求1-9項中任何1項記載的喹啉-3-醋酸衍生物或其醫(yī)藥上可允許鹽的制備方法，其特征是將用通式(Ⅱ) [式中R4，R5及虛線分別與上述定義相同]表示的化合物或其鹽與用通式(Ⅲ) [式中R1，R2及R3分別與上述定義相同]表示的化合物或其酸加成鹽反應(yīng)，必要時再進行加水分解。
10.醫(yī)藥組合物，其特征是其中含有權(quán)利要求1-9項中任何1項記載的喹啉-3-醋酸衍生物或其醫(yī)藥上可允許的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求11記載的醫(yī)藥組合物，其特征是該組合物為醛糖還原酶抑制劑。
12.抑制醛糖還原酶的方法，其特征是給與有效量的權(quán)利要求1-9項中任何1項記載的喹啉-3-醋酸衍生物或其醫(yī)藥上可允許的鹽。
13.預防和/或治療糖尿病并發(fā)癥的方法，其特征是給與有效量的權(quán)利要求1-9項中任何1項記載的喹啉-3-醋酸衍生物或其醫(yī)藥上可允許的鹽。
全文摘要
用通式(I)[式中，R
文檔編號A61P27/12GK1102040SQ94190041
公開日1995年4月26日 申請日期1994年1月6日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月6日
發(fā)明者青知士, 西尾俊幸, 細野博士, 中村義幸, 松井哲夫, 石川弘倫 申請人:株式會社綠十字, 千壽制藥株式會社